Evolucion de La Molecula de Carnitina

INTRODUCCION

La carnitina (P-hidroxi-y-trimetilamino-butirato) es una amina cuaternaria, posee una estructura similar a la colina, y es soluble en agua. Aunque la molécula de carnitina fue descubierta en 1905, hasta la década de los cincuenta del siglo XX no se reconoció el importante papel bioquímico que desempeña en la regulación del flujo y balance energético a través de las membranas.

Su nombre deriva del hecho de haber sido aislada por primera vez a partir de la carne (del latín carnus). La carnitina parecía actuar como una vitamina en el escarabajo Tenebrio molitor, más conocido como gusano de la harina, y por ello fue denominada vitamina BT.1 De todas formas, es en realidad un nombre inapropiado debido a que los humanos y otros organismos superiores pueden sintetizarla. La L-carnitina (levocarnitina) es un compuesto nitrogenado (técnicamente no es un aminoácido) que se fabrica en el organismo humano a partir de los aminoácidos lisina y metionina. Por esta razón, habitualmente no se considera a la L-carnitina un nutriente esencial. Sin embargo, en la infancia y en situaciones de altas necesidades energéticas, como embarazo y lactancia, la necesidad de carnitina puede exceder la producción del organismo. Por lo tanto, la L-carnitina se considera un nutriente "condicionalmente esencial".24 Asimismo, se han detectado bajos niveles de carnitina plasmática en pacientes alimentados mediante nutrición parenteral durante largos períodos.5

PRINCIPALES FUNCIONES CORPORALES

Transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia el interior de la mitocondria

La L-carnitina transporta los ácidos grasos de cadena larga hasta el interior de la mitocondria, donde tiene lugar la oxidación y posterior producción de energía celular, especialmente en el corazón y los músculos del esqueleto.

Los ácidos grasos de cadena larga no pueden, por sí solos, penetrar en el interior de la mitocondria. Sin embargo, una vez activados, con la ayuda de una acil-CoA sintetasa, y transformados en acil-CoA, pueden unirse a la carnitina (ver FIGURA 1).

Los ácidos grasos son activados en el citoplasma por la esterificación de la coenzima A (CoA) para formar un complejo ácido graso-CoA (acil-Coa). El acil-CoA es impermeable a la membrana interna de la mitocondria por lo que necesita carnitina para poder ingresar. De esta manera la carnitina previene la

acumulación de ácidos grasos en los tejidos y sangre (acción an-tiesteatogénica).

La unión con la carnitina es catalizada por la carnitina palmitoil trans-ferasa extramitocondrial (CPT1), localizada en la superficie externa de la membrana mitocondrial interna. Entonces, la acilcarnitina formada penetra dentro de la mitocondria mediante la acción de la carnitina transloca-sa. Dentro de la mitocondria la acilcarnitina es transformada de nuevo en acil-CoA y carnitina libre. La reacción es catalizada por la carnitina palmitoil transferasa intramitocondrial (CPT2), localizada en la cara interna de la membrana mitocondrial interna. Este acil-CoA aquí formado es progresivamente degradado en acetil-CoA según el proceso de la beta-oxidación. El acetil-CoA producto final de este proceso puede orientarse hacia diferentes vías metabólicas: a nivel del músculo se condensa en oxalacetato para ser oxidado en el ciclo tricarboxílico de Krebs y a nivel hepático hacia la síntesis de cuerpos cetónicos, sustratos energéticos que son exportados para ser utilizados por otros tejidos tales como el cerebro y corazón.6

Retirar del interior de la mitocondria los grupos acetil y liberar CoA

Facilita el desplazamiento de los grupos acetil, formados a partir del metabolismo de los lípidos, glúcidos y aminoácidos, previniendo la formación de cuerpos cetónicos (acción anticetogénica).Por otra parte, la coenzima A es un cofactor requerido en muchas reacciones celulares. Si no existe suficiente coenzima A libre en un compartimento celular (p.e. citosol, mitocondria, peroxisomas) debido a que está completamente esterificada, entonces el flujo a través de las rutas que requieran este cofactor se deteriora.

Dentro de la matriz mitocondrial, la carnitina acetil transferasa (CAT) cataliza la conversión reversible de acetil-CoA y carnitina en acetil-carnitina y CoA. De esta manera se facilita la transferencia de los grupos acetil a través de las membranas mitocondriales y la CoA libre resultante puede participar en otras reacciones.7

Acetil-CoA + Carnitina <------------------> Acetil-Carnitina + CoA

Este fenómeno contribuye a descender la relación acetil-CoA/CoA intramitocondrial. La disminución de este cociente estimula la piruvato deshidrogenasa (PDH) que cataliza la formación de acetil-CoA a partir del piruvato y CoA libre.8'9 De esta forma se intensifica la utilización oxidativa de la glucosa, lo mismo que el flujo metabólico del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, se mantienen más estables los niveles de glucógeno y se atenúan la formación de ácido láctico, el catabolismo muscular y la producción de amonio intracelular que puede liberarse hacia la sangre y afectar el funcionamiento del sistema nervioso central.

ABSORCIÓN Y REGULACIÓN

La L-carnitina es absorbida, tanto a partir de transporte activo como pasivo, a través de las membranas de los enterocitos (células intestinales).10 Los resultados de los estudios indican que la carnitina oral es un 54-87% biodisponible a partir de dietas occidentales convencionales.11

La biodisponibilidad de la L-carnitina puede variar dependiendo de la composición dietética. Por ejemplo, un estudio informa de que la biodisponibilidad de la L-carnitina en individuos siguiendo dietas bajas en carnitina (p.e. vegetarianos) es mayor que en aquellos con dietas ricas en carnitina (p.e. consumidores habituales de carne roja; 66-87% frente a 54-72%).11

Mientras que la biodisponibilidad de la L-carnitina a partir de la dieta es bastante elevada, la absorción a partir de suplementos orales de L-carnitina es considerablemente menor. De acuerdo a un estudio, la biodisponibilidad de la L-carnitina a partir de suplementos orales (dosis de 0,5-6 gramos) está en el orden del 14-18% de la dosis total.12 Las máximas concentraciones se alcanzan 3,5 horas después de la dosis oral, teniendo una vida media de unas 15 horas.13

La mayor parte de las reservas de carnitina están en el músculo esquelético y cardíaco (98%), mientras que en el hígado se localiza tan sólo del 1 al 6%. El fluido extracelular del individuo normal contiene menos del 6% del total de la carnitina del organismo. La mayor parte de la carnitina del organismo está en forma de carnitina libre y el resto se presenta esterificada como acilcarnitinas de cadena corta y acilcarnitinas de cadena larga. Se ha encontrado que los niveles tisulares de L-carnitina disminuyen con la edad en humanos y animales.14

La L-carnitina y las acilcarnitinas de cadena corta (ésteres de L-carnitina), como la acetil L-carnitina, son excretadas por los ríñones. La absorción renal de L-carnitina es normalmente muy eficiente; de hecho, se estima que un 95% es reabsorbido por los ríñones.1 Por lo tanto, la excreción de carnitina por los ríñones es normalmente muy escasa. De todas formas, varias enfermedades pueden disminuir la eficiencia de la reabsorción y, por consiguiente, aumentar la excreción de carnitina. Entre estas condiciones se incluyen las dietas ricas en grasa (pobres en carbohidratos), las dietas ricas en proteínas, embarazo, y ciertos estados patológicos (p.e. el hipertiroidismo aumenta la excreción urinaria de L-carnitina, mientras que el hipotiroidismo la disminuye).15 Adicionalmente, cuando los niveles de L-carnitina circulante aumentan, como en el caso de la suplementación oral, la reabsorción renal de L-carnitina se satura, resultando en aumento de la excreción urinaria de L-carnitina.12

La L-carnitina dietética o suplementaria que no es absorbida por los enterocitos es degradada por las bacterias colónicas para formar principalmente dos productos, trimetilamina y gamma-butirobetaína. La gamma-butirobetaína es eliminada en las heces; la trimetilamina es eficientemente absorbida y metabolizada a trimetilamina-N-óxido, el cual es excretado en la orina.11

VALORACIÓN DEL ESTATUS NUTRICIONAL

Signos y síntomas de deficiencia

Las manifestaciones clínicas de las deficiencias de carnitina son muy variables: desde una simple debilidad muscular o una ligera intolerancia al ejercicio físico hasta cuadros encefalopáticos de curso fatal, miocardiopatía y disfunción renal, entre otras.Los mecanismos por los que puede producirse una deficiencia en carnitina son: a) reducción en la síntesis hepática y/o renal de carnitina; b) aumento de su excreción renal; c) insuficiencia de carnitina en la dieta o mala bsorción intestinal, y d) producción excesiva de carnitina esterificada, con una reducción importante de la carnitina libre.

Las deficiencias de carnitina pueden clasificarse en:• Deficiencias primarias de carnitina.- Deficiencia muscular.- Deficiencia sistémica.• Deficiencias secundarias de carnitina.

Deficiencias primarias de carnitina

Se ha determinado que los estados de deficiencia primaria de carnitina constituyen un trastorno de herencia autosómica recesiva que afecta a la ruta oxidativa de los ácidos grasos, debido a un defecto en el transporte de carnitina. Se han identificado mutaciones que anulan la función de un transportador de carnitina y cationes denominado OCTN2.16

DEFICIENCIA MUSCULAR DE CARNITINALos síntomas incluyen dolor muscular y debilidad muscular progresiva, intolerancia al ejercicio y depósito de lípidos en las fibras tipo I del músculo esquelético. Los primeros indicios aparecen en la infancia o adolescencia.3 Las concentraciones de carnitina sérica son normales pero existe una acentuada disminución de carnitina en el músculo esquelético.17 Se han descrito neuropatías periféricas asociadas a la miopatía y en ocasiones el paciente padece una miocardiopatía.

DEFICIENCIA SISTÉMICA DE CARNITINASe caracteriza clínicamente por episodios agudos de encefalopatía asociados con disfunción hepática, debilidad muscular progresiva predominantemente proximal y acúmulos lipidícos en el músculo, predominando en las fibras de tipo I, como ocurre en la forma miopática, y en otros tejidos del organismo.

Los niveles de carnitina muscular suelen estar reducidos, como también suelen estarlo los niveles séricos y los del tejido hepático. Los ataques agudos suelen ir precedidos por vómitos, a los cuales siguen un estado de confusión y estupor creciente que puede terminar en el coma. Entre los hallazgos de laboratorio más comunes se encuentran la hipoglucemia, hipoprotrombinemia, hiperamoniemia y aumento de las enzimas hepáticas.18

Deficiencias secundarias de carnitina

Múltiples situaciones patológicas como cirrosis19, síndrome de Fanconi20, síndrome de Reye21, nutrición parenteral prolongada22-23, pacientes con enfermedad renal que se someten a hemodiálisis24,25, miopatías crónicas graves26, desnutrición y kwashiorkor27, sepsis28, insuficiencias de las glándulas suprarrenales e hipofisaria y mixedema29, anorexia nerviosa30, o fisiológicas como el embarazo31,32, entre otras, así como la administración de fármacos (ver apartado Interacciones) como el ácido valproico33 o los antibióticos que contengan ácido piválico en su molécula34, pueden desencadenar secundariamente una deficiencia en carnitina.

Asimismo, se ha de tener en cuenta que tan sólo el isómero L de la carnitina (levocarnitina) es biológicamente activo y, en realidad, el isómero D puede competir con la L-carnitina por la absorción y transporte, incrementándose por consiguiente el riesgo de deficiencia de L-carnitina.3 Los suplementos conteniendo una mezcla de los isómeros D y L (D,L-carni-tina) se han asociado con debilidad muscular en pacientes con enfermedad renal.

Signos y síntomas de exceso

No se ha informado de efectos tóxicos relacionados con la L-carnitina. La suplementación de dosis elevadas de L-carnitina puede provocar ligeros síntomas gastrointestinales, incluyendo nausea, vómitos, calambres abdominales y diarrea. Los suplementos aportando más de 5.000 mg/día pueden provocar olor corporal a "pescado".35

La Alianza Internacional de Asociaciones de Complementos Alimenticios (IADSA) presentó en 2006 un informe denominado "Evaluación de riesgo y seguridad de sustancias bioactivas en los suplementos alimen-ticios" en el que incluía un estudio de las tres formas de carnitina normalmente disponibles como suplementos: L-carnitina, acetil-L-carnitina y propionil-L-carnitina.36

Según dicho informe, colectivamente, los ensayos empleando dosificaciones de 2.064 mg, 2.196 mg o 2.000 mg de L-carnitina equivalente proporcionan fuerte evidencia indicando que la L-carnitina en este rango de ingestión no presenta efectos adversos en pacientes con una variedad de enfermedades no relacionadas. Este comité de expertos propuso un OSL (Nivel de Seguridad Observado) y un UL (Nivel de Ingesta Máxima Tolerable) en adultos de 2.000 mg/día de equivalente de L-carnitina.

Debido a las diferencias en el porcentaje del peso total del compuesto correspondiendo a la L-carnitina, las dosificaciones se ajustarán para indicar las cantidades netas de L-carnitina. La L-carnitina no requiere ajuste, pero la acetil L-carnitina es un 72.3% L-carnitina y la propionil L-carnitina es un 68.8% L-carnitina. Por ello, los OSL y UL corresponden a 2.000 mg/día para la L-carnitina; 2.732 mg/día para la acetil L-carnitina y 2.906 mg/día en el caso de la propionil L-carnitina.36

Analíticas

Las deficiencias secundarias son más comunes que los raros desórdenes primarios de la carnitina. Independientemente de la etiología, la deficiencia secundaria de carnitina se caracteriza clínicamente por bajas concentraciones plasmáticas de carnitina libre (menos de 20 micromol/L) y relaciones aumentadas acilcarnitina/carnitina libre (mayor que 0,4).37,38

Dado que la carnitina tiene un rol adicional como "limpiador metabólico", se acumulan ésteres de acilcarnitina en crisis de descompensación de los defectos de oxidación de ácidos grasos o en caso de errores congénitos del metabolismo de ácidos orgánicos, siendo posteriormente excretados por la orina. La deficiencia funcional de carnitina se revela por excreción urinaria elevada de ácidos adípico, subérico, y etilmalónico.39 El deterioro de la beta-oxidación de los ácidos grasos se acompañada con niveles elevados de dichos ácidos, tal como acontece en una presentación clínica similar al síndrome de Reye40 y otros desórdenes afectando a las mitocondrias.41

Nota: El síndrome de Reye es una encefalopatía aguda no inflamatoria asociada a una disfunción hepática, con infiltración grasa del hígado y otros órganos (riñón, músculo, corazón).

FUENTES

Biosíntesis endógena

Los humanos pueden sintetizar L-carnitina a partir de los aminoácidos Usina y metionina en un proceso en varios pasos. Nutrientes como las vitaminas C, niacina y B6, así como el hierro son cofactores necesarios en la ruta enzimática encargada de sintetizar carnitina.2 La biosíntesis de la carnitina es iniciada por metilación de la lisina.42, 43 Los grupos metilos introducidos en la molécula de lisina provienen de la metionina. La trimetillisina formada se convierte, por una compleja serie de reacciones enzimáticas, en butirobetaína. Este proceso tiene lugar en todos los tejidos del organismo humano. Sin embargo, la hidroxilación de la butirobetaína para convertirse en carnitina es un proceso restringido al hígado, cerebro y riñón.44 En el resto de los tejidos no existe dotación enzimática para que se desencadene este proceso y la llegada de carnitina a estos tejidos se produce por un mecanismo de transporte activo desde el torrente circulatorio.

La tasa de biosíntesis de la L-carnitina en humanos está en el rango de 0,16 a 0,48 mg/kg de peso corporal/día.3 Por tanto, una persona de 70 kg sintetizaría de 11 a 34 mg de carnitina al día.

Fuentes alimentarias

La carne, aves de corral, pescado, y los productos lácteos son las fuentes más ricas de L-carnitina; mientras que las frutas, verduras, y los granos contienen relativamente poca L-carnitina. Se ha encontrado que las dietas omnívoras aportan 20 a 200 mg/día de L-carnitina en una persona de 70 kg, mientras que una dieta vegetariana estricta aporta tan poco como 1 mg/día para una persona de 70 Kg.Entre un 54 y un 87% de la L-carnitina a partir de alimento es absorbida, en comparación con el 14-20% a partir de los suplementos orales.12'35'45

Aunque el adulto bien nutrido puede probablemente sintetizar cantidades adecuadas de carnitina, el recién nacido parece tener unos depósitos reducidos de carnitina, así como una baja capacidad de síntesis. Es posible que la carnitina sea un nutriente condicionalmente esencial para el recién nacido prematuro. Cuando los recién nacidos normales son alimentados con fórmulas exentas de carnitina, sus concentraciones plasmáticas descienden. La leche humana contiene 50-100 nmoles/ml de carnitina. Sin embargo, los neonatos alimentados con fórmulas a base de soja, o a los que se les administra nutrición parenteral total, no reciben carnitina exógena, lo que conduce a bajas concentraciones plasmáticas de este compuesto. Por todo ello, las recomendaciones internacionales de composición de fórmulas infantiles para lactantes durante el

primer año de vida incluyen la obligatoriedad de suplementación con carnitina para alcanzar concentraciones similares a las de la leche humana. En el caso de las fórmulas infantiles no lácteas (p.e. a partir de soja) deben ser enriquecidas para que contengan 11 mg de L-carnitina/litro.46,47

Miligramos (mg) por cada 100 gramos de porción comestible35

1. Chuleta de buey: 94,5 7. Pechuga de pollo: 3,52. Carne de vacuno: 93,5 8. Queso: 1,23. Cerdo: 28 9. Pan de trigo integral: 0,254. Tocino: 23,5 10. Espárragos: 0,255. Pescado (bacalao): 5,9 11. Huevos: 0,01216. Leche (entera): 3,9

Complementos dietéticos

Mientras que la biodisponibilidad de la L-carnitina a partir de la dieta es bastante elevada, la absorción a partir de suplementos orales de L-carnitina es considerablemente menor. La L-carnitina suplementaria es absorbida principalmente por difusión pasiva.35 De acuerdo a un estudio, la biodisponibilidad de la L-carnitina a partir de suplementos orales (dosis de 0,5-6 gramos) está en el orden del 14-18% de la dosis total.12

El rango habitual de dosificación en los estudios es de 500 mg a 6 gramos de L-carnitina al día, siendo el rango de dosificación más comúnmente empleado en complementación dietética de 250 mg hasta 2 gramos al día, fuera de las comidas.

Aunque la cantidad ingerida determina la tasa de absorción, dosis orales de más de 2 gramos no poseen ventajas, dado que por encima de esta dosis la absorción de la mucosa parece saturarse.48

Existen distintas formas de L-carnitina en los complementos dietéticos comercializados.

Sales de carnitina

Una de las primeras razones para investigar diferentes formas de L-carnitina en suplementación es el hecho de que la molécula de carnitina es altamente inestable. Posee una potente capacidad para atraer la humedad (higroscopicidad, propiedad de absorber la humedad del aire), de tal manera que resulta en dificultades a la hora de formular, ya que el producto final puede resultar inestable (p.e. el comprimido se descompone, observándose como se resquebraja) en determinadas circunstancias (elevada humedad ambiental, botes mal cerrados, etc.).

La búsqueda de dar estabilidad a los productos finales condujo a los laboratorios fabricantes a emplear sales estabilizadoras para eliminar el efecto higroscópico y estabilizar la carnitina.

La adición de las sales de tartrato o fumarato resulta en una carnitina estable. Estas formas de carnitina son denominadas sales de carnitina. No son enlaces moleculares per se, sino débiles interacciones iónicas. En otras palabras, cuando se consume una L-carnitina tartrato o una L-carnitina fumarato, resulta en una liberación de L-carnitina libre y la sal estabilizadora.

La forma fumarato es la más aconsejable ya que la L-carnitina fumarato ejerce una doble acción de protección sobre el metabolismo proteico, estimula indirectamente la biosíntesis de proteínas y, como resultado de la movilización de ácidos grasos, induce un efecto protector (economizador) sobre los componentes de la proteína muscular. La L-carnitina fumarato proporciona un 56% de L-carnitina.

Análogos moleculares de carnitina

Algunas formas de carnitina no son sales estabilizadas sino análogos moleculares de carnitina. Como resultado de los compuestos adicionales unidos a la molécula de carnitina, estos análogos de la carnitina ofrecen diferentes efectos biológicos. Dos análogos de la carnitina, en concreto dos acilcarnitinas (ver

FIGURA 2), merecen una mención especial debido a sus diferencias de las carnitinas ordinarias, así como por la cantidad de datos clínicos apoyando su empleo. Son la acetil L-carnitina (también conocida como AL-CAR o ALC) y la propionil L-carnitina (PLC). Otras formas también muy interesantes pueden ser las llamadas Aminocarnitinas que más adelante se detallarán.

ACETIL L-CARNITINA (ALC)

La acetil L-carnitina es un derivado (acetilo) del aminoácido carnitina. Se produce de forma natural en humanos, encontrándose las principales cantidades en los músculos, el cerebro y los testículos. La ALC ha sido estudiada por su uso potencial enlenteciendo e incluso revertiendo parcialmente el deterioro de nervios y cerebro asociado con el proceso de envejecimiento.

La acetil L-carnitina sería la forma de carnitina más adecuada para las personas que quieren que sus capacidades visual, auditiva y cerebral mejoren. Sería idónea para cualquier persona que realmente desee que su actividad mental mejore. Además de aportar L-carnitina aporta grupos acetil, los cuales pueden emplearse en la formación del neurotransmisor acetilcolina. El rango de dosificación en los estudios es de 250 mg a 3 gramos de acetil L-carnitina al día, siendo el rango de dosificación más comúnmente empleado en complementación dietética de 250 mg hasta 2.000 gramos al día, fuera de las comidas. 49 En el caso de la acetil-L-carnitina un 72,3% es L-carnitina.

Se realizó un estudio para investigar la biodisponibilidad relativa a la base de L-carnitina libre de varios esteres de L-carnitina (acetil-L-carnitina y lauroil-L-carnitina) y sales (L-carnitina L-tartrato, L-carnitina fumarato, L-carnitina magnesio citrato). Se administró oralmente a seis grupos de 5 o 6 cochinillos cada uno una dosis única de 40 mg de L-carnitina equivalentes/kg de peso corporal de cada uno de los esos compuestos de L-carnitina. Un séptimo grupo sirvió como control. Se determinaron las concentraciones de carnitina libre y en plasma total 1, 2, 3.5, 7, 24, y 32 horas después de la administración de una dosis aislada.

Se calcularon los valores del área bajo la curva (ABC) para evaluar la biodisponibilidad de los compuestos de L-carnitina. Los valores ABC, calculados para el tiempo de intervalo entre 0 y 32 horas, tanto para la carnitina libre como para la carnitina total eran similares para la base de L-carnitina libre y las 3 sales de L-carnitina (L-carnitina L-tartrato, L-carnitina fumarato, L-carnitina magnesio citrato), mientras que aquellos de los 2 ésteres (acetil-L-carnitina, lauroil-L-carnitina) eran más bajos. La administración de L-carnitina L-tartrato produjo un valor ABC de carnitina libre plasmática más elevado para el intervalo de tiempo entre 0 y 3,5 horas que la administración de otros compuestos. Se sugiere que las sales de L-carnitina poseen una biodisponibilidad similar a la de la L-carnitina libre, mientras que los ésteres de L-carnitina poseen una más baja. También se sugiere que la L-carnitina L-tartrato es absorbida más rápido que los otros compuestos L-carnitina.50

En otro estudio, esta vez realizado en humanos, la administración de 2 gramos de acetil L-carnitina por día durante 50 días aumentó los niveles plasmáticos de acetil L-carnitina en un 43%, sugiriendo que parte de la acetil-L-carnitina es absorbida sin sufrir hidrólisis o que la L-carnitina es reacetilada en el enterocito.12

En un experimento se investigaron los efectos de la acetil-L-carnitina y L-carnitina sobre los niveles de L-carnitina total, acil y libre en plasma y cerebro, actividad ambulatoria de la rata, y biomarcadores de estrés oxidativo. Se administró a ratas ancianas (23 meses de edad) acetil-L-carnitina en un 0,15% en agua de bebida durante 4 semanas. La L-carnitina y la acetil-L-carnitina ejercieron efectos similares elevando los niveles de carnitina en plasma y cerebro. Ambas incrementaron de manera similar la actividad ambulatoria.

De todas formas, la acetil-L-carnitina fue efectiva, a diferencia de la L-carnitina, reduciendo el daño oxidativo, incluyendo MDA (malondial-dehido), oxo8dG/oxo8G y nitrotirosina, en el cerebro de las ratas ancianas. Estos datos sugieren que la acetil-L-carnitina puede ser un suplemento dietético superior que la L-carnitina.51

PROPIONIL L-CARNITINA (PLC)

La propionil L-carnitina (PLC) es un propionil éster de carnitina (es una forma de carnitina esterificada, en este caso unida a un grupo propionil). La propionil L-carnitina (PLC) parece tener una especial afinidad por las células del músculo cardiaco y las células endoteliales de las arterias. Varios estudios han identificado la importancia del PLC en diversas enfermedades cardiovasculares. La enfermedades relacionadas con la isquemia miocárdica (insuficiente aporte sanguíneo al músculo cardíaco) son los desórdenes cardiacos que posiblemente sean mejor apoyados por la PLC. Aporta L-carnitina además de propionato, el cual puede ser empleado como un intermediario en el transcurso del metabolismo energético.45 En el caso de la propionil L-carnitina un 68,8% es L-carnitina.

En un estudio experimental, los investigadores utilizaron la espectroscopia por resonancia magnética para medir los niveles de energía en los corazones de animales de laboratorio que habían sufrido un ataque al corazón y observaron que las tres carnitinas mejoraron notablemente la recuperación de los compuestos energéticos en el corazón. La acetil-L-carnitina fue más potente en la respuesta inicial, pero no mantuvo el nivel de energía en un valor tan alto como la L-carnitina durante todo el transcurso del estudio. En el caso de la PLC, la recuperación al principio no fue tan grande como la observada con la acetil-L-carnitina o la L-carnitina, pero al final del estudio la recuperación fue mayor con la PLC que con cualquiera de las otras dos carnitinas. La PLC es la forma de carnitina más idónea en las personas con cardiopatías más sintomáticas, así como en los deportistas.

En complementación dietética está disponible en la forma de glicina propionil L-carnítina (gPLC), una aminocarnitina, y esta es una forma excelente de carnitina muy específica para el tejido muscular y la protección cardiovascular. La dosis más comúnmente empleada en complementación dietética de 500 a 2.000 mg de gPLC al día, fuera de las comidas. La glicina Propionil L-Carnitina Clorhidrato (gPLC) contiene un 66,1 % como Pro-pionil-L-Carnitina (PLC).

¿Y SI COMBINÁRAMOS LOS DISTINTOS TIPOS DE CARNITINAS EN UN ÚNICO COMPLEJO?

Se ha encontrado que la combinación de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina ejerce un potente efecto sinérgico, mostrando dicha combinación un efecto mayor que cualquiera de las formas de manera aislada.52

La combinación de estas tres formas de carnitina (L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina) puede afectar tanto las ruta glicolítica como la oxidativa de los ácidos grasos. Por otra parte, el aporte de unidades acetiladas a partir de la propionil L-carnitina y/o la acetil L-carnitina puede además colaborar en aumentar la velocidad del ciclo de Krebs, aumentando de esta manera la producción de energía. Más que aportar un mero efecto aditivo (de suma), en realidad la combinación en realidad ejerce un potente efecto sinérgico, mejorando marcadamente la producción de ATP, la principal fuente de energía de la célula.52

El hecho de ingerir las distintas formas de carnitina en combinación aporta otra serie de ventajas. Además de combinar diferentes carnitinas con diferentes propiedades farmacocinéticas, cada una de ellas es más específica sobre uno u otro tejido por lo que logramos un "espectro completo" de acción de la carnitina, mejorando el recambio de ATP en todos los órganos; el corazón, el cerebro, los ojos, los oídos, los músculos, etc. Posiblemente un complejo de carnitinas será la "carnitina del futuro".

Acetil-L-CarnitinaArginato Diclorhidrato

Glicina Propionil L-Carnitina

Clorhidrato (gPLC)

Acetil-L-Carnitina Taurinato Clorhidrato

45,1% como Acetil-L-Carnitina

66,1% como Propionil-L-Carnitina

55,7% como Acetil-L- Carnitina

38,7% como Arginina 22,8% como Glicina 34,4% como Taurina

16,2% como Ácido Clorhídrico



Tabla 1. AminoCarnitinas™ y su composición

AminoCarnitines™: Nuevas formas de carnitina

Las tres carnitinas que hemos comentado - la L-carnitina, la acetil-L-carniti-na y la PLC -se han llevado a un nivel más alto: se han combinado con aminoácidos con el fin de incrementar su valor. El cuerpo de literatura científica acumulada demuestra que los precursores de la L-carnitina como la glicina, arginina, taurina y lisina están relacionados con el rendimiento metabólico de la L-carnitina (ver TABLA 1).

Se ha desarrollado una nueva línea de distintas formas de L-carnitina que aportan L-carnitina junto con un aminoácido específico (AminoCarnitines™) en una molécula única. Como la disociación de la Amino-carnitina específica acontece en el tracto intestinal molécula a molécula, una cantidad específica de aminoácido se vuelve simultáneamente disponible junto con la L-carnitina (sus análogos moleculares, ALC o PLC). A diferencia de una presentación en la que se combinan dos nutrientes, al ser una única molécula, en la Aminocarnitina no hay posibilidad de desigualdad en la uniformidad del contenido de principios activos en cada cápsula/comprimido.

Tres ejemplos de estas Aminocarnitinas son: Acetil-L-carnitina Arginato Diclorhidrato, Glicina Propionil L-Carnitina Clorhidrato y Acetil-L-Carnitina Taurinato Clorhidrato.Además de la mejora en el rendimiento metabólico de la L-carnitina, cada aminoácido específico aportará sus propias aplicaciones potenciales. Para ampliar la información sobre las aplicaciones potenciales de los diferentes aminoácidos (p.e. arginina, glicina, taurina, etc.) consultar el manual Guía completa de Aminoácidos y Proteínas. Mikel García Iturrioz (Septiembre, 2004).

INGESTAS RECOMENDADAS

No se ha fijado Ingesta Dietética de Referencia (IDR) o Cantidad Diaria Recomendada (CDR) para la carnitina.

PRINCIPALES APLICACIONES POTENCIALES

Salud cardiovascular

La carnitina funciona como un biocatalizador, transportando los ácidos grasos a través de la pared celular y dentro de la mitocondria (centro de energía de la célula), esto permite a las células musculares utilizar los ácidos grasos para el metabolismo de energía. En las mitocondrias se produce la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga por parte de las enzimas que se encuentran en su interior. Como los músculos del corazón prefieren las grasas como fuente de energía, el sistema cardiovascular se beneficia del reforzamiento de la producción de energía que provoca la carnitina. Además de participar en la quema de grasa, la carnitina

disminuye los niveles de colesterol y triglicérídos.

Los estudios sugieren que la L-carnitina puede tener un gran número de aplicaciones apoyando la salud general del corazón y tratando desórdenes cardiacos. La L-carnitina ha demostrado ser de valor en pacientes con arritmias, cardiomiopatía y angina.53 -55

Se administraron 4 gramos al día de L-carnitina a pacientes con diabetes e hipertensión arterial en un estudio preliminar. Tras 45 semanas, el latido irregular y la función cardiaca anormal decreció significativamente en comparación con los pacientes no suplementados.56 En otro estudio realizado sobre pacientes con insuficiencia cardíaca, 1 gramo de L-carnitina 3 veces al día durante 4 meses mejoró la tolerancia al ejercicio de los pacientes.57

Otras investigaciones sugieren que la L-carnitina puede reducir el LDL (colesterol "malo"), mientras que eleva el HDL (colesterol "bueno").58 Los científicos creen que este efecto reductor del colesterol puede beneficiar asimismo el tratamiento de la enfermedad hepática por alcoholismo.59

Angina de pecho

Un estudio controlado con placebo en 200 pacientes con angina estable inducida por el ejercicio encontró que suplementando la terapia médica convencional con 2 gramos/día de L-carnitina durante seis meses se redujo significativamente la incidencia de contracciones ventriculares prematuras en reposo y también mejoró la tolerancia al ejercicio.60 Además, un ensayo cruzado, controlado con placebo, aleatorizado, en 44 hombres con angina estable crónica encontró que la administración de 2 gramos al día de L-carnitina durante cuatro semanas incrementó significativamente la carga de ejercicio tolerada antes del inicio de la angina y disminuyó la depresión del segmento ST (evidencia electrocardiográfica de isquemia) durante el ejercicio en comparación al placebo.61 En un ensayo más reciente, controlado con placebo y aleatorizado, en 47 hombres y mujeres con angina estable crónica, la adición de 2 gramos/día de L-carnitina durante tres meses mejoró significativamente la duración del ejercicio y disminuyó el tiempo requerido para que los cambios en el segmento ST inducidos por el ejercicio volvieran a los valores iníciales, en comparación al placebo.62

Un estudio examinó el efecto de la propionil-L-carnitína (PLC) sobre la isquemia en hombres con disfunción miocárdica y angina de pecho, midiendo las variables hemodinámicas y angiográficas antes, durante, y tras las administración de PLC (15 mg/kg de peso corporal). En este estudio, la PLC disminuyó la isquemia miocárdica, evidenciándose por las reducciones significativas en la depresión del segmento ST y presión diastólica final en el ventrículo izquierdo.63

Recuperación tras infarto de miocardio

Se ha encontrado que la L-carnitina reduce el daño al músculo cardiaco resultante a partir de isquemia en varios modelos animales.64 En humanos, la administración de L-carnitina inmediatamente después del diagnóstico de infarto de miocardio ha mejorado las consecuencias clínicas en varios ensayos clínicos pequeños. En un ensayo, la mitad de los 160 hombres y mujeres diagnosticados con un reciente infarto de miocardio fueron aleatoriamente asignados para recibir 4 gramos al día de L-carnitina adicionalmente al tratamiento farmacológico estándar. Tras un año de tratamiento, la mortalidad fue significativamente más baja en el grupo suplementado con L-carnitina en comparación con el grupo control (1.2% vs. 12.5%), y los ataques de angina eran menos frecuentes.65

En un estudio mayor involucrando a 472 pacientes se demostraron beneficios adicionales. El estudio fue realizado para evaluar los efectos de la administración de L-carnitina sobre la dilatación a largo plazo del ventrículo izquierdo en pacientes con precedente de infarto agudo de miocardio. Se administró placebo o L-carnitina en una dosis intravenosa de 9 gramos al día durante los 5 primeros días y después 6 gramos/día oralmente durante los siguientes 12 meses. Se evaluaron los volúmenes ventriculares izquierdos y la fracción de eyección en el momento de la admisión, al recibir el alta y a los 3, 6 y 12 meses tras el infarto agudo de miocardio. Se observó una significativa atenuación en la dilatación del ventrículo izquierdo en el primer año tras el infarto agudo de miocardio en los pacientes tratados con L-carnitina en comparación con aquellos recibiendo placebo. El aumento del porcentaje en los volúmenes tanto al final de la diástole como al final de

la sístole desde el momento de admisión hasta la evaluación a los 3, 6 y 12 meses se redujo de manera significativa en el grupo L-carnitina.66

Fallo cardiaco congestivo

Varios estudios doble ciego han demostrado que la carnitina (la PLC parece ser más efectiva que la L-carnitina o la ALC) mejora la función cardiaca en pacientes con fallo cardiaco congestivo.67 En un estudio doble ciego de la PLC versus placebo en un grupo de 60 pacientes con fallo cardiaco congestivo leve a moderado (NYHA [New York Heart Association] tipos II y III), la PLC produjo beneficios demostrables.68

El grupo lo formaban hombres y mujeres de entre 48 y 73 años de edad en tratamiento crónico con digital y diuréticos durante al menos 3 meses y que todavía presentaban síntomas. Se escogieron 30 de estos pacientes aleatoriamente y durante 180 días recibieron 500 mg de PLC tres veces al día además de su tratamiento habitual. Se evaluó el tiempo máximo de ejercicio empleando una prueba de tolerancia al ejercicio realizada en una bicicleta ergométrica y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue evaluada mediante ecocardiografía, al inicio y tras 30, 90 y 180 días. Tras 1 mes de tratamiento, los pacientes tratados con PLC, comparados con el grupo control, mostraron aumentos significativos en los valores de ambos tests, aumentos que fueron incluso más evidentes tras 90 y 180 días. Siendo los aumentos en el tiempo máximo de ejercicio del 16,4%, 22,9%, y 25,9%, respectivamente. La fracción de eyección ventricular aumentó en un 8,4%, 11,6%, y 13,6%, respectivamente.

En otro estudio doble ciego con pacientes de similares condiciones, al final de 6 meses de tratamiento, el tiempo máximo de ejercicio aumentó un 16,4% y la fracción de eyección aumentó en un 12,1% en el grupo tratado con PLC en una dosis de 1 g dos veces al día.69

En un ensayo simple ciego, controlado con placebo, en 30 pacientes con fallo cardiaco, la administración oral de 1,5 gramos/día de propionil-L-car-nitina durante un mes resultó en mejoras significativas en las medidas de la tolerancia al ejercicio y en un ligero, pero significativo, descenso en el tamaño del ventrículo izquierdo en comparación con el placebo.70 Un ensayo aleatorizado más amplio, doble ciego, controlado con placebo, comparó la adición de propionil-L-carnitina (1,5 gramos/día) al régimen de tratamiento de 271 pacientes con fallo cardiaco a un placebo en 266 pacientes durante 6 meses.71 La tolerancia al ejercicio estaba significativamente mejorada en aquellos tomando propionil-L-carnitina en comparación con el placebo, su-giriendo que la propionil-L-carnitina puede ayudar a mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con fallo cardíaco.

Incluso se observaron beneficios más obvios en un estudio de 3 años de duración de 80 pacientes con fallo cardiaco moderado a severo (NYHA tipos III y IV) provocado por cardiomiopatía dilatada. Tras un período de función cardiaca estable hasta 3 meses, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir L-carnitina (2 gramos/día oralmente) o placebo. Tras una media de 33,7 meses de seguimiento (rango de 10 a 54 meses), se incluyeron 70 pacientes en el estudio: 33 en el grupo placebo y 37 en grupo L-carnitina. En el momento del análisis 63 pacientes permanecían con vida. Hubo seis fallecimientos en el grupo placebo, y uno en el grupo L-carnitina. Los análisis de supervivencia demostraron que la supervivencia de los pacientes fue estadísticamente significativa a favor del grupo L-carnitina.72

Enfermedad vascular periférica

En una enfermedad de las arterias periféricas, aterosclerosis de las arterias irrigando las extremidades inferiores, puede disminuir el flujo sanguíneo hasta el punto que es insuficiente para abastecer las necesidades metabólicas de los músculos en ejercicio, conduciendo a pierna isquémica o dolor de cadera conocida como claudicación.73

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de 485 pacientes con claudicación intermitente, 2 gramos/día de propionil-L-carnitina durante 12 meses aumentaron de manera significativa la distancia máxima caminando y la distancia caminada antes del comienzo de la claudicación, especialmente en aquellos con el estatus más severo de la enfermedad.74 En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 155 pacientes con claudicación incapacitante en los EE.UU. y Rusia, la administración de 2

gramos/día de propionil-L-carnitina (PLC) durante 6 meses mejoró significativamente la distancia a pié y el tiempo antes del comienzo de la claudicación en comparación con el placebo.

Otro estudio comparó las eficacias de la L-carnitina y la propionil-L-carnitina (PLC) administradas intravenosamente para el tratamiento de la claudicación intermitente, y concluyó que la PLC era más efectiva que la L-carnitina cuando se aportaba la misma cantidad de carnitina.75 Más aún, se ha informado que la propionil-L-carnitina es un vasodilatador76; por tanto, los resultados mencionados anteriormente pueden ser en parte debidos a la habilidad de este compuesto para actuar sobre el endotelio. De hecho, un reciente estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado, en 21 pacientes con enfermedad arterial periférica encontró que la administración intravenosa de propionil-L-carnitina (6 gramos/día) incrementaba la dilatación de la arteria braquial mediada por flujo.77

Finalmente, en otro ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre 64 pacientes en diálisis con enfermedad arterial periférica e insuficiencia renal crónica, se encontró que el tratamiento intravenoso con propionil-L-carnitina (PLC) mejoraba el flujo hemodinámico, el perfil endotelial, y los niveles de homocisteína. Reduciéndose potencialmente de este modo el riesgo cardiovascular en dichos pacientes.78

Control del peso

La L-carnitina estimula el metabolismo de las grasas facilitando la entrada de las grasas en la mitocondria de las células para que se quemen y así obtener energía. En el control de la obesidad es especialmente apropiada su suplementación si se apoya con ejercicios aeróbicos. La investigación ha demostrado que la L-carnitina aumenta la resistencia durante el ejercicio en las personas con una capacidad aeróbica reducida. Este hecho, combinado con sus acciones celulares específicas, sugiere que la L-carnitina puede aumentar el efecto quemador de grasas del ejercicio.79

Rendimiento físico

En el ejercicio de resistencia (p.e. carrera, ciclismo o natación de larga distancia) los músculos emplean tanto glucógeno (glucosa almacenada) como ácidos grasos como fuentes de combustible. La producción de ATP durante el ejercicio acontece en una alta tasa, haciendo de los ácidos grasos la fuente ideal de combustible debido a su alto rendimiento de ATP. Con entrenamiento, los atletas se vuelven más eficientes empleando ácidos grasos, en lugar de glucógeno, aunque el empleo de glucógeno es siempre el factor limitador de la velocidad que determina la producción de energía final (p.e. una vez que se vacían los depósitos de glucógeno, no se pueden emplear más ácidos grasos, aunque estén disponibles).

El interés en el potencial de la suplementación de la L-carnitina para mejorar el rendimiento atlético está relacionado con sus importantes papeles en el metabolismo energético. Mejora la capacidad de trabajo físico y la combustión de grasas y, sobre todo, disminuye el estrés cardiovascular producido por el ejercicio extenuante. Asimismo, las investigaciones nos muestran que los individuos que se entrenan y consumen carnitina experimentan menos dolor muscular.80

Un cierto número de pequeños estudios no controlados han informado que tanto la suplementación aguda (dosis administrada una hora antes del ejercicio) como de corta duración (dos o tres semanas) en dosis de 2-4 gramos/día se asociaron con aumentos en la captación máxima de oxígeno y descensos en el lactato plasmático.8184

Se realizaron pruebas con pacientes que sufrían de enfermedad crónica de pulmón, para ver cómo respondía el cuerpo al ejercicio.85-86 En estos ensayos doble ciego se suministraron 2 gramos de carnitina 2 veces por día. En el término de 2 a 4 semanas se notaron cambios positivos en la función pulmonar y metabolismo durante el ejercicio. Los datos actuales sugieren que la carnitina puede mejorar la tolerancia al ejercicio y la fuerza muscular inspiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), así como reducir la producción de lactato.87

En un reciente estudio los investigadores reclutaron a 66 hombres y mujeres con una edad media de 101

años. Los sujetos, mostrando signos de fatiga tras tan sólo ligera actividad física, fueron aleatoriamente asignados para recibir 2 gramos al día de L-carnitina o placebo durante 6 meses.Al final del estudio, los investigadores informaron que la suplementación con L-carnitina se asoció con significativas reducciones en la masa grasa, en comparación al placebo. De hecho, el grupo suplementado con L-carnitina perdió 1,6 kg de masa grasa, mientras que el grupo placebo ganó 0,6 kg.

Los investigadores informaron que la masa muscular total en el grupo suplementado con L-carnitina aumentó en tres kilogramos más que el grupo placebo. Más aún, las medidas de fatiga, obtenidas a partir de una prueba caminando durante seis minutos, disminuyeron tras la suplementación de L-carnitina.El rendimiento cognitivo, medido empleando el Examen de Estado Mini Mental, demostró aumentos de 4,1 puntos para el grupo L-carnitina, en comparación con tan sólo 0,6 puntos de media para el grupo placebo. Asimismo, se asociaron reducciones en la fatiga mental con la suplementación de L-carnitina.88

Mejora de la función cerebral

La acetil L-carnitina (ALC) parece mejorar el metabolismo energético en los centros nerviosos cerebrales (neuronas), potencia la actividad de la acetilcolina y ayuda a eliminar los residuos celulares en el cerebro. Como parte de su papel apoyando la función mental, la ALC puede mejorar la memoria, el tiempo de atención y el rendimiento mental en personas sanas así como en aquellas con daño cerebral.

Algunos estudios han demostrado mejoría en la memoria de ratas cuando se les ha administrado una combinación de ALC y ácido lipoico.89.90 Los estudios sugieren que la ALC puede enlentecer la progresión de la enfermedad del Alzheimer.91"95 Asimismo, la ALC parece ser de ayuda potenciando los efectos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. En un estudio abierto, el ALC (2 gramos/día oralmente durante 3 meses) se administró en asociación con donepezil y rivastigmina en 23 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve que no habían respondido al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se evaluaron los efectos clínicos estudiando las funciones cognitivas, el estatus funcional, y los síntomas de comportamiento. La tasa de respuesta, la cual era de un 38% tras el tratamiento farmacológico aislado, aumentó hasta un 50% tras la adición de la ALC indicando que dicha combinación puede ser de utilidad terapéutica.96

Adicionalmente a las mejoras generales de la función cognitiva, la acetil L-carnitina ha dado lugar a mejorías en la memoria a corto plazo, la reducción de la depresión senil y la mejoría en la alteración del sueño asociada.97-101 La dosis habitualmente empleada ha sido de 500 mg de ALC tres veces al día.

Varios ensayos clínicos en humanos han demostrado un beneficio significativo como resultado del tratamiento con ALC en casos de ictus por isquemia cerebral, y en daño por reperfusión tras la isquemia. 102-

103 Asimismo, pacientes con insuficiencia circulatoria cerebral tuvieron una significativa mejoría en la memoria, así como en los ejercicios con números y palabras, tras el tratamiento con ALC.104

Parece que, adicionalmente a sus efectos neuroprotectores y neuroregeneradores, la ALC puede proteger tanto el tejido nervioso como muscular, mejorando la circulación sanguínea y reduciendo el daño de los radicales libres que acontece en los casos de reperfusión tras la isquemia. La ALC puede ser beneficiosa en cualquier condición donde la oxigenación y/o el flujo sanguíneo reducidos pueden provocar daño o una disminución de la función.

Síndrome de fatiga crónica

En un estudio aleatorizado abierto se compararon durante 24 semanas 2 gramos/día de acetil-L-carnitina, 2 g/día de propionil-L-carnitina y la combinación de ambas en 3 grupos de 3 pacientes sufriendo síndrome de fatiga crónico. La impresión global clínica de cambio tras el tratamiento mostró mejora considerable en un 59% de los pacientes en el grupo acetil-carniti-na y en un 63% en el grupo propionil-carnitina, mientras que fue menor en el grupo combinando acetil-carnitina y propionil-carnitina (37%). La acetil-carnitina mejoró significativamente la fatiga mental (p = 0,015) y la propionil-carnitina mejoró la fatiga general (p = 0,004).

La concentración de atención mejoró en todos los grupos, mientras que las molestias dolorosas no disminuyeron en ningún grupo. Una vez finalizado el tratamiento, dos semanas después se experimentó un empeoramiento de la fatiga en un 52%, 50%, y 37% en el grupo acetil-carnitina, propionil-carnitina y el

grupo combinado, respectivamente.105

Diabetes y sus complicaciones

La deficiencia de L-carnitina está ocasionalmente ligada a otras enfermedades, como diabetes y cirrosis.106,107

Entre las personas con diabetes, la deficiencia de carnitina se encuentra con más frecuencia en personas que experimentan las complicaciones de la diabetes (como retinopatía, hiperlipidemia, neuropatía, cetoacidosis, cataratas), sugiriendo que la deficiencia de carnitina puede jugar un papel en el desarrollo de estas complicaciones.108

Se ha demostrado que el tratamiento con L-carnitina puede ayudar a mantener la salud en personas con diabetes.107 Su aporte ha conseguido reducir significativamente los niveles séricos de colesterol total, triglicéridos y lipoproteína (a).109-110 Además, la carnitina potencia la degradación de los ácidos grasos para la obtención de energía (proceso denominado betaoxidación), posiblemente jugando un papel de prevención de la cetoacidosis diabética. Por otra parte, la ALC puede jugar un papel beneficioso reduciendo el desarrollo de cataratas en pacientes diabéticos.111 Asimismo previene el desarrollo de la neuropatía diabética.112

Neuropatías periféricas

La acetil L-carnitina (ALC) ha sido empleada con resultados positivos para tratar el deterioro del sistema nervioso asociado con la diabetes (neuropatía diabética).113 En un ensayo aleatorizado doble ciego con 333 pacientes, se les administró 1.000 mg al día intramuscularmente durante 10 días y, a continuación, 2 gramos al día vía oral durante un año. La velocidad de conducción aumentó dramáticamente en el grupo de la ALC en comparación con el placebo. Asimismo, la ALC redujo significativamente las neuropatías dolorosas.114

La ALC también ha demostrado ayudar a reducir las neuropatías inducidas por quimioterapia. En un estudio, a 25 pacientes con neuropatía de grado 3 (Criterio de Toxicidad Común) durante la terapia con paclitaxel o cis-platino o grado 2 persistiendo durante al menos tres meses tras suspender dichos fármacos, se les administró ALC en una dosis de 1 gramo tres veces al día durante ocho semanas. Todos los pacientes excepto uno informaron de alivio sintomático, y tan sólo dos refirieron nausea leve. El grado de neuropatía sensorial mejoró en 15 de 25 (60%), y la neuropatía motora en 11 de 14 pacientes (79%). La puntuación de neuropatía que incluyó las medidas neurofisiológicas mejoró en 23 pacientes (92%). La mejora de la amplitud sensorial y velocidad de conducción (nervios sural y peroneal) fue medida en 22 y 21 pacientes, respectivamente.115

En otro estudio, 27 pacientes con neuropatía inducida por paclitaxel o cisplatino o ambos fueron tratados con ALC en una dosis de 1 gramo al día a través de infusión intravenosa durante una o dos horas durante al menos 10 días. Se demostró una mejora de grado OMS en la severidad de la neuropatía sensorial en un 73% de los pacientes. Se informó un caso de insomnio relacionado con el tratamiento con ALC en uno de los pacientes.116

Recientes investigaciones en animales sugieren que la ALC puede prevenir e incluso revertir la muerte de los nervios (neuronal) asociada con trauma.117 La ALC posee el potencial de ser el primer tratamiento preventivo y regenerativo para el tratamiento de todo tipo de trauma de los nervios periféricos incluyendo heridas y cirugía.118 También puede ser de utilidad en la neuropatía periférica relacionada con VIH.119'120

Un pequeño estudio seccional cruzado encontró que las concentraciones de acetil-L-carnitina en los nervios eran significativamente más bajas en los pacientes con VIH que desarrollaron neuropatía periférica a pesar de que tomaban análogos nucleósidos que en los sujetos control.121 Diez de 16 pacientes con VIH con neuropatías dolorosas informaron mejora tras tres semanas de tratamiento intravenoso o intramuscular con acetil-L-carnitina (ALC).119 En un pequeño estudio de 20 pacientes con neuropatía inducida por antirretrovirales, la ALC oral (2 gramos/día) durante cuatro semanas redujo significativamente la puntuación de intensidad dolorosa media del sujeto pero no afectó ninguna de las medidas de los parámetros neurofisiológicos.122 Los resultados a partir de dos ensayos recientes sugieren que la suplementación a largo plazo (2 a 4 años) de ALC puede ser un adyuvante beneficioso a la terapia antirretroviral en algunos individuos infectados por VIH.123-124

Alcoholismo

La ALC puede jugar un papel en el alcoholismo. Los estudios en animales han demostrado que la acetil-L-carnitina parece ser de utilidad previniendo el daño a las células que ocasiona el alcohol.125,126 Otro estudio demostró que la ALC reducía los ataques de temblor asociados con la abstinencia alcohólica, sugiriendo que la ALC puede ser útil en el tratamiento de la dependencia alcohólica.127 Asimismo la administración oral de ALC ha demostrado mejorar los déficits cognitivos en alcohólicos crónicos.128

Fertilidad masculina

La L-carnitina está concentrada en el epidídimo (pequeño cuerpo oblongo, situado en la parte superior del testículo, formado por la agrupación de los conductos seminíferos), donde los espermatozoides maduran y adquieren su movilidad.129

Dos ensayos no controlados de suplementación de L-carnitina en más de 100 hombres diagnosticados de movilidad espermática disminuida, encontraron que la suplementación de L-carnitina oral (3 gramos/día) durante tres a cuatro meses mejoró significativamente la motilidad espermática.130'131 Un estudio seccional cruzado de 101 hombres fértiles e infértiles encontró que las concentraciones de L-carnitina en semen estaban correlacionadas positivamente con el número de espermatozoides, el porcentaje de espermatozoides móviles y el porcentaje de espermatozoides normales en la muestra132, sugiriendo que los niveles de L-carnitina en el semen pueden ser de utilidad para evaluar la infertilidad masculina.

En otro estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, sobre 86 pacientes con infertilidad masculina la suplementación de L-carnitina (2 gramos/día) durante 2 meses condujo a mejoras significativas en la calidad del esperma, evidenciadas por aumentos en la concentración y motilidad espermática. 133 Mejoras similares en la motilidad espermática se observaron en un subsiguiente estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y dirigido por el mismo grupo, pero en este caso los pacientes recibieron una terapia combinada consistiendo en L-carnitina (2 gramos/día) y acetil-L-carnitina (1 gramo/día) durante seis meses.133 En ambos estudios, las mejoras más notorias inducidas por la carnitina fueron observadas en pacientes con las medidas de motilidad espermática inicial más bajas (esto es, en los casos más severos).133,134

En un estudio los investigadores dividieron a 30 hombres con astenozo-ospermia (disminución de la movilidad espermática, causa frecuente de infertilidad masculina) en dos grupos dependiendo de si tenían función mitocondrial normal o anormal. La mitocondria aporta la energía que necesitan los espermatozoides para moverse. Los grupos tomaron un placebo durante tres meses y después un suplemento de 2 gramos de L-carnitina oral al día durante otros tres meses más. Tras tres meses, en los pacientes con función mitocondrial normal el movimiento aumentó del 29,3% antes del tratamiento al 41,1%. De todas formas, en aquellos con función anormal, el movimiento permaneció estable en aproximadamente un 24%. Los investigadores concluyeron que el tratamiento con carnitina puede mejorar la movilidad espermática en la presencia de una función mitocondrial normal.135

Otro ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, evaluó la efectividad de la L-carnitina, acetil L-carnitina o el tratamiento combinado con ambas mejorando los parámetros cinéticos del semen y la capacidad antirradicalar total en el semen. Participaron 70 hombres infértiles de 20-40 años, con el siguiente criterio de selección de esperma inicial: concentración > 20 x 10(6)/ml, < 50% movilidad hacia delante del esperma, y morfología normal del esperma > 30%; de los que 59 pacientes completaron el estudio. Los pacientes experimentaron una terapia doble ciego de 3 g/día de carnitina, 3 g/día de acetil L-carnitina, una combinación de 2 g/ día de L-carnitina y 1 g/día de acetil L-carnitina, o placebo. La terapia de combinación, así como la acetil-L-carnitina aislada, resultaron en aumentos significativos en la motilidad espermática. La capacidad antirradicalar total del semen hacia los radicales hidroxil y peroxil también aumentó, y estaba positivamente correlacionado con la mejora de los aspectos cinéticos. Los pacientes con valores iniciales más bajos de movilidad y capacidad antirradicalar total del fluido seminal tuvieron una probabilidad significativamente más elevada de responder al tratamiento. Los investigadores concluyeron que la administración de L-carnitina y acetil L-carnitina es efectiva aumentando los valores cinéticos del esperma en pacientes afectados por asteno-zoospermia idiomática, y mejora la capacidad antirradicalar del fluido

seminal en dicha población.136

Disfunción eréctilLa acetil L-carnitina ha demostrado resultados positivos en la enfermedad de Peyronie.137Es una enfermedad benigna, que afecta al 1% de los hombres entre los 40 y 60 años, pudiendo ocasionar dolor o curvaturas penea-nas durante la erección, y en algunas oportunidades provoca una disfunción eréctil (impotencia).Un estudio en Italia demostró que la administración de tres gramos de acetil-L-carnitina y PLC en combinación era tan eficaz como la testostero-na en el tratamiento de la disfunción eréctil.138 Asimismo, estudios posteriores han demostrado que la PLC es especialmente de ayuda potenciando la acción de la Viagra.139

Amenorrea hipotalámicaPor otra parte, la amenorrea hipotalámica es la causa más común de amenorrea.140 Veinte pacientes con dicho padecimiento fueron tratadas con 2 gramos al día de acetil-L-carnitina. La menstruación retornó en 10 de las 20 mujeres, tras mantener el tratamiento entre 3 a 6 meses. Los niveles de LH, estradiol y prolactina aumentaron significativamente sólo en las mujeres hipogonadotrópicas.141

InfeccionesEl metabolismo de la carnitina está profundamente alterado en la sepsis por Gram negativo, habitualmente debido a una excreción urinaria aumentada provocando concentraciones séricas y tisulares reducidas.142

Existen evidencias preliminares sugiriendo que la suplementación con L-carnitina o sus análogos puede ser beneficiosa tratando infecciones. Cuando se administró acetil-L-carnitina (2 gramos/día) oralmente a pacientes con tuberculosis pulmonar activa durante 30 días en un estudio doble-ciego, la actividad antibacteriana de los linfocitos aumentó o permaneció sin cambios en el grupo en tratamiento, mientras que disminuyó en el grupo placebo.143

También parece que la suplementación con carnitina puede interferir con la cascada patogénica que conduce al síndrome de shock tóxico. En un modelo animal, el tratamiento con L-carnitina reduce la severidad del síndrome y acelera la recuperación. Estos efectos fueron reflejados por una reducción en los niveles séricos de FNT-alfa, interleuquina-1 e interleuquina-6.142

VIH/SIDALos estudios también se han centrado en el empleo de altas de dosis de L-carnitina para mejorar la respuesta inmune en pacientes con SIDA.144 Una de las características de la infección con el retrovirus VIH es un deterioro progresivo en el número de las células inmunes conocidas como linfocitos T CD4 (células CD4), finalmente conduciendo al desarrollo de SIDA. Los linfocitos de los individuos infectados con VIH experimentan inadecuadamente muerte celular programada (apoptosis). Evidencia limitada en experimentos en cultivos celulares y en humanos sugiere que la suplementación de L-carnitina puede ayudar a frenar o prevenir la apoptosis de linfocitos inducida por el VIH.En un ensayo no controlado, 11 pacientes asintomáticos infectados por VIH, que habían rechazado el tratamiento antirretroviral a pesar del descenso progresivo en los conteos de las células CD4, fueron tratados con 6 gramos/día de L-carnitina intravenosa durante 4 meses.145 Tras cuatro meses de terapia con L-carnitina, el conteo de células CD4 aumentó significativamente y disminuyeron los marcadores de la apoptosis de linfocitos, aunque no hubo cambios significativos en los niveles plasmáticos del virus VIH. No se informaron los resultados a largo plazo de estos pacientes. En un estudio más reciente, 20 individuos infectados por VIH fueron aleatoriamente asignados para recibir los agentes antirretrovirales zidovudina (AZT) y didano-sina (ddl), con o sin L-carnitina suplementaria.120 Tras siete meses de terapia, aunque los conteos de células CD4 y los niveles plasmáticos de VIH no eran diferentes entre los dos grupos, los indicadores de la apoptosis de células CD4 eran significativamente más bajos en el grupo tomando L-carnitina.

HipertiroidismoSe han publicado estudios en laboratorio y animales que indican que la L-carnitina reduce la actividad de la hormona tiroidea en algunos tejidos. Estos descubrimientos hicieron que los investigadores se planteasen si

la L-carnitina pudiese beneficiar a pacientes con hipertiroidismo. El ensayo concluyó que una dosis de entre 2 a 4 gramos de L-carnitina al día era efectiva en la prevención y reducción de los 9 síntomas relacionados con el hipertiroidismo que fueron evaluados y tenía un efecto beneficioso en la densidad mineral basándose en otros factores evaluados.146

Beta talasemia mayorLa L-carnitina es un elemento esencial del metabolismo intermediario y también se ha demostrado que es efectiva manteniendo la normal función de los hematíes. La beta talasemia mayor es una forma fatal de anemia hereditaria. Las personas que padecen esta enfermedad requieren de transfusiones sanguíneas, las cuales pueden resultar en una sobrecarga de hierro.147 La L-carnitina estabiliza los hematíes y la suplementación puede disminuir la necesidad de transfusiones. En un estudio preliminar, los niños con beta talasemia mayor que tomaron 100 mg de L-carnitina por kg de peso corporal por día durante tres meses, tuvieron un significativo descenso en la necesidad de transfusiones sanguíneas.148

En otro estudio se determinaron las concentraciones de L-carnitina libre en plasma en las muestras sanguíneas obtenidas antes de su habitual transfusión (aproximadamente un mes después de la transfusión previa). Cada paciente recibió 100 mg/kg/día de suplementación de L-carnitina oral. La deformabilidad de los hematíes, la peroxidación lipídica y las concentraciones de calcio libre intracelular fueron investigadas antes y después de este tratamiento. Se encontró que tanto los niveles de L-carnitina libre plasmática como la deformabilidad de los hematíes antes del tratamiento eran más bajos, mientras que la peroxidación lipídica y la concentración de calcio intracelular eran más elevados, en comparación con los sujetos control. Tras un mes de suplementación con L-carnitina, que incrementó significativamente las concentraciones de L-carnitina plasmática, se encontró que la peroxidación lipídica y las concentraciones de calcio intracelular estaban disminuidas y la deformabilidad de los hematíes había mejorado. Estos resultados sugieren que la L-carnitina puede ser empleada como suplemento en pacientes beta-talasémicos, para prevenir el deterioro de los hematíes.149

PRECAUCIONES

Se debe evitar el uso de la D-carnitina. Tan sólo el isómero L de la carnitina (levocarnitina) es biológicamente activo y, en realidad, el isómero D puede competir con la L-carnitina por la absorción y transporte, incrementándose por consiguiente el riesgo de deficiencia de L-carnitina.3 Los suplementos conteniendo una mezcla de los isómeros D y L (D,L-carnitina) se han asociado con debilidad muscular en pacientes con enfermedad renal.

Los estudios demuestran que la L-carnitina posee capacidad para reducir la actividad de la hormona tiroidea.146'150 Si se padece cualquier tipo de enfermedad tiroidea se debe consultar a un profesional de la salud antes de tomar este suplemento.

Se ha informado de efectos secundarios ocasionales con el empleo de L-carnitina y/o sus análogos incluyendo nausea, vómitos y agitación.91'97'99'151 La acetil L-carnitina puede provocar insomnio si se ingiere antes de acostarse.116

INTERACCIONES

Interacciones nutricionales

Usina, metionina, hierro, vitamina C, vitamina B6 y niacina:

La biosíntesis endógena de L-carnitina es catalizada por la acción coordinada de cinco enzimas diferentes. Este proceso requiere dos aminoácidos esenciales (usina y metionina), hierro (Fe2+), vitamina C, vitamina B6 en la forma coenzimática piridoxal-5-fosfato (P-5-P), y niacina en la forma de nicotina-mida adenina dinucleótido (NAD).3'152

La deficiencia experimental de vitamina C en conejillos de Indias se relaciona con niveles de carnitina plasmática disminuidos y tasa aumentada de excreción urinaria de carnitina. Los investigadores han sugerido

que signos tempranos de escorbuto como la fatiga y la debilidad pueden ser atribuidos a una deficiencia de carnitina.15315j

Colina: En mujeres adultas jóvenes la suplementación diaria de colina (20 mg/día por kg de peso corporal) resultó en un 75% menos de excreción urinaria de carnitina que los controles, sin alterar de manera significativa las concentraciones plasmáticas de carnitina.156 Los estudios en conejillos de Indias demostraron que la suplementación de colina resultó en una significativamente menor excreción urinaria y unas mayores concentraciones de carnitina en el músculo esquelético.157 Estos estudios indican que la suple-mentación de colina resulta en una conservación de carnitina y puede aumentar los niveles de carnitina intracelular.

Coenzima Q-10: La interacción de CoQ-10 y L-carnitina produce un efecto sinérgico.158'159

Pantetina: L-carnitina y pantetina parecen trabajar sinérgicamente cuando se combinan.160

Interacciones con fármacosAntibióticos: Los antibióticos que contienen ácido piválico (pivampicillina, pivmecillinam y pivcefalexina) pueden producir una deficiencia secundaria de L-carnitina.35'49-161 El pivalato es un ácido graso de cadena ramificada que es metabolizado para formar un éster acilCoA que es transesterificado a carnitina y posteriormente excretado en la orina como carnitina pivaloil. Las pérdidas urinarias de carnitina a través de esta vía pueden ser 10 veces mayores que la suma de la ingesta y biosíntesis de carnitina diaria.

Anticoagulantes: La ingestión de 1 gramo/día de L-carnitina parece aumentar significativamente los efectos anticoagulantes del acenocumarol.162 En un caso, el INR (Rango Internacional Normalizado, International Normalised Ratio) estaba estable en el rango normal de 1,99-2,94 y aumento a 4,65 tras empezar con la L-carnitina y mantenerla durante 10 semanas. El INR se normalizó una vez fue suspendida la L-carnitina.163

Anticonvulsivantes: Los estudios informan que el uso de fármacos an-ticonvulsivantes como el ácido valproico se asocia con bajos niveles de L-carnitina.33'164'165 De hecho, se ha hipotetizado que estos bajos niveles de L-carnitina pueden contribuir a los efectos hepatotóxicos del ácido valproico.166-167

Antiretrovirales: Fármacos como la zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC) y estavudina (d4T), pueden producir una deficiencia secundaria de L-carnitina.168'169 Se ha propuesto a la L-carnitina como tratamiento de los efectos secundarios del AZT. Basándose en evidencia preliminar, la L-carnitina puede tener un efecto preventivo frente al daño muscular inducido por el AZT170, y puede mejorar la función inmune en personas infectadas por VIH.171'172 También puede ser de utilidad en la neuropatía inducida por antirretrovirales. En un pequeño estudio de 20 pacientes con neuropatía inducida por antirretrovirales, la acetil L-carnitina oral (2 gramos/día) durante cuatro semanas redujo significativamente la puntuación de intensidad dolorosa media del sujeto pero no afectó ninguna de las medidas de los parámetros neurofisiológicos.122 Los resultados a partir de dos ensayos recientes sugieren que la suplementación a largo plazo (2 a 4 años) de acetil L-carnitina puede ser un adyuvante beneficioso a la terapia antirre troviral en algunos individuos infectados por VIH.123,124

Inhibidores de la acetilcolinesterasa: La acetil-L-carnitina (ALC) parece potenciar los efectos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. En un estudio abierto, el ALC (2 gramos/día oralmente durante 3 meses) se administró en asociación con donepezil y rivastigmina en 23 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve que no habían respondido al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se evaluaron los efectos clínicos estudiando las funciones cognitivas, el estatus funcional y los síntomas de comportamiento. La tasa de respuesta, la cual era de un 38% tras el tratamiento farmacológico aislado, aumentó hasta un 50% tras la adición de la ALC indicando que dicha combinación puede ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.96

Quimioterapia: La suplementación de L-carnitina podría ayudar a prevenir la cardiomiopatía inducida por la doxorrubicina169,173, sin afectar la eficacia del tratamiento farmacológico.174 Por otra parte, dos agentes quimioterápicos empleados en el tratamiento del cáncer, ifosfamida y cisplatino, pueden incrementar el riesgo de deficiencia secundaria de L-carnitina.175'176

La acetil-L-carnitina (ALC) ha demostrado ayudar a reducir las neuropatías inducidas por quimioterapia. En un estudio, a 25 pacientes con neuropatía de grado 3 (Criterio de Toxicidad Común) durante la terapia con paclitaxel o cisplatino o grado 2 persistiendo durante al menos tres meses tras suspender dichos fármacos, se les administró ALC en una dosis de 1 gramo tres veces al día durante ocho semanas. Todos los pacientes excepto uno informaron de alivio sintomático, y tan sólo dos refirieron nausea leve. El grado de neuropatía sensorial mejoró en 15 de 25 (60%), y la neuropatía motora en 11 de 14 pacientes (79%). La puntuación de neuropatía que incluyó las medidas neurofisiológicas mejoró en 23 pacientes (92%). La mejora de la amplitud sensorial y velocidad de conducción (nervios sural y peroneal) fue medida en 22 y 21 pacientes,

respectivamente.115

En otro estudio, 27 pacientes con neuropatía inducida por paclitaxel o cisplatino o ambos fueron tratados con ALC en una dosis de 1 gramo al día a través de infusión intravenosa durante una o dos horas durante al menos 10 días. Se demostró una mejora de grado OMS en la severidad de la neuropatía sensorial en un 73% de los pacientes.116

Finalmente, investigación preliminar indica que la suplementación de L-carnitina (4-6 gramos al día) puede ser de utilidad en el tratamiento de la fatiga inducida por quimioterapia.177,179

¡LA L-CARNITINA, SUS SALES Y ANÁLOGOS DE UN VISTAZO!

CDR: No se ha fijado Ingesta Dietética de Referencia (IDR) o Cantidad Diaria Recomendada (CDR) para la carnitina.

Dosis típica en los estudios: 500 mg a 6 gramos de L-carnitina al día.

UL: No se ha fijado. La propuesta por la Alianza Internacional de Asociaciones de Complementos Alimenticios (IADSA) es de 2.000 mg/día de equivalente de L-carnitina en adultos. Esto corresponde a 2.000 mg/día para la L-carnitina; 2.732 mg/día para la acetil L-carnitina y 2.906 mg/día en el caso de la propionil L-carnitina.

Complementos dietéticos: El rango de dosificación más comúnmente empleado en complementación dietética de 250 mg hasta 2 gramos al día de L-carnitina, fuera de las comidas. Existen distintas formas de L-carnitina en los complementos dietéticos comercializados: L-carnitina, sales de L-carnitina (p.e. L-carnitina fumarato), análogos moleculares de carnitina [acetil L-carnitina (ALC), propionil L-carnitina (PLC)] y las llamadas Aminocarnitinas. La acetil L-carnitina (ALC) sería la forma de carnitina más adecuada para las personas que quieren que sus capacidades visual, auditiva y cerebral mejoren. Mientras que la propionil L-carnitina (PLC) parece tener una especial afinidad por las células del músculo cardiaco y las células endoteliales de las arterias. Esta última está disponible en complementación dietética en la forma de glicina propionil L-carnitina (gPLC), una aminocarnitina, siendo una forma excelente de carnitina muy específica para el tejido muscular y la protección cardiovascular. Se ha encontrado que la combinación de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina ejerce un potente efecto sinérgico, mostrando dicha combinación un efecto mayor que cualquiera de las formas de manera aislada.

Aplicaciones potenciales:• Salud cardiovascular (angina de pecho, recuperación tras infarto de miocardio, fallo cardiaco congestivo,

enfermedad vascular periférica).• Control del peso.• Rendimiento físico.

• Mejora de la función cerebral (mejoría de la memoria y agudeza mental -especialmente en adultos ancianos-, depresión en ancianos, mejora el flujo sanguíneo en el cerebro, mejora la actividad mental y la velocidad de reflejos en personas jóvenes y en adultos saludables, demencia senil y enfermedad de Alzheimer).

• Síndrome de fatiga crónico.• Diabetes y sus complicaciones (retinopatía, hiperlipidemia, neuropatía, cetoacidosis, cataratas).• Neuropatías periféricas (asociadas a diabetes, quimioterapia, traumatismos, VIH).• Alcoholismo (daño celular por alcoholismo, síndrome de abstinencia, déficits cognitivos asociados con

alcoholismo).• Fertilidad masculina (mejora de la motilidad espermática).• Disfunción eréctil. Enfermedad de Peyronie.• Amenorrea hipotalámica.• Infecciones.• VIH/SIDA.• Hipertiroidismo.• Beta talasemia mayor.Se recomienda consultar el apartado correspondiente para informarse de la forma de carnitina más adecuada en cada circunstancia.Precauciones/Contraindicaciones/Interacciones: Se debe evitar el uso de la D-carnitina. Si se padece cualquier tipo de enfermedad tiroidea se debe consultar a un profesional de la salud antes de tomar este

suplemento. Se ha informado de efectos secundarios ocasionales con el empleo de L-carnitina y/o sus análogos incluyendo nausea, vómitos y agitación. La acetil L-carnitina puede provocar insomnio si se ingiere antes de acostarse. Ver apartado Interacciones con fármacos.REFERENCIAS

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Evolucion de La Molecula de Carnitina

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