DROGAS COLINÉRGICAS

Las drogas colinérgicas poseen como actividad farmacológica principal la de activar directa o indirectamente los receptores colinérgicos muscarínicos del sistema parasimpatico. Es decir que estimulan la unión neuroefectora de este sistema. Por lo tanto su acción fundamental se asemeja o es similar a los efectos de la estimulación parasimpática. De allí su denominación de parasimpaticomiméticos. Comprende los siguientes grupos de fármacos : ésteres de la colina (carbacol , betancol , metacolina y acetilcolina) , alcaloides colinomiméticos (pilocarpina , arecolina , muscarina) , agentes anticolinesterasas (de acción reversible y de acción irreversible).

MECANISMO DE ACCIÓN : Los ésteres de la colina son drogas agonistas de acción directa capaces de estimular los receptores muscarínicos o postsinápticos del parasimpático. Las acciones farmacológicas y sus usos terapéuticos dependen básicamente del conocimiento de la ubicación de dichos receptores y de las acciones que se generan con su estimulación. Los alcaloides colinomiméticos son también agonistas de acción directa. Los agentes anticolinesterasas de acción reversible e irreversible producen sus efectos primarios parasimpaticomiméticos por inhibición de la enzima acetilcolinesterasa. Ello produce una acumulación de acetilcolina endógena en las sinapsis colinérgicas y en la unión neuroefectora. Por eso se los denomina también estimulantes colinérgicos de acción indirecta. La activación de los receptores muscarínicos desencadena diferentes mecanismos dependiendo del subtipo de receptor y de su ubicación. Los receptores colinérgicos en el músculo cardíaco por ejemplo producen luego de su activación una inhibición de la adenilciclasa y como consecuencia una disminución del AMPc disponible y de la actividad de proteinquiinasas dependientes de AMPc. Ello ocasiona apertura de canales de potasio y una corriente de hiperpolarización en el nódulo S-A, A-V con la producción de bradicardia. El efecto inotró- pico negativo se relaciona con cambios paralelos en los canales de Ca++. En otros tejidos o células que se encuentran bajo la influencia parasimpática se desarrollan mecanismos intracelulares diferentes. Así por ejemplo en algunos músculos lisos , la interacción del receptor con el agonista colinérgico altera los niveles de otros segundos mensajeros como el GMPc , IP3 o DAG con participación de proteínas reguladoras Gi o Gs. La activación con la proteína Gs , estimulatoria , activa fosfolipasa C que actuando sobre los fosfoinositoles de la membrana da origen a IP3 y DAG , el IP3 moviliza Ca++ intracelular y desencadena fenómenos dependientes de Ca++ como contracción de músculo liso , secreción glandular , etc.

A su vez , el DAG regula la actividad de enzimas que provocan fosforilaciones capaces de activar canales iónicos y otras enzimas ligadas al Ca++.

Los ésteres de la colina también producen un incremento del GMPc. En resumen , los ésteres de la colina desarrollan sus acciones colinérgicas imitando a la acetilcolina en la activación de los receptores muscarínicos y las drogas anticolinesterasas por incremento de la concentración de acetilcolina en las uniones neuroefectoras.

CLASIFICACIÓN DE DROGAS COLINÉRGICAS

I. ÉSTERES DE LA COLINA : colinérgicos de acción directa sobre los receptores de células efectoras

a.Acetilcolina

b.Metacolina

c.Carbacol

d.Betancol

II. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA : colinérgicos de acción indirecta , potencian la acetilcolina endógena)

A.De acción reversible

Neostigmia (Prostigmin)

Fisostigmina (Eserina)

Piridostigmina(Mestinon)

B.De acción irreversible (compuestos organofosforados)

Ecotiofato (Fosfolina)

Paraoxon

III. ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS (de acción directa en receptores colinérgicos de células efectoras)

Pilocarpina

Muscarina

Fisiológicamente la acetilcolina actuando sobre receptores muscarínicos pre y postsinápticos tiene la función de modular o deprimir la respuesta del aparato cardiovascular a las catecolaminas a través de una efectiva y recíproca acción

regulatoria. Como dijimos, los efectos del carbacol y el betancol sobre el aparato cardiovascular son leves en comparación con la metacolina y la acetilcolina.

Acciones sobre el tracto gastrointestinal : Los agentes colinérgicos producen un incremento de la actividad muscular lisa de todo el tracto gastrointestinal. En tal sentido desarrollan un incremento del tono y del peristaltismo gastrointestinal. Además se incrementan las secreciones de todos los jugos intestinales. Todos los agentes colinérgicos estimulan con potencia similar las mencionadas acciones.

Acciones sobre el tracto urinario : Efectos similares sobre el músculo liso del árbol urinario se desarrollan por la acción de los agentes colinérgicos. Existe sin embargo una mayor potencia por parte del carbacol y el betancol que en forma selectiva estimulan la actividad muscular lisa de uréteres y vejiga (peristaltismo ureteral y del detrusor de la vejiga). El trígono y el esfínter externo vesical se relajan y la presión miccional voluntaria aumenta, disminuyendo la capacidad de la vejiga.

Efectos sobre glándulas exocrinas : Las secreciones de las glándulas salivales, sudorí- paras, traqueobronquiales, lagrimales y digestivas en general se incrementan por la acción de los fármacos colinérgicos. Dichos efectos pueden ser muy evidentes en caso de sobredosis o de intoxicación con parasimpaticomiméticos.

Efectos sobre el aparato respiratorio : El músculo liso del árbol bronquial posee receptores muscarínicos que cuando se activan por la estimulación colinérgica producen broncoconstricción. Unido al estímulo de la secreción traqueobronquial , estos efectos pueden ser peligrosos en intoxicaciones colinérgicas (sobretodo con organofosforados) y en pacientes con asma bronquial. En tal sentido existe una modulación de la actividad bronquial con la participación de los receptores beta adrenérgicos, broncodilatadores , y muscarínicos colinérgicos , broncoconstrictores. Por eso es racional en terapéutica del asma el uso de estimulantes adrenérgicos beta 2 o anticolinérgicos de acción local como el bromuro de ipratropio , aunque los anticolinérgicos son en general menos efectivos en el tratamiento del asma bronquial.

Acciones sobre ojos : Los agentes colinérgicos instilados como colirios en la conjuntiva producen contracción del músculo circular o esfínter del iris y consecuentemente miosis. De la misma manera estimulan la contracción del músculo ciliar produciendo acomodación para la visión cercana. Estos efectos pueden ser útiles para el tratamiento del glaucoma (incremento de la presión intraocular), ya que la miosis produce una apertura del canal de Schelmm y de la base trabecular del músculo ciliar facilitando el drenaje del humor acuoso.

DROGAS ANTICOLINÉRGICAS

Las drogas anticolinérgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos grandes grupos :

I.Bloqueadores muscarínicos : anticolinérgicos postaganglionares o verdaderos parasimpaticolíticos.

II.Bloqueadores nicotínicos : que a su vez pueden ser clasificados en dos subgrupos :a)Anticolinérgicos ganglionares o gangliopléjicos , b)Anticolinérgicos neuromusculares o bloqueadores neuromusculares.

Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que surgen de la estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarínicos , bloqueadores postganglionares , son los verdaderos agentes parasimpaticolíticos. El prototipo es la atropina , droga antagonista competitiva de la acetilcolina que es capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolíticas , a través del bloqueo de los receptores muscarínicos del parasimpático.

Se tomará a la atropina para la descripción de las acciones de los agentes parasimpaticolíticos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA ATROPINA

Sistema nervioso central : La atropina en dosis terapéuticas produce una ligera estimulación del SNC , de la médula y de algunos centros cerebrales superiores. Una estimulación vagal puede ser evidente con pequeñas dosis con producción de bradicardia refleja , que con dosis ligeramente mayores , a medida que se produce el bloqueo de los receptores colinérgicos en el nódulo S-A , se transforma en taquicardia.

Aparato cardiovascular : Como se mencionó anteriormente , dosis bajas de atropina, por reflejo vagal puede producir una leve disminución de la frecuencia cardíaca. Este efecto también podría deberse al bloqueo de los receptores M1 postganglionares inhibiendo parcialmente la acción de la acetilcolina a nivel neuronal. Dosis mayores de atropina bloquean los receptores M2 del nódulo sino-auricular , produciendo una evidente taquicardia (30-40 latidos más luego de la administración de 2 mg de atropina). Estos efectos cardiovasculares pueden ser útiles en el tratamiento de las crisis vasovagales que cursan con gran bradicardia e hipotensión y para la terapéutica de la descarga vagal excesiva que suele acompañar al intenso dolor del infarto de miocardio y otras patologías muy dolorosas o a la estimulación del seno carotídeo , con presión de los globos oculares o inyección de sustancias de contraste en la cateterización cardíaca.

Aparato gastrointestinal : La motilidad y el tono G-I son inhibidos por atropina y los agentes antimuscarínicos. El músculo liso se relaja y los movimientos propulsivos disminuyen o se anulan. El tiempo de vaciamiento gástrico se prolonga y el tránsito intestinal disminuye. Con dosis tóxicas la atropina produce una parálisis del músculo liso gastrointestinal que puede durar 2-3 días. Los efectos antiespasmódicos convenientes en la terapéutica de los dolores cólico abdominales , se basan en las denominadas acciones antimuscarínicas.

Aparato respiratorio : Los agentes antimuscarínicos pueden ser de utilidad en el tratamiento del asma bronquial. Tanto el músculo liso de los bronquios y bronquiolos como las glándulas secretorias traqueo-bronquiales poseen inervación colinérgica y receptores muscarínicos. El bloqueo de los mismos con dosis apropiadas de atropina produce broncodilatación e inhibición de las secreciones. Esta última acción es particularmente evidente si se encuentran excesivamente incrementadas. La atropina produce sin embargo una disminución de la actividad de las células del epitelio bronquial y del clearance mucociliar , en pacientes con inflamación de la mucosa respiratoria.

Tracto urinario : La atropina produce una relajación de los músculos lisos de la pelvis renal , cálices , uréteres y vejiga. Estos efectos pueden ser útiles para el tratamiento del cólico renal por litiasis urinaria impactada , o para inhibir las contracciones vesicales en casos de cistitis.

Ojos : Los agentes antimuscarínicos producen , instilados en el saco conjuntival , midriasis y parálisis de la acomodación (cicloplejía) , ambas acciones pueden ser necesarias para el tratamiento de iridociclitis , queratitis y coroiditis. La producción de midriasis y miosis sucesivas y alternadas , puede usarse para evitar la aparición de sinequias y adherencias por estas patologías. La midriasis es también necesaria para el examen de fondo de ojo y la observación de la retina. La atropina y Escopolamina son agentes muy potentes y de larga duración. La midriasis y cicloplejía pueden persistir por varios días con estos fármacos. En cambio , el ciclopentolat o, la eucatropina y tropicamida tienen un efecto de mucho menor duración (6 a 24 horas) , incluso estos agentes en soluciones poco concentradas débiles, solo producen midriasis sin afectar la acomodación. La midriasis produce frecuentemente elevación de la presión intraocular porque se interfiere con el drenaje del humor acuoso a través de la región trabecular y los conductos de Schlemm. Este efecto en pacientes con predisposición a padecer un glaucoma de ángulo estrecho puede resultar en un glaucoma agudo de consecuencias graves. Esta complicación puede también desencadenarse con el uso sistémico en fármacos antimuscarínicos en dichos pacientes.

PARTE EXPERIMENTAL

Resultados en conejo :

Control diámetro pupilar (cm)Droga 0

’10’ 20’ 30’ 40’ 60’ 90

’120

’Observacione

sO.D Pilocarpin

a1 0,

60,5

0,8

0,9

0,9

1 1 MIOSIS

Atropina 1 - - 0,8

0,9

0,9

1 1 MIDRIASIS

O.I Pilocarpina

1 0,7

0,8

0,9

0,9

1 1 1 MIOSIS

Atropina 1 - - 0,9

0,9

1 1 1 MIDRIASIS

CONCLUSIONES

- Se comprobó la actividad colinérgica de la pilocarpina.

- Se comprobó la actividad anticolinérgica de la atropina.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS- Malgor-Valsecia. Drogas parasimpaticomiméticas o colinérgicas. Capítulo 8. Citado el 26 de mayo del 2016. Disponible en URL : http://www.fcn.unp.edu.ar/sitio/farmacologia/wpcontent/uploads/2011/00/CAP7COLIN.pdf

- Malgor-Valsecia. Drogas parasimpaticolíticas o anticolinérgicas. Capítulo 8. Citado el 26 de mayo del 2016. Disponible en URL : http://www.elgotero.com/Arcrivos%20PDF/Drogas%20Parasimpaticol%C3%ADticas%20o%20Anticoilin%C3%A9rgicas.pdf