Mecanismos hemostáticos de la coagulación
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Mecanismos hemostáticos
21/09/2013 2
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Sistema de Coagulación
◦ Mantiene la integridad vascular
◦ Limita la hemorragia mediante la formación de un coágulo
◦ Cuando los mecanismos de reparación tisular terminan, se encarga también de eliminar el coágulo que se formó
◦ Mantener la sangre en su estado líquido, condición necesaria para la vida.
◦ Morawitz en 1904 fue el primero que describió la teoría de la coagulación sanguínea
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Sistema de Coagulación
Se divide en 2 subsistemas: ◦ Hemostasia
◦ Fibrinólisis
◦ Funcionan armónicamente y dependen de: Pared vascular Endotelio Patrón de flujo sanguíneo Células hemáticas circulantes Fase fluida de la hemostasia
◦ Normalmente este sistema esta en reposo, pero se activa
ante una lesión vascular.
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Sistema de Coagulación Endotelio sano no activado
◦ Características anticoagulantes
Prostaciclina (PGI2)
Factor de relajación de endotelio (ON)
Proteínas antihemostáticas (inhibidores de factores hemostáticos activados)
Antitrombina III (AT-III)
Cofactor II de la Heparina (CoII-Hep)
Trombomodulina , inhibe a la Trombina
Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)
Proteínas profibrinolíticas
Activador Tisular del Plasminógeno (aTP)
inhibidor del aTP tipo I (IaTP-1)
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Hemostasia • Primaria
– Pocos segundos de producirse la lesión interaccionando las plaquetas y la pared vascular .
– Vasoconstricción
– Tapón plaquetario
• Secundaria – Interacción de las proteínas plasmáticas o factores de coagulación
– Reacciones en cascada conduciendo a la formación de fibrina.
– La fibrina formará una malla definitiva que reforzará al trombo plaquetario construyéndose finalmente un coagulo o trombo definitivo.
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Coagulación
• Consta de cuatro fases:
– Vascular
– Plaquetaria
– Sanguínea o coagulación
– Hemostasia
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Pared vascular
– Vasoconstricción (músculo liso)
• Se reduce el flujo sanguíneo temporalmente
• Serotonina plaquetaria
• Endotelina
• TxA₂
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Endotelio Controla el tono vascular
Activa las plaquetas y aparece el Factor Tisular (FT), el cual inicia la generación de trombina ◦ Activadores de plaquetas y leucocitos
Cambia su patrón por procoagulante ( IL-1, endotoxina, FNT) ◦ Factor de Von Willebrand (FvW) ◦ Inhibidor del activador tisular del plasminógeno (IaTP-1) ◦ Factor V
Permite que se adhieran a él: ◦ Factor IX, IXa y X
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Células hemáticas
• Eritrocitos y leucocitos
• Liberando el agonista plaquetario ADP
• Mejoran la adhesión al subendotelio, al empujar las plaquetas a la periferia.
• Forman parte del coágulo
• Interacciones bioquímicas y funcionales
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Plaquetas
• En reposo no se adhieren al endotelio o a otras plaquetas
• Retardan la lisis del coágulo al secretar TP-1
• Membrana exterior: glicoproteínas(GP)
• Red tubular con apertura a la superficie
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Coágulo plaquetario
ADHESIÓN ◦ Se unen al subendotelio
◦ La unión depende de
receptores específicos
◦ Colágeno-FvW-GpIb/Ix
◦ FvW se secreta por el endotelio al plasma y subendotelio
En presencia de rozamiento elevado permite la adhesión
Transporta y estabiliza el FVIII sin tener función en la fase fluida
Se almacena en cuerpos de Weibel-Palade antes de su secreción
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AGREGACIÓN
• Activación – Cambian su forma
– Degranulación
• Agonistas
• Reparación tisular (PDGF)
ADP-P₂Y₁₂
• Fibrinógeno-GPIIb/IIIa
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Estado de reposo: Forma discoidal lisa
Estado activado: Esféricas con multitud de pseudopodos
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• Unión de agonistas a receptores de la superficie plaquetaria – Adrenalina
– Colágeno
– Trombina
Activan
• Fosfolipasa C fosfatidilinositol IP₃ Ca
• Fosfolipasa A2 – Liberación de ácido araquidónico Fosfatidilinositol y
fosfatidilcolina
– Tromboxano A2 (TXA2) Fosfolipasa C
Diacilglicerol PCK
P47
CM
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Plaquetas en la formación de fibrina
Provee los lípidos necesarios para las reacciones
de la fase fluida: Lpr Factor plaquetario 3
Membrana ◦ Ligandos para factores Va, VIIIa, IX, IXa y Xa
◦ Libera vesículas diminutas para ligar Va y VIIIa
◦ Acelera y localiza la activación del FII y FX en el sitio de
la lesión vascular y se protege al Fxa de la AT-III
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Fase fluida de la Hemostasia
Estabilización del tapón plaquetario por una red de fibrina ◦ Formada a través de reacciones en cadena
Activación de factores de coagulación (zimógenos)
Amplificación
Factores de coagulación ◦ Números romanos según orden de descubrimiento ◦ Subíndice “a” activado
La mayoría proteícos
No proteícos: ◦ Ca2+
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Factores de Coagulación
• Se agrupan por función
– Factores XII, XI, X, VII, II y la precalicreína (PK) son zimógenos de proteasas de serina
– Factores V y VIII y el Metabolito Cininógeno de Alto Meso molecular (CAMP) son cofactores y deben activarse para funcionar
– FT (membrana celular) se activa al hacer contacto con la sangre.
– Factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K para su síntesis hepática
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Vitamina K
– Del alemán Koagullerun
– 2 reacciones para la biosíntesis de factores K-dependientes
– Cofactor: epoxi-vitamina K y se recicla por medio de la epoxi-vitamina K reductasa
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Formación de Fibrina
• Fibrinógeno – Cadenas Aα, Bβ y γ
• Fibrinopétidos(FBP) unidos por puentes disulfuro
– 3 etapas
• Liberación de dos FPA de las cadenas α y dos FPB de las cadenas β por efecto de la trombina, cadenas γ intactas
• Monómero de fibrina con sitios de polimerización expuestos polimerización, se agregan pero son inestables
• Polímeros resistentes ⇒ FXIII (activado por la trombina) y Ca – Entrecruce covalente – Incorpora fibronectina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina y colágeno
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Generación de Trombina
• FII Trombina
– FXa este efecto se acelera 300 000 veces en presencia de FVa, PL y Ca Gla de estos factores (II,Xa y Va) se unen a las membranas de las celulas activadas
• Alineados
• Sitio donde se necesita
• Complejo PL-FVa-FXa-Ca Protrombinasa – FXa protegido de la AT-III
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Trombina – Activa a FXIII, V, VIII, XI, PC
– Capaz de autoactivarse
– Activa y agrega plaquetas
– Quimiotaxis y estimula al endotelio para producir y secretar PGI₂, FvW e IaPT
– Mitogénesis de fibroblastos y macrófagos
• FV – Cofactor
– Lo inactiva la Pca
– Lo activa el Fxa
– Acelera la activación del FII
• Cambios conformacionales
• Incrementa la unión del Fxa a PL
• Promueve la formación del complejo FII-FXa
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Vía Extrínseca
Estructura cristaloide del complejo iniciador de la coagulación; Factor Tisular/Factor VIIa.
Actualidades en Hemostasia: Nuevos conceptos en la Fisiología de la Coagulación 21/09/2013 28
Vía Intrínseca • Fase de contacto
– Interacción de FXI, FXII, PK y CAMP FXIa FIXa
– Todas las superficies que activan esta vía tienen carga negativa
– Cininas: bradicinia se libera del CAMP al activarse el FXII o al generarse calicreína.
– Calicreína Prurocinasa (PUC) y genera Urocinasa (UC), mejora la firbinólisis
– Proteínas reguladoras: α1.antitripsina (FXIa), inhibidor del componente C1 del complemento (C1-Inh, FXIIa) y α2-macroglobulina (100% calicreína)
– FIXa-FVIIIa-Ca-PL Diezasa
– FVIII acelera la actividad de la FIXa sobre FX y se separa del FVw por trombina, su inhibición esta dada por la Proteína C activada (PCa)
FXa
Ca, PL, FVIIIa
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Fibrinólisis
• La red de fibrina es degradada por Plasmina
• En la sangre se encuentra como plasminógeno (inactivo) posee un sitio de unión mediado por lisinas por el cual se une a la fibrina y a la α2-antiplasmina
• Afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina, degradándolos, así como a los factores V y VIII Productos de degradación de fibrinógeno (PDF) o de la fibrina (PDf) – inhiben la agregación plaquetaria y el efecto de la trombina sobre el fibrinógeno
• Se activa por acción del aTP (activador tisular del plasminógeno) y la urocinasa (UC) – El aTP se activa al unirse a la fibrina
• La plasmina y el aTPa libres se inactivan por sus inhibidores específicos
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Activadores • Intrínsecos
– Proteínas sanguíneas plasminógeno en plasmina cuando la sangre hace contacto con superficies extrañas: FXIIa, CAMP y calicreína
Calicreína activa a la PUC UC
• Extrínsecos
– aTP: gran afinidad por la fibrina, se produce y libera en el endotelio, el aumento en el rozamiento en el endotelio activa su liberación
– aTP tipo UC (APUC)
– Estreptocinasa: activa el plasminógeno cuando hace complejo con él
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Inhibidores del Sistema Fibrinolítico
– IaTP • Endotelio
• Inactiva al aTp y UC regulando la activación del plasminógeno
– 1aα2-antiplasmina
• Inhibe a la plasmina en cuanto sale del coágulo y forma un complejo con ella
• Bloquea la unión del plasminógeno con la fibrina, limitando su disponibilidad
• FXIII se entrecruza a la fibrina del coágulo, haciéndola mas resistente a su degradación
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• Activación o regulación
– Producción y liberación endotelial de aTP e IaTP-1
– Depuración hepática de aTP
– Activación del plaminógeno
– Inhibición de la activación y efecto de la plasmina
• Al formarse fibrina, se unen a ella el plasminógeno y el aTP endotelial fibrinólisis localizada
• La unión y activación del plasminógeno y del aTP en la fibrina aumentan la avtivación de plasminógeno.
• Cuando la plasmina y el aTP quedan unidos a la fibrina, quedan protegidos de sus respectivos inhibidores.
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• Plaquetas IaTP-1 almacenado se libera localmente en el sitio de la formación del coágulo previniendo su lisis prematura
• Lipoproteína-a
– Semejanza estructural con el plasminógeno y al compartir con él es capaz de atenuar la fibrinólisis.
– PCa la estimula disminuir la activación de la IaTP-1.
• La trombina inactiva a la PUC y la Tm acelera esto.
• El ensamblaje y la activación de la fibrinólisis ocurre también sobre la
membrana celular – Expresan receptores para el plasminógeno y sus activadores – Plasmina permanece en la membrana celular y queda protegida de la inactivación por la
α2-antiplasmina.
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Mecanismos de control del sistema de coagulación
• Flujo sanguíneo
• Inhibidores de la fase fluida – Serpinas (serine protease inhibitor)
• AT-III
• CoII-Hep
• α2-antiplasmina
• IaTP
• Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (IVFT)
• Inhibidor de la Proteína C activada (PCa) o IaTP-3 – Inhibe a la UC
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• AT-III – Trombina
– FXIIa, FXIa, Xa, Ixa, FT-VIIa, Calicreína y plasmina
– Acelerada por la Heparina
• CoII-Hep – Trombina
• IVFT
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Sistema de la PC PC, PS (K-dependientes) y un receptor endotelial para la trombina, Tm.
PS (cofactor) ◦ Circula libre en el plasma o unido a la proteína de unión del componente C4b del complemento. ◦ Aumenta la afinidad de la PC por la membranas ◦ Bloquea la capacidad del factor Xa de proteger al factor Va de la inactivación por la PCa ◦ en combinación con el factor Va, aumentar la capacidad de la PCa de inactivar al factor VIIIa.
Tm ◦ Cambia la función de la trombina de procoagulante a anticoagulante
Activación de la PC ◦ Cuando la Tm forma un complejo con trombina
◦ Se une a la PS en la superficie plaquetaria o endotelial para inhibir a los factores Va y VIIIa
◦ Estimula la fibrinólisis al inactivar al IaTP-1
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• Hígado y sistema reticuloendotelial remueven la fibrina, factores y complejos enzima-inhibidor activados
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Pruebas de Escrutinio Hemostático • Cuenta Plaquetaria
– 150 000 y 450 000/μl
– Frotis de sangre periférica
• Tiempo de Hemorragia o Tiempo de Sangrado (TS) – Tiempo que transcurre entre la producción de una pequeña herida en la piel hasta el
momento en que la hemorragia cesa.
– 3-9 minutos, media 5 mins
– Evalúa las etapas iniciales de la hemostasia plaquetas-vaso-coágulo
– Dos tipos de pruebas • Duke
• Ivy
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Pruebas de Escrutinio Hemostático
Tiempo parcial de Tromboplastina (TTPKaolin): sangre con citrato. El citrato quela el calcio. A la sangre se le agrega el Kaolín (vidrio molido que causa roce) lo cual activa el factor XII (vía intrínseca y común) y el Calcio. Se mide la vía intrínseca y la formación de Fibrina. Mide todos los factores de
coagulación a excepción de VII y XIII.
Es una prueba demasiado sensible, especialmente en el prematuro y está prolongado en cualquier caso en que 1 o más factores de coagulación esté en cantidades menores a 20-40 % de lo normal por lo que su prolongación no necesariamente se relaciona con diátesis hemorrágica.
Un TTPK mayor de 60 segundos en un RN Término se considera anormal. Es anormal en CIVD; efecto de heparina; neonato prematuro enfermo y hemofilia.
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Pruebas de Escrutinio Hemostático • Protrombina, tiempo de (Quick)
• Valor de referencia Tiempo de protrombina: 10-14 segundos
• Porcentaje de actividad protrombínica: 70- 100 %
• Razón Internacional Normatizada (R.I.N): Valores según dosis de anticoagulación.
• Significado clínico El fenómeno de la coagulación puede desencadenarse por una vía extrínseca (por lesión tisular) o por una vía intrínseca (por contacto de la sangre con epitelios distintos del epitelio vascular normal e intacto o con superficies extrañas).
• Es una prueba global para evaluar la coagulación extrínseca, siendo sensible a: factor II o protrombina; factor V o proacelerina, factor VII o proconvertina y factor X o Stuart Prower.
•
• Utilidad clínica Estudios de problemas hemorrágicos, como los realizados de rutina en los análisis prequirúrgicos.
• Detección de alteraciones en los niveles de uno o mas factores involucrados en la vía extrínseca originadas por: enfermedades hereditarias, enfermedad hemolítica del recién nacido, patologías hepáticas, ictericia obstructiva, administración de fármacos. Control de la terapéutica con anticoagulantes orales.
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RIN • TP paciente ( ----------------------- ) ISI
• TP testigo
• Donde ISI (índice de sensibilidad internacional) es una medida de reactividad de una tromboplastina dada a la reducción de los factores de coagulación dependientes de Vit. K en comparación con el preparado de referencia internacional.
• Han sido sugeridos, a través de los años, un gran número de protocolos de atención, desde:
• a) la suspensión del tratamiento anticoagulante 2 ó 3 días antes del acto quirúrgico;
• b) la disminución de la dosis injerida (ajuste) hasta niveles subterapéuticos;
• c) el reemplazo del anticoagulante oral por Heparina subcutánea 2 días antes de la cirugía, el mismo día y 2 días pasada ésta; hasta en los últimos años;
• d) el mantenimiento de niveles terapéuticos de la droga realizando hemostasia local efectiva.
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REFERENCIAS
Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition 2010 McGraw-Hill, págs. 378-382
Fundamentos de Hematología
◦ G.J. Ruiz Arguelles ◦ 3ra edición, Editorial Médica Panamericana, págs. 342-375
Actualidades en Hemostasia: Nuevos Conceptos en la Fisiología de la Coagulación
◦ Gaceta Médica de México Vol.138 Suplemento No. 1, 2002 ◦ Sandra Quintana González
Estado Actual del Mecanismo de la Coagulación Sanguínea
◦ Revista Cubana de Hematología, Inmunología e Hemoterapia 2001 ◦ Lic. Alina Díaz Concepción/Dra. Delfina Almagro Vázquez
Bases Bioquímicas de la Hemostasia
◦ J. Salgado 2005-06
Hemostasia
◦ Bq. María Gabriela Erro
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