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08/12/2012

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Farmacología de Tiroides

OSCAR GUTIÉRREZ M., MD., MSC

Cali

2012

En 1891 George Redmayne Murray (1865-1939) trató con éxito una

paciente con mixedema inyectándole un extracto de tiroides de oveja

Tiroxina (T4)

Triyodotironina (T3)

HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas se sintetizan fuera de las células

I-

I-

Las células del tiroides captan yoduro

I-

I-

I-

Las células del tiroides captan yoduro

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I-

I-

I- I0

El yoduro es oxidado por un enzima

I-

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I- I0

OH

Las células sintetizan la proteína tiroglobulina

I-

I-

I- I0

OH

El yodo se añade a la tiroglobulina

OH

OH

tirosina

El aminoácido tirosina está en el interior del folículo

formando parte de una proteína

OH

OH

I I

I I

Se añade yodo a los residuos de tirosina

OH

I

OH

I I

Los residuos de tirosina se unen dos a dos

I

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OH

I

OH

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I

OH

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OH

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I

OH

I

OH

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I

O

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OH

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I

La proteína se rompe liberando la hormona T4

O

I

OH

I I

T4

I

O

I I

I I

Las células captan porciones de tiroglobulina

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O

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O

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O

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O

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I I

La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas

tiroideas

O

I I

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O

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OH

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T4

I


tiroideas

O

I I

I

O

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OH

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T3

I


tiroideas

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O

I I

I

O

I I

I I

T3 T3

Las hormonas tiroideas son liberadas

Glucosa

Ácidos grasos

energía

Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad

basal de las células, como el “ralenti” de un coche

Glucosa

Ácidos grasos

energía

T3, T4

Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad

basal de las células, como el “ralenti” de un coche

T3, T4

T3, T4 T3, T4

receptor

Las hormonas tiroideas se unen a receptores intracelulares

y modifican la expresión de genes en el núcleo celular

Efectos de las hormonas tiroideas:

Actividad de la bomba de sodio-potasio

Consumo de oxígeno, hidratos de carbono y de

lípidos

Degradación de proteínas

AUMENTO DE:

Actividad del sistema nervioso simpático

Producción de calor

TRH

TSH

T3, T4

La síntesis de hormonas tiroideas está controlada por el

hipotálamo a través de la hipófisis

inhibición

inhibición

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En el plasma, la mayor parte de las hormonas tiroideas

están unidas a proteínas

T4 T3

T4

T4

T3

T3

T3

T3

T3 T3 T4

T4

T4

T3

T4 T3

T4

T3 T3

T4

T3

T4

T3

T4

T4

T3

T4

T4

La unión a proteínas amortigua los cambios en la

concentración plasmática de hormona

T4 T3

T4

T4

T3

T3

T3

T3

T3 T3 T4

T4

T4

T3

T4 T3

T4

T3 T3

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T4 T4

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T4 T4



T4

T3

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T3

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T3 T4

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T3

T4 T3

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T3 T3

T4 T3

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T3

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T4

T3

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T4 T4

T3

T3

T3

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T4 T4



T4

T3

T4

T4

T3

T3

T3

T3

T3

T3 T4

T4

T4

T3

T4 T3

T4

T3 T3

T4

T3

T4

T3

T4

T4

T3

T4

T4

T4 T4

T3

T3

T3

T4

T4 T4



La producción de hormonas tiroideas aumenta en

un clima frío

TRH

TSH

T3, T4

FRÍO

energía

CALOR

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T4

T3 (activa)

T3 inversa (rT3) inactiva

En el ayuno o desnutrición

El metabolismo de las hormonas tiroideas a una forma

inactiva puede servir para ahorrar energía en una

situación de desnutrición

La disminución patológica de las hormonas

tiroideas se denomina hipotiroidismo

El yodo se ingiere en la dieta principalmente en la sal de

origen marino

TRH

TSH

T3, T4

inhibición

inhibición

La falta de yodo disminuye la secreción de hormonas

tiroideas

TRH

TSH

T3, T4

inhibición

inhibición

La falta de yodo disminuye la secreción de hormonas

tiroideas

TRH

TSH

T3, T4

inhibición

desinhibición

La disminución de hormonas tiroideas induce un

aumento compensador de TRH y TSH

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TRH

TSH T3, T4

inhibición

desinhibición

El aumento de TRH y TSH devuelve la secreción de

hormonas tiroideas a la normalidad

TRH

TSH

inhibición

desinhibición

El aumento de TSH provoca un crecimiento del tiroides

T3, T4

BOCIO

TRH

TSH

inhibición

desinhibición

Si la falta de yodo es acentuada, además se produce

hipotiroidismo

T3, T4

La falta de hormonas tiroideas en la infancia produce

retraso en el crecimiento y en el desarrollo mental

(cretinismo)

cretinismo Enanismo hipofisario (falta de hormona de crecimiento)

Lentitud mental,

apatía, cansancio

Voz áspera

bocio

Lentitud en los

movimientos,

debilidad muscular

estreñimiento

Periodo menstrual

retrasado

Latido cardiaco

lento

Piel fría y seca

Cara hinchada

Manos frías,

intolerancia al frío

Hipotiroidismo o mixedema La liberación excesiva de hormonas tiroideas

produce hipertiroidismo.

La causa más frecuente de hipertoridismo es la

enfermedad de Graves.

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La enfermedad de Graves se debe a la producción

de autoanticuerpos contra el tiroides.

TRH

TSH

T3, T4

inhibición

inhibición

autoanticuerpos

La enfermdad de Graves se debe a la producción de

autoanticuerpos contra el tiroides.

TRH

TSH

T3, T4

inhibición

inhibición

autoanticuerpos

La enfermedad de Graves se debe a la producción

de autoanticuerpos contra el tiroides.

TRH

TSH

T3, T4

inhibición

inhibición

autoanticuerpos

Efectos del hipertiroidismo:

Exoftalmos o protusión de los ojos

Aumento del apetito y pérdida de peso

Inquietud y nerviosismo

Intolerancia al calor

Arritmias cardiacas

Fatiga y debilidad muscular

Preparaciones Tiroideas

• Levotiroxina

• Liotironina

• Liotrix

• Tiroides disecada

Sintéticos

Origen

Animal

Tratamiento de reemplazo

Levotiroxina (T4)

• Preparación de elección para tratamiento de

reemplazo:

- Estabilidad

- Uniformidad de contenido

- Bajo costo

- No proteínas alergénicas

- Vida media: 7 días

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Levotiroxina • Farmacocinética: - Vía de administración: Oral, IV - Absorción: Duodeno e íleon • Biodisponibilidad: 80% - Distribución: Unión a TGB (99.96%) - Metabolismo: Desyodación (hígado, riñones y otros tejidos) • Forma T3 y rT3 - Eliminación: Heces, circulación enterohepática

- para formar T3 y T3 reversa - Eliminación:

Levotiroxina

• Mecanismo de acción:

- Conversión periférica de T4 a T3 por la 5 -

desyodinasa

- Acción en receptores intracelulares

- Síntesis de proteínas

Liotironina (T3)

• Es 3 a 4 veces más potente que levotiroxina

• No se recomienda para tratamiento de

reemplazo

• Es mejor utilizarla en la supresión a corto

plazo de TSH

- Vida media: 24h

• Mayor riesgo de cardiotoxicidad

• Mayor costo

Liotironina • Farmacocinética:

- Vía de administración: Oral, IV

- Absorción: Duodeno e íleon

• Biodisponibilidad: 95%

- Distribución: Unión a TGB (99.6%)

- Metabolismo: Hepático

- Eliminación: Heces, circulación enterohepática

Liotironina

• Mecanismo de acción:

- Igual que el de la hormona tiroidea

- Acción en receptores intracelulares

- Síntesis de proteínas

Efectos Tejido Blanco

Efecto Mecanismo

Corazón Cronotrópico positivo

Aumenta receptores B Intensifica respuesta a catecolaminas Aumenta cadena pesada de miosina

Tejido Adiposo

Catabólico Estimula lipólisis

Músculo Catabólico Aumenta degradación de proteínas

Hueso Desarrollo Promueve el crecimiento y desarrollo normal

Sistema nervioso

Desarrollo Promueve el desarrollo cerebral normal

Intestino Metabólico Aumenta velocidad de absorción de carbohidratos

Lipoproteína Metabólico Estimula la formación de receptores de LDL

Otros Calorigénico Estimula consumo de oxígeno por los tejidos conm actividad metabólica Aumenta índice metabólico

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Efectos Adversos

• La toxicidad depende de la dosis.

• Niños:

- Cansancio

- Insomnio

- Maduración y crecimiento óseo acelerado

Efectos adversos

• Adultos:

- Nerviosismo

- Intolerancia al calor

- Palpitaciones

- Taquicardia

- Pérdida de peso inexplicable

Efectos adversos

• Ancianos:

- Fibrilación auricular

- Osteoporosis acelerada

***Vigilar TSH sérica para comprobar que la

sintomatología depende de las

concentraciones elevadas de tiroxina***

Indicaciones

• Hipotiroidismo Levotiroxina

Dosis: Niños Adultos Ancianos

Administración: 1 vez al día en ayuno

Concentraciones de equilibrio hormonal en 6 a

8 semanas.

Determinar TSH y tiroxina séricas.

Indicaciones

• Mixedema y enfermedad arterial

coronaria

- Frecuente en edad avanzada

- Se debe hacer cirugía (si esta indicada) antes

de la administración de tiroxina

- Cuidado con administrar tiroxina debido a el

riesgo de angina, arritmias, o infarto al

miocardio.

Indicaciones • Coma mixedematoso:

- Estado terminal de hipotiroidismo no tratado

- Signos y síntomas:

*Debilidad

*Estupor

*Hipotermia

*Hipoventilación

*Hipoglucemia

*Hiponatremia

*Choque y muerte

- Urgencia Médica

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Indicaciones

• Coma mixedematoso:

- Todas las preparaciones por vía IV

- Dosis de carga de levotiroxina, para después

seguir con dosis de mantenimiento

- La liotironina puede utilizarse***

Indicaciones

• Hipotiroidismo y embarazo:

- Relacionado con infertilidad

- Mujer embarazada tratada con tiroxina debe

vigilarse

- Aumento de dosis de tiroxina

• El desarrollo del cerebro fetal requiere

tiroxina materna

• Aumenta el número de sitios de TBG

Indicaciones

• Hipotiroidismo inducido por fármacos

- Se administra levotiroxina

- Se suspende medicamento causal

- Ejemplo: Amiodarona

Interacciones

• Aumenta el número de sitios de unión a

TBG

- Estrógenos

- Embarazo

- Anticoncepción oral

- Tamoxifeno

- Heroína

- Metadona

- Mitotano

- Fluoracilo

Interacciones

• Disminuye el número de sitios de unión a

TBG

- Andrógenos

- Danazol

- Glucocorticoides.

Interacciones

• Aumentan metabolismo de hormonas

tiroideas por inducción enzimática

- Fenobarbital

- Rifampicina

- Fenitoína

- Carbamazepina

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Interacciones

• Desplazamiento de T3 y T4 de TBG:

- Salicilatos

- Fenclofenaco

- Ácido mefenámico

- Furosemida

Interacciones

• Alteración de absorción de T4

- Colestiramina

- Colestipol

- Soya

- Salvado

Contraindicaciones

• La liotironina debe evitarse en pacientes con

cardiopatía.

Antitiroideos

Fármacos Antitiroideos

• Tioamidas

• Inhibidores de aniones

• Yoduros

• Medios de contraste yodados

• Yodo radioactivo

• Fármacos Bloqueadores B adrenérgicos

Tioamidas

Metimazol Propiltiouraci

lo

Carbimazol

El grupo tiocarbamida es esencial para la actividad antitiroidea

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PROPILTIOURACILO

Farmacocinética

- Vía de administración: Oral

- Absorción con rápidez

• Biodisponibilidad: 50-80%

• Metabolismo de Primer paso

- Distribución: Todo el organismo, con

acumulación en la tiroides. Atraviesa BP


- Eliminación: Renal, en forma de glucorónido

- Vida media: 1.5h (no influye)

Mecanismo de acción

- Evitar síntesis de hormonas tiroideas

- Inhibe acción de peroxidasa tiroidea

- Bloquea organificación de yodo

- Bloquea acoplamiento de yodotironinas

- Inhibe desyodación periférica

- Disminución de las reservas de T4

• Efecto tardado: 3-4 semanas

Efectos Adversos

- Malestar gastrointestinal

- Náuseas

- Exantema maculopapular pruriginoso

- Urticaria

- Vasculitis

- Hepatitis

- Dermatisis exfoliativa

- Artralgia aguda

- Linfadenopatía

Indicaciones

• Puede ser utilizado en embarazo con

hipertiroidismo

• Enfermedad de Graves (enfermedad leve)

- Puedes administrar levotiroxina en conjunto

• Hipertiroidismo que se presenta con

cardiopatía (antes de usar yodo radioactivo)

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Contraindicaciones

• Alergia al metimazol

METIMAZOL

Farmacocinética

- Vía de administración: Oral

- Absorción con rápidez

• Biodisponibilidad: 100%

• Metabolismo de Primer paso

- Distribución: Todo el organismo, con

acumulación en la tiroides. Atraviesa BP


- Eliminación: Renal, en forma de glucorónido

- Vida media: 6h (no influye)


- Evitar síntesis de hormonas tiroideas

- Inhibe acción de peroxidasa tiroidea

- Bloquea organificación de yodo

- Bloquea acoplamiento de yodotironinas

- Inhibe desyodación periférica (mayor grado

que propiltiouracilo)

- Disminución de las reservas de T4

• Efecto tardado: 3-4 semanas

Efectos Adversos

- Malestar gastrointestinal

- Náuseas

- Exantema maculopapular pruriginoso

- Urticaria

- Vasculitis

- Ictéricia Colestásica

- Dermatisis exfoliativa

- Artralgia aguda

- Linfadenopatía

- Agranulocitosis

Alteraciones del gusto y olfato

Indicaciones

• Enfermedad de Graves (leve)

- Tratamiento de elección: Administración una

vez al día

• Hipertiroidismo que se presenta con

cardiopatía (antes de usar yodo radioactivo)

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Contraindicaciones

• Embarazo, se ha asociado a malformaciones

congénitas.

Inhibidores de Aniones

Perclorato

ClO4-

Pertecnetato

TcO4-

Tiocianato

SCN-

Inhibidores de aniones • Mecanismo de acción:

- Bloquean captación de yoduros por la glándula

tiroides

- Inhiben mecanismo de transporte de yoduro

(NIS)

• Indicaciones:

- Perclorato de potasio: Hipertiroidismo

inducido por yoduros (inducido por

amiodarona)

• Efectos Adversos:

YODUROS


• Inhiben organificación del yodo

• Inhiben liberación de hormonas

• Disminuyen tamaño y vascularidad de la

glándula

- Mejora de los síntomas de 2 a 7 días.

Efectos Adversos

• Yodismo:

- Exantema acneiforme

- Inflamación de glándulas salivales

- Ulceraciones de las mucosas

- Conjuntivitis

- Rinorrea

- Fiebre medicamentosa

- Gusto metálico

- Trastornos hemorrágicos

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Indicaciones

• Tormenta tiroidea

• Preparación preoperatoria (Tiroidectomía)

- Pacientes con glándulas muy grandes o

multinodulares

- 10 a 14 días antes se administra yoduro de

potasio (5 gotas 2 veces al día)

Contraindicaciones

• Uso de tioamidas***

• Yodo radioactivo

• No deben utilizarse solos.

• Embarazo (uso crónico)

Interdependencias

• Interfieren con la captación de 131I por la

glándula

Medios de contraste yodados

iohexol Diatrizoato

Se utilizan para el tratamiento de hipertiroidismo pero no estan aprobadas para esa indicación


• Inhiben rápidamente la conversión de T4 a

T3 en (efecto rápido):

- Cerebro

- Hígado

- Riñones

- Hipófisis

• Inhiben liberación de hormonas tiroideas

(efecto prolongado)

Efectos adversos

• No son muy tóxicos

• Toxicidad similar a los yoduros

• Su seguridad en el embarazo no se ha

documentado

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Indicaciones

• Concomitante útil en tormenta tiroidea

Yodo Radioactivo

131I

Bajo costo, efectividad, ausencia de dolor, vía de administración oral

Farmacocinética

• Solución de 131I de sodio

• Vía de administración: Oral

• Absorción rápida

• Distribución: Se acumula en tiroides (se

incorpora a los folículos de

almacenamiento). Atraviesa barrera

placentaria

• Vida media: 5 días


• Emisión de rayos beta

- Efectos farmacológicos:

• Se observan semanas (6-12) después del

tratamiento

• Destrucción del parénquima tiroideo

• Inflamación epitelial, necrosis, rotura folicular,

edema, infiltración leucocitaria.

- Efecto adverso:

* Hipotiroidismo en 80% de casos

Indicaciones

• Es el único isótopo utilizado para el

tratamiento de la tirotoxicosis

• Mayores de 21 años

• Que no tengan cardiopatía, puede utilizarse

inmediatamente

• Bocio multinodular tóxico

• Oftalmopatía

Contraindicaciones

• No administrar a embarazadas o madres en

lactancia

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Bloqueadores B adrenérgicos

• Sin actividad simpaticomimética intrínseca.

• Propanolol, metoprolol, atenolol

- Para tratamiento de tirotoxicosis

- Tormenta tiroidea

- Mejoría clínica del hipertiroidismo

- No alteran hormonas tiroideas

• Dialtizem (en asmáticos)

Hormona Paratiroidea

Sintesís, Almacenamiento y

Liberación • Se produce y almacena en la glándula

paratiroides

• Depuración rápida por hígado y riñones (VM

corta)

• Su liberación esta controlada por un

mecanismo de retroalimentación

(directamente por Calcio e indirectamente

por Fosfato)

Funciones

Hormona paratiroidea

Intestino Aumenta la absorción de calcio y fosfato (al aumentar la produccion de 1,25[OH]2D)

Riñón Disminuye excreción de calcio, aumenta la de fosfato

Hueso Aumenta resorcion de calcio y fosfato (dosis altas)

Formacion de hueso (dosis bajas)

Efecto total

Fosfato

sérico

Calcio

sérico

Hiperparatiroidismo

• Hiperparatiroidismo primario y secundario

• Sx:

– Nefrolitiasis

– Dolor (espalda, articular, abdomen)

– Depresión, cambios en la personalidad

– Estupor, coma

– Hueso (fragilidad, osteoporosis, fracturas)

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:PBB_Protein_PTH_image.jpg

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Hipoparatiroidismo

• Iatrogénico/Autoinmune/Genético

• Calcio sérico bajo. Fosfato sérico alto

• Sx:

– Parestesias

– Dolor abdominal, en cara y cuello

– Piel reseca (cabello reseco, uñas quebradizas)

– Tetania

Teriparatida

• Forma recombinante de la PTH 1-34

• Análogo de la PTH

• Estimula la formación de hueso nuevo

• EA: Náuseas, cefaleas, dolor de piernas

• Indicaciones: Tratamiento de la osteoporosis

• CI:

– Hiperparatiroidismo

– Enfermedad de Paget

– Insuficiencia Renal Severa

– Hipercalcemia preexistente

SC

Cinacalcet • Alta unión a proteìnas (97%)

• Metaboliza por CYP3A4

• MA: Calciomimètico. Activa el receptor sensible al

calcio (CaR)

• Bloquea la secreción de PTH

• EA: náuseas, vómito, mareo, astenia

• IT:

– Tx del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con

enfermedad renal crónica

– carcinoma paratiroideo.

VO

Calcitonina

Calcitonina • Hormona peptídica de 32aa.

• Secretada por células parafoliculares de la tiroides.

• Valores normales ♂<8ng/L, ♀<4ng/L

• MA: Mediado por el receptor CTR

• SC, IM, Nasal

• Vida media: 10 min

• Depuración renal: 8-9 mL/kg/min

*La calcitonina de salmón, disponible parenteral y nasal, (Calcimar) tiene una Vm más larga y una depuración reducida (3mL/kg/min)

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• Reduce el calcio y fosfato sérico.

• Efecto hipocalcemiantes, hipofosfatémicos por

inhibición directa de osteoclastos.

• Inhibe la resorción osteoclástica ósea.

• En riñones:

– Disminuye la reabsorción de calcio, fosfato, sodio,

potasio y magnesio.

• En tracto digestivo:

– Aumenta la secreción de sodio, potasio, cloruros, y

agua al intestino.

– Disminuye la secreción de gástrina.

• EA: Diarrea, nausea, vomito.

• Carece de toxicidad lo cual permite la

administración frecuente de dosis altas.

• Indicaciones

– En enfermedad de Paget

• Requiere de semanas a meses para observar

mejoría en el dolor óseo

– Osteoporosis de la menopausia

• Incrementa masa ósea y reduce las fracturas pero

solo a nivel espinal

• No es tan eficaz como bifosfonatos o Teriparatida.

– Hipercalcemia

• Como auxiliar ya que pocas veces restablece el calcio

sérico a valores normales.

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