INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLGICAS

QUMICO FARMACUTICO INDUSTRIAL

FARMACOLOGA GENERAL Y QUIMIOTERAPIA

PROFESORA: MARA ESTELA MELNDEZ CAMARGO

DESARROLLO DE LA NORTONFORMINA

LPEZ HERNNDEZ ALEXA ISABEL

GRUPO: 6FM2

FRMACO DE REFERENCIA:FENFORMINA

Figura no. 1: Estructura qumica de la fenformina.INDICACIONES TERAPUTICAS:La fenformina es un hipoglucemiante oral que pertenece al grupo de las biguanidas, cuya accin, al parecer, es mixta, ya que puede actuar en ausencia de insulina y de pncreas funcionante. No es insulina ni estimula las clulas -pancreticas para la secrecin de insulina. Se emplea principalmente en la diabetes mellitus estable del adulto. Es til administrada sola o como coadyuvante de la insulina, en aquellos casos que pueden controlarse con dosis promedio de 20 UI de insulina diarias.Tiene la ventaja de ser bien tolerado, sobre todo con dosis nica diaria para muchos pacientes. Es efectivo en un alto porcentaje de pacientes con diabetes estable del adulto, con una dosis de 50 hasta 150 mg/da.Puede emplearse sola o en combinacin con otros hipoglucemiantes. Virtualmente toda clase de pacientes diabticos responden al tratamiento con fenformina con o sin aplicacin de insulina; es decir, jvenes y adultos estables e inestables, insulino-resistentes y en los que la administracin de otros hipoglucemiantes ha fallado.FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:La fenformina es una estructura biguandica que tiene efectos hipoglucemiantes. Cuando es administrada por va oral se absorbe bien por mucosa gastrointestinal. En pacientes diabticos, con alimentos en el estmago, el efecto hipoglucmico se inicia de 1 a 2 horas despus de su administracin; su efecto mximo lo alcanza aproximadamente de 4 a 6 horas y persiste de 6 a 14 horas.La vida media de eliminacin total es de aproximadamente 24 horas, por lo que puede ser empleada en una sola toma al da. La fenformina se une a las protenas del plasma. Cerca de una tercera parte del medicamento es excretada sin cambio en la orina en un periodo de varios das despus de administrar una dosis de 100 mg por va oral.Farmacodinamia:Su mecanismo de accin an no se ha aclarado del todo. Se sabe que no estimula la secrecin pancretica de insulina, no produce hipoglucemia en los individuos normales, no eleva la concentracin plasmtica de insulina y no afecta la morfologa de las clulas del pncreas.Se ha observado que: Las biguanidas inhiben la absorcin intestinal de glucosa, lo que puede explicar en parte, el descenso de peso que sufren los pacientes obesos. Aumentan la captacin de glucosa por el msculo. Inhiben la gluconeognesis heptica aumentada en los diabticos. Estimulan la gluclisis anaerobia con formacin excesiva de cido lctico, lo cual es resultado de un efecto inhibitorio sobre ciertas enzimas oxidativas, en particular la citocromo oxidasa.CONTRAINDICACIONES:No debe administrarse en las complicaciones agudas como acidosis lctica, coma diabtico, otras patologas como infecciones agregadas, ciruga, enfermedad heptica o renal grave, shock cardiovascular, complicaciones asociadas a hipoxemia.REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:Las ms frecuentes son sntomas gastrointestinales: sabor metlico en la boca, nusea, vmito y diarrea. Si estos son severos debe suspenderse temporalmente el frmaco. La aparicin de acidosis lctica es una complicacin que se presenta en pacientes diabticos con riesgo de hipoxia como: insuficiencia cardiaca, renal o heptica o en pacientes que el frmaco, posterior a la ingesta de alcohol o al tratamiento con sulfonilureas o insulina, en los cuales, el ajuste inicial de la dosis crea descompensacin, ya que la administracin conjunta puede potenciar su accin.La acidosis lctica se presenta con frecuencia en pacientes con trastornos cardiovasculares y se han reportado casos de muerte debido a la acidosis lctica en estos pacientes.PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:No existen pruebas de que la fenformina ocasione problemas de esta naturaleza; sin embargo, como medida precautoria no se recomienda su empleo durante el embarazo.DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN:La dosis deber individualizarse.Se recomienda iniciar con una cpsula de 50 mg una o dos veces al da, incrementndose hasta un total de 150 mg (3 cpsulas) por da. Una dosis mayor podra presentar sntomas de intolerancia. Deber administrarse con los alimentos. Si se administra una sola cpsula, se recomienda sea tomada despus del desayuno.Va de administracin:Oral.

FRMACO MODIFICADO:NORTONFORMINA

Figura no. 2: Estructura qumica del nuevo frmaco sintetizado: Nortonformina.

Se realiz la modificacin estructural de la Fenformina aadiendo un grupo amino en la posicin 3 del anillo aromtico. Esto con la finalidad de mejorar sus efectos farmacolgicos. Priorizando el efecto hipoglucemiante y la prdida de peso. Tambin se espera que la Nortonformina disminuya notablemente la cidos lctica producida por la fenformina. Se espera que el nuevo frmaco ejerza su accin a travs de los mismos mecanismos que el compuesto original, es decir; la inhibicin la absorcin intestinal de glucosa para la prdida de peso y la Inhibicin de la gluconeognesis heptica aumentada en los diabticos para el efecto hipoglucemiante.ENSAYOS PRE-CLNICOSFASE 0:PRESENTACIN DEL PERFIL FARMACOLGICO DE LA NORTONFORMINA.Objetivo. El objetivo del presente trabajo fue evaluar un derivado de la metformina que fue llamado Nortonformina en un modelo de diabetes inducida con estreptozotocina1en ratones jvenes CD1. Consideraciones.Se utiliz un modelo de diabetes inducida con estreptozotocina (50 mg/kg) va intragstrica en ratas macho y hembra Wistar (72 semanas de edad y 200 +50g). La temperatura se mantuv en 25 2 C, la humedad entre el 55-60% y la iluminacin durante 12 horas. Una vez transcurrido este perodo, los animales se distribuyeron aleatoriamente en los diferentes grupos. El acceso al agua y al alimento fue ad libitum. Toda la manipulacin de los animales se realizar de acuerdo a los principios ticos para el uso de los animales de laboratorio recomendados en los Lineamientos Internacionales.

Desarrollo experimental.Los ratones fueron divididos al azar en 4 grupos experimentales (n=10): control, tratado con vehculo (Solucin salina). Grupo tratado con metformina a dosis 15mg/kg. Grupo tratado con Nortonformina a una dosis de 15 mg/kg y otro grupo con Nortonformina a dosis de 8 mg/kg. Los niveles de glucosa se cuantificaron (despus del ayuno nocturno) al inicio del experimento y durante 1, 3 y 6 horas. La medicin de glucosa se realiz con tiras reactivas y un fotocolormetro. Fue utilizado mtodo fotocolormetro ms usado actualmente a nivel clnico y de investigacin, para valorar glucosa en el plasma y/o suero sanguneos qu es el enzimtico colorimtrico desarrollado por Bayer, conocido como SERA - PAK PLUS para glucosa, en el que la glucosa presente en el suero o plasma sanguneo, es transformada por la glucosa oxidasa (GOD) en cido glucnico y perxido de hidrgeno (H2O2), el cual en presencia de peroxidasa (POD) oxidada el cromgeno 4-aminoantipirina / fenol convirtindolo en un compuesto de color rojo que absorbe entre 492 y 550 nm, con un pico de mxima absorbancia a 500 nm.*Bajo las mismas condiciones. Se repiti el experimento en ratas sanas para determinar el efecto hipoglucemiante de la Nortonformina as como para determinar su efecto sobre el pesos corporal de las ratas. El experimento dur 10 semanas. Durante las cules se realizaron continuamente (3 veces a la semana) determinaciones de la concentracin de glucosa en sangre y se realiz el control del peso corporal. Conclusiones.La molcula evaluada fue la Nortonformina, que a una dosis de 15 mg/kg y de 8mg/kg disminuy significativamente los niveles de glucosa en los ratones diabticos De igual manera se observ la disminucin de los niveles de glucosa en ratas sanas, as como una disminucin del peso corporal en las ratas tratadas con Nortonformina con respecto a las ratas control, por lo que puede ser considerada como molcula de estudio para el tratamiento de la hiperglucemia, como para la prdida de peso5.ESTUDIOS DE TOXICIDAD.Se determinan los siguientes tipos de toxicidades:T. AgudaT. SubagudaT. SubcrnicaT. CrnicaT. CarcinognesisFertilidad y T. Peri y postnatalTeratgenesisMutagnesis

1. TOXICIDAD AGUDA.

Objetivo: Determinar efectos de una dosis elevada del frmaco.

Consideraciones:

El punto final del estudio es la muerte del animal Se expresa por la dosis letal 50 DL50. El modelo experimental se realiz en ratas jvenes (200+20g) hembra y macho Wistar. La observacin dur hasta 14 das despus de los cuales los animales fueron sacrificados y se les realiz una autopsia para observar efectos locales severos. Se emple la va intragstrica, la cul es la propuesta para los humanos (va oral) y es adems la que se emplear en el resto de las evaluaciones de toxicologa preclnica. Como segunda va de administracin se utiliz la va intramuscular. El producto se administr a dosis variable en funcin del peso corporal (1000 mg/kg). Desarrollo experimental:Grupos experimentales: Considerando las experiencias en los estudios de farmacologa realizados con la metformina en los cuales se han empleado hasta 400 mg/kg de peso corporal sin que se haya manifestado ningn cuadro clnico indicativo de dao inducido por la sustancia, as como los resultados de la evaluacin aguda en roedores por este mtodo experimental y las caractersticas propias del mismo, se inici el estudio por la mayor dosis recomendada para este ensayo. Este mtodo parte del concepto de un uso escalonado de dosis a partir de una dosis de partida, que en este caso fue de 60mg /kg. Se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos experimentales para cada gnero de diez animales cada uno. Los tratados con Nortonformina recibieron la emulsin del producto en estudio y el control, volmenes equivalentes del vehculo con el fin de evaluar los efectos de manipulacin y del propio vehculo (Solucin salina) sobre todos los indicadores a analizar. Los animales se administraron tras un ayuno de 12 h. Exmenes realizados: Los animales fueron observados cada 30 min a partir de la administracin de cada producto, cada 4 h durante las primeras 24 h y luego diariamente durante los 14 das que dur el ensayo, lo cual satisface los requisitos de la mayora de los estudios de toxicidad aguda. Los signos clnicos chequeados incluyeron aquellos que se definieron para este mtodo como ndices de toxicidad severa tales como: convulsiones, postracin, temblores, dificultades respiratorias y vocalizacin. Al final, los animales fueron sacrificados. En este estudio se report la mortalidad y el estado clnico general del animal. El peso corporal se control al inicio y al final de la experiencia. El consumo de alimentos fue calculado diaria-mente por diferencia de pesada entre alimento suministrado y alimento remanente. Necropsia y examen histopatolgico: Para la autopsia, a los animales se les administr una sobredosis de pentobarbital sdico y luego de perder los reflejos, fueron sacrificados, dejndose desangrar por la vena cava abdominal. Posteriormente, se les practic la necropsia completa y se examin el contenido de las cavidades abdominal, torcica y craneana, pesando los rganos y tomando muestras segn el protocolo de trabajo. Con posterioridad, se calcul la relacin: para su procesamiento estadsticoVariables analizadas: Se analiz para cada grupo y sexo, la mortalidad, el peso corporal, el consumo de alimentos, el peso de los rganos y los hallazgos de la autopsia y del anlisis histopatolgico. Discusin de resultados: Mortalidad y signos clnicos: Ninguno de los animales tratados con Nortonformina a la dosis de 8 mg/kg muri en el transcurso de la experiencia ni manifest signos indicativos de toxicidad, de modo que constituyeran criterios para definir este nivel de dosis como txico para alguno de los sexos. Los signos clnicos que fueron chequeados durante el estudio, recogidos en las planillas de observaciones individuales, incluyen aqullos que se definieron para este mtodo como indicativos de toxicidad severa durante el proceso de validacin, como son: convulsiones, postracin, temblores, dificultades respiratorias y vocalizacin. Peso corporal: El tratamiento con Nortonformina indujo modificaciones en la prdida en peso corporal entre animales tratados y controles en ambos sexos (Tabla 1).Estos resultados ya de por s permiten definir que la Nortonformina debe tener una toxicidad aguda superior a los 15mg/kg en ratas Wistar y que por tanto, segn la metodologa empleada, su toxicidad es no clasificable.No obstante, para contar con ms informacin sobre el efecto de la administracin aguda oral de la Nortonformina en ambos sexos, se analiz adems la informacin que brinda el peso de los rganos y las observaciones macro y microscpicas de rganos y tejidos. Peso de los rganos: El tratamiento por va oral e intramuscular con Nortonformina no indujo alteraciones del peso relativo de los rganos estudiados con relacin al peso corporal. Hallazgos macro y microscpicos: No se apreci dao en rganos, tejidos y cavidades de ninguno de los animales tratados con Nortonformina. Conclusiones.La Nortonformina presenta una toxicidad intrnseca baja, al mostrar una DL50 superior a los 1000 mg/kg de peso corporal. Con esta dosis no se evidencian signos indicativos de toxicidad en ninguno de los sexos, por lo que su toxicidad se puede declarar como no clasificable segn el mtodo de las clases de toxicidad aguda2.2. PRUEBAS DE TOXICIDAD SUBAGUDAConsideraciones.Se utilizaron 6 grupos de ratas hembras con n=10 de aproximadamente 200+50 g y 5 grupos de conejas hembras n= 10 de 1500g +50.Desarrollo experimental.Se administraron tres dosis diferentes a ambas especies las dosis fueron 150 mg/kg de peso, 250 mg/ kg de peso y 500 mg/kg de peso, el tratamiento tuv una duracin de 4 meses. Los animales que murieron fueron analizados a travs de una biopsia para poder identificar si algn rgano o tejido haba sido afectado por el frmaco. Tambin durante la duracin del experimento se llevaron todos los registros de las observaciones fenotpicas y conductuales de los animales de experimentacin.Se realiz tambin a su vez el clculo de la DE50 que es la dosis efectiva a la cual el 50% de la poblacin de experimentacin present la respuesta farmacolgica deseada. (Que cmo se explica en el perfil farmacolgico de la Nortonformina, se midi el efecto hipoglucemiante del frmaco.) Conclusiones.No se encontraron seales de que algn rgano o tejido hubiera sido afectado por la Nortonformina.Con los datos ya obtenidos de DL5O Y DE50 se realiz el clculo del IT (ndice teraputico) obteniendo un valor de 90. El cul es un valor apropiado, ya que; se interpreta como que se necesitan 90 veces la dosis efectiva para para que se presente una dosis letal o toxica.3. PRUEBAS DE TOXICIDAD CRNICA. Consideraciones.Se utilizaron 5 grupos de ratas hembras con n=10 de aproximadamente 250+50 g y 5 grupos de conejas hembras n=10 de 1600 +50 g los animales utilizados deben presentar una edad adulta.

Desarrollo experimental. Se administraron tres dosis diferentes, a ambas especies las dosis fueron150 mg/kg de peso, 250 mg/ kg de peso y 500 mg/kg de peso, el tratamiento tuv una duracin de 1 ao y 4 meses. Al finalizar el experimento se obtuvieron muestras de sangre, en caso de haber muertos se obtuvieron muestras de tejido, realizando un anlisis pertinente a cada uno ya sea microscpico y macroscpico y almacenando en formaldehdo para su posterior estudio y corroboracin de datos, se registraron los datos obtenidos en una bitcora.Conclusiones. No se encontraron seales de que algn rgano o tejido hubiera sido afectado por la Nortonformina4. GENOTOXICIDAD. Objetivo: Detectar las posibles modificaciones que la nueva sustancia acarreara sobre el material gentico. Pudiendo ser de tipo mutagnico o carcinognico.Consideraciones:Animales: Se utilizaron ratones adultos jvenes (7-9 semanas) de ambos sexos cuyo peso corporal oscilaba entre 22-30 g al trmino de la cuarentena. Los animales se distribuyeron (10 ratones/jaula) y se adaptaron durante 14 das a las condiciones del laboratorio. La temperatura se mantuvo en 25 2 C, la humedad entre el 55-60% y la iluminacin durante 12 horas. Una vez transcurrido este perodo, los animales se distribuyeron aleatoriamente en los diferentes grupos. El acceso al agua y al alimento fue ad libitum. Toda la manipulacin de los animales se realizar de acuerdo a los principios ticos para el uso de los animales de laboratorio recomendados en los Lineamientos Internacionales. El experimento dur 4 meses.Desarrollo experimental.Administracin y dosificacin: La preparacin de las soluciones se realiz 2 horas antes de la administracin en funcin del peso corporal de los animales. Como control positivo se utiliz la Ciclofosfamida mutgeno de reconocida potencia utilizado comnmente con este objetivo debido a su capacidad de inducir micro ncleos, para lo cual se administr una dosis nica de 50 mg/Kg por va intraperitoneal (i.p.). Los animales se distribuyeron aleatoriamente en 5 grupos experimentales/sexo de 10 animales cada uno. Un control de solvente, un control negativo, con el fin de evaluar los efectos de manipulacin y del vehculo (Solucin salina) sobre los parmetros a analizar, un control positivo tratado con CF y tres grupos tratados con Nortonformina en dosis de 250, 500 y 1000 mg/Kg. Los tratamientos se administraron mediante entubacin gstrica (10 mL/Kg) durante 5 das consecutivos para los grupos de Nortonformina y el control negativo. Se emple la va oral, por ser la propuesta para su posible uso en humanos. Las dosis de Nortonformina se seleccionaron considerando que sta es la dosis mxima recomendada para este tipo de ensayo, la cual en el estudio de toxicidad aguda la dosis de 1000 mg/Kg no result txica. Por tanto, se incluyeron tambin dos grupos tratados con dosis menores (250 y 500 mg/Kg) que se encontrase en el intervalo de dosis farmacolgicamente activas. Exmenes realizados. Observaciones clnicas: En este estudio se registr la mortalidad y la presencia de los siguientes signos clnicos. alopecia, ataxia, nivel de actividad general, catalepsia, aspecto general, convulsiones, aspecto de la cola, apnea, aspecto de los ojos, disnea, aspecto de los genitales, edema en las patas, aspecto de las heces, epistaxis, aspecto de la orina, pilo ereccin, caractersticas de la marcha, lesiones en la piel, ndulos o abcesos, reflejos, ptosis palpebral, taquipnea, lagrimacin, salivacin, sangrado ocular, temblores. Los animales fueron observados diariamente durante el perodo experimental. Peso corporal: El peso corporal se control al inicio y al final de la experiencia.Estudios Terminales. Sacrificio: Todos los animales fueron sacrificados mediante dislocacin cervical. En el caso de los animales tratados con Nortonformina y los controles negativos se sacrificaron pasadas 24 horas de la ltima administracin. El grupo tratado con Ciclofosfamida a las 48 horas de la nica administracin. Todos los sacrificios fueron realizados el mismo da. Se realiz un anlisis macroscpico de rganos y cavidades. Ensayo de microncleos: Un fmur de cada animal fue extrado y la cavidad medular se lav por flujo con 3 mL de suero bovino fetal. La mdula as obtenida se centrifug a 1000 r.p.m. por 10 minutos y luego de eliminar el sobrenadante se realiz un frotis del botn celular en lminas portaobjetos. Despus de montadas las lminas, (mnimo: 2/animal), se mantuvieron 24 horas a temperatura ambiente para su secado y posteriormente se fijaron en metanol absoluto durante 5 minutos, procedindose a su tincin una vez que estuvieron fijadas. Para colorear las lminas se emple una solucin de giemsa al 5% durante 12-15 minutos. El conteo de microncleos se realiz por tres observadores independientes y las observaciones fueron realizadas a ciegas. Se contabiliz la presencia de eritrocitos policromatfilos (EP) y normocromatfilos (EN) en 2000 clulas/animal. Adems, se calcul la frecuencia de EP portadores de microncleos (MN-EP). Posteriormente se calcul la relacin de EP/EN de la poblacin total de eritrocitos. Todas las determinaciones (ndice de citotoxicidad (EP/EN) y frecuencia de EP micro nucleados (MN-EP) se realizaron en base a 2000 clulas/animal, lo que se corresponde con los requisitos establecidos. Variables analizadas Se analizaron para cada grupo y sexo las siguientes variables: mortalidad y peso corporal, manifestacin de signos clnicos indicativos de toxicidad, relacin EP/EN y el porciento de EP portadores de microncleos. El anlisis estadstico del peso corporal, la citotoxicidad (relacin EP/EN), el nmero de clulas portadoras de microncleos y el porciento EP con microncleos (MN-EP)3. Discusin de resultados y conclusiones.Mortalidad y signos clnicos: Durante el estudio no ocurrieron muertes ni manifestaciones de toxicidad en los grupos tratados con Nortonformina.* Los MN son fragmentos nucleares remanentes en el citoplasma luego de ser expelido el ncleo principal en el curso de la eritromaduracin. La presencia de MN en los eritrocitos constituye la evidencia de rupturas cromosmicas, o dao en el aparato del huso mittico por la accin de mutgenos como la CF.** El estudio se realiz nuevamente en una especie diferente: Conejo Nueva Zelanda. El experimento durante 1 ao y medio. Mismas condiciones. Mismos resultados. No ocurrieron muertes ni manifestaciones de toxicidad en los grupos tratados con Nortonformina.5. TETAROGNESISSe observ que el frmaco no altera la fertilidad en las especies ensayadas a ninguna de las dosis utilizadas. En el ensayo de embriotoxicidad, se observaron que las dos especies hasta el momento de nacimiento de las ratas y de los conejos, cabe resaltar que este frmaco nuevo no produce teratognesis. Para el ensayo de peri y post-natalidad se observaron las cras durante varias semanas para ver si estas moran o tendran problemas, en los cuales no se observ ningn efecto negativo.ENSAYOS CLNICOSFase I

Denominada de farmacologa clnica, se realiza en individuos sanos y voluntarios. Durante la misma se realizan estudios farmacocinticos, de farmacotolerancia, as como tambin de efectos adversos. Son estudios de seguridad iniciales de un nuevo medicamento, usualmente conducido en voluntarios sanos, entre 20 y 80 individuos4.

Desarrollo experimental.Se realizaron en 65 individuos adultos jvenes sanos de 25 + aos. Se contaba con dos grupos para evaluar el frmaco a dos dosis diferentes. 500 mg y 750 mg al da. El tratamiento dur cuatro semanas, durante las cules se observaron a los pacientes y registraron posibles consecuencias negativas causadas por la Nortonformina.Conclusiones.No se encontraron evidencias de que el nuevo frmaco causar alguna contraindicacin en los individuos.

Fase II

Se realiza ya en personas que padecen la enfermedad a la que se pretende atacar con el medicamento en estudio. En esta etapa se realizan estudios para cuantificar la eficacia teraputica de la droga y determinar cul es la mejor dosis (estudios de variacin de la dosis).

Consideraciones.Para realizar estos estudios de fase II se busc probar los dos efectos farmacolgicos que presenta la Nortonformina qu son: su efecto hipoglucemiante y su disminucin de peso corporal. Para esto se contaron con dos grupos diferentes de experimentacin. Ambos con 150 individuos, el primero eran pacientes con diabetes mellitus tipo II y el segundo grupos con pacientes que presentaban obesidad grado II y III.

Desarrollo experimental.En ambos grupos se les administra el frmaco por va oral el frmaco para observar el efecto sobre la enfermedad, la seguridad a corto plazo, la efectividad del medicamento, la dosis teraputica y la variabilidad individual dentro de ese intervalo.Se har un ensayo ciego en el cual el paciente no sabr si es un placebo o una tableta con el nuevo frmaco. Y otra contra el frmaco base mencionado al inicio (Fenformina).*Es importante conocer el historial clnico de los pacientes para no prescribir fenformina a aquellos pacientes que tengan susceptibilidad a padecer acidosis lctica.Se realiz un modelo de dosis escalonada o de titulacin de dosis en el cul se empez administrando a los pacientes en dosis bajas de acuerdo a las respuestas obtenidas se tuvo que aumentar la dosis para poder encontrar la dosis adecuada a la cual el frmaco es efectivo.Los pacientes son monitoreados durante todo el experimento. Para el grupo de diabticos se toman muestras cada semana para medir la glucosa en sangre y para el grupo de obesos se registran medidas y pesos corporal cada quince da para poder observar la disminucin de peso. El ensayo tiene una duracin de 6 meses.Conclusiones.La Nortonformina presentada aqu tiene una eficacia real, ya que; se observa diferencias significativas para la prdida de peso con respecto a la fenformina y al grupo placebo. Sin embargo aunque la Nortonformina mostr ser un frmaco ms potente que la fenformina no muestra diferencia significativa en el efecto hipoglucemiante. Son nulos la presencia de efectos secundarios que puedan afectar al individuo, principalmente se observa que la acidosis lctica ya no presenta como en el que caso de la fenformina.

Fase IIILa fase III apunta a estudiar el efecto que presenta el medicamento en poblaciones heterogneas de pacientes. Se compara la eficacia de la droga en cuestin con otras que constituyen el tratamiento convencional de la afeccin y se estudian los efectos adversos sobre diferentes grupos (embarazadas, personas mayores, etc.)5.

Consideraciones.Ya con el consentimiento de la autorizacin sanitaria que fue proporcionada por la SSA. En esta fase se tomaron un nmero de 1000 pacientes que padecen diabetes mellitus tipo II. Y otro grupo de 1200 personas con obesidad grado II y III a los cuales les fue administrado el frmaco va oral, estos pacientes se encontraron en estricta observacin mdica, dicho estudio se realiz con pacientes de algunas instituciones como el IMMS, ISSSTE, ISEMYM. El estudio tuvo una duracin de un ao.Desarrollo experimental.Estos ensayos fueron de doble ciego donde ni el mdico tratante ni el paciente saba si se les est dado placebos o el frmaco activo.Se trataron 3 grupos de pacientes (Para cada grupo: Diabticos y obesos):1) Recibe placebo2) Recibe Nortonformina3) Recibe fenformina

Grupo tratado con placeboMejora (%)Grupo tratado con NortonforminaMejora (%)Grupo tratado con FenforminaMejora (%)

Efecto hipoglucemiante159575

Prdida de peso288060

Conclusiones. Se observ que la Nortonformina produjo una mejora notable en los padecimientos tratados con respecto a fenformina y placebo. Sin encontrarse efectos secundarios o contraindicaciones graves para el ser humano. Cuando el frmaco ha pasado por la fase III se realiz una la peticin para la colocarla en el mercado.

Fase IVTambin llamada fase de farmacovigilancia, es posterior a la aprobacin del medicamento y su entrada al mercado farmacutico. Durante esta etapa se vigilan los posibles efectos adversos no consignados en las fases anteriores que pueden aparecer, al igual que su efectividad real en distintas poblaciones. Ensayos conducidos posteriores al lanzamiento del frmaco Diferentes formulaciones, dosis, duracin de Tx, interacciones con otros, y comparaciones. Grupos poblacionales (edad, raza, gnero) Crtico para recoger datos de seguridad.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS:1. http://revista.cnic.edu.cu/revistaCB/sites/default/files/articulos/CB-2005-4-CB-050.pdf. Fecha de consulta: 14 de junio de 2015.2. http://www.fmvz.unam.mx/fmvz/cienciavet/revistas/CVvol6/CVv6c12.pdf.Fecha de consulta: 14 de junio de 20153. http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=169831208050. Fecha de consulta: 14 de junio de 2015.4. Goldstein A. Farmacologa. 3ra. Edicin. Mxico. Editorial Limusa.1980.5. Litter M. Farmacologa experimental y clnica. Sptima edicin. Buenos Aires, Argentina. Editorial El Ateneo. 1979. 6. Laurence L. Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. Colombia. Editorial Mc Graw Hill. 2012.