Guías de práctica clínica

Esclerosis múltiple

Dr.C José Antonio Cabrera GómezEspecialista de II Grado en neurología

Profesor e Investigador Titular

Guías de práctica clínica

Esclerosis múltiple

La Habana, 2009

Edición: Dra. Giselda Peraza RodríguezDiseño: Yisleidy Real LlufríoEmplane: Tania Sánchez

ISBN 978-959-212-394-6

© Colectivo de autores, 2009© Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2009

Editorial Ciencias MédicasCentro Nacional de Información de Ciencias MédicasCalle 23 e/ N y O Edificio Soto,Vedado, La Habana, 10400, Cuba.Correo electrónico: ecimed@infomed.sld.cuFax: 333063. Télex: 051 1202Teléfonos: 832 5338, 833 0267

Guías de práctica clínica. Esclerosis múltiple / José Antonio Cabrera Gómez et al. La Habana:Editorial Ciencias Médicas, 2009. (Guías de práctica clínica) [X], 63 p.: gáf., tab.

Incluye anexos.

WL 360

Esclerosis Múltiple / quimioterapiaAgentes Inmunosupresores / uso terapéuticoFactores Inmunológicos / uso terapéuticoGuías de Práctica Clínica como Asunto

Editorial Ciencias Médicas

Autores

Dr.C José Antonio Cabrera GómezEspecialista de II Grado en neurologíaProfesor e Investigador Titular

MsC. Karina Romero GarcíaProfesora Auxiliar de Psicología

DrC. Alina González QuevedoVicedirectora en Investigaciones

Dra. Rosa Lara RodríguezEspecialista en neurología

Dr. Ariel Osmany Gómez GarcíaEspecialista de II Grado en neurologíaProfesor de neurología

DrC. Giselle Pentón RolEspecialista de II Grado en inmunología

Dra. Elizabeth Hernández GonzálezEspecialista de II Grado en medicina interna

Lic. Yanely Real GonzálezLicenciada en defectología

Dra. Idoris Núñez LaheraEspecialista de I Grado en neurología

Dra. Nancy Echazabal SantanaEspecialista de II Grado en neurología

Dra. Ana María Ramos CedeñoEspecialista en farmacología

Dr. Jorge Martín CorderoJefe del Grupo Nacional de Medicina Física y Rehabilitación

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Esclerosis múltiple como problema de salud / 9Definiciones necesarias/ 10Contenido de estas guías de práctica clínica / 12Usuarios/ 14Elaboración/ 15Aprobados / 19Interferones beta / 22Acetato de glatirámero (Copaxone)/ 23Mitoxantrone (Novantrone) / 23Natalizumab (Tysabri) / 23Interferones beta / 25Acetato de glatirámero/ 28Mitoxantrone/ 29Natalizumab/ 30Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín) / 31Interferón alfa 2-b (Heberon alfa) / 31Biomodulina T/ 32Oxigenación hiperbárica y picadura de abejas/ 34Factor de transferencia y ozonoterapia/ 34Consulta y revisores externos/ 35Implementación de las GPC/ 40Anexo 1/ 45Anexo 2/ 59

Contenido

Introducción

Este documento se creó para la introducción de las Guías de práctica clíni-ca (GPC) basadas en la evidencia, que consisten, en la formalización de larevisión de la literatura con transparencia y sistematicidad.

En este caso se evaluó el tratamiento con drogas inmunomoduladoras einmunosupresoras en la esclerosis múltiple (EM).

Esclerosis múltiple como problema de salud

Es una enfermedad inflamatoria crónica y neurodegenerativa progresivadel sistema nervioso central (SNC), en la que la apoptosis de los oligodendrocitos,al parecer, es el paradigma inicial, con el reclutamiento secundario del sistemainmune, fundamentalmente la microglia y los linfocitos que afectan los axonesy la mielina y, que, en las fases progresivas, con el tiempo, se vacompartimentalizando en el sistema nervioso central de forma aislada, sin in-fluencias sistémicas.

El concepto de EM ha sufrido cambios, como también la conducta a seguircon los enfermos. La especialización y el grado de complejidad de los síntomasy signos que presentan estos pacientes obligan a trazar estrategias generales,pero además individuales, ya que cada enfermo es uno y no es igual al otro, porlo que en el concepto actual intervienen un grupo de neurólogos, neuropsicólogos,fisiatras, técnicos de rehabilitación, licenciados de cultura física, urólogos, per-sonal de enfermería especializado, trabajadores sociales, logofoniatras, entreotros, concepto que está prevaleciendo en los países desarrollados.

Historia natural y epidemiología de la esclerosis múltiple

La enfermedad se puede quedar en su evolución natural en diversas eta-pas, por lo que se puede encontrar como hallazgo de autopsia, pero en la mayo-ría de los casos evoluciona hacia el estado de atrofia del encéfalo y de lamédula espinal.

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La EM es la primera causa de mayor grado de invalidez neurológica enadultos jóvenes.

En el mundo, esta enfermedad es más frecuente en las zonas nórdicas.Cuba tiene un riesgo medio entre 5 y 30 casos/100 000.

Las cifras de prevalencia se conocen en la provincia de Cienfuegos y seencuentran entre 10 y 25,5/100 000 (Cabrera-Gómez J.A., López O., 1990)(Cabrera-Gómez J.A., Rivera-Olmos V., 2000).

En la actualidad, hay registradas 1 235 personas con EM y 70 % de ellasmujeres, quienes presentan diversos grados de discapacidad neurológica (Real-González Y., Cabrera-Gómez J.A. et al., 2005).

Además, la mortalidad de estas personas es algo menor si se compara conla que ocurre en la población cubana, por lo que las consecuencias de las afec-taciones de los sistemas funcionales producen un impedimento grave y malacalidad de vida.

Definiciones necesarias

Después de realizar el diagnóstico de la EM mediante el interrogatorio, elcuadro clínico y los exámenes complementarios, se define la forma clínica quepresenta el paciente, muy importante para determinar la conducta que se ha deseguir. Las formas clínicas consisten en:

Forma clínica inicial. Se caracteriza por un evento sugestivo de enferme-dad desmielinizante: neuritis óptica, mielitis, defecto motor agudo, ataxia aguday oftalmoplejía aguda, con imágenes sugestivas de EM en la resonancia mag-nética nuclear (RMN). El diagnóstico precoz permite hacer intervenciones te-rapéuticas para retrasar el desarrollo de la enfermedad, clínicamente definida.

Forma clínica brote-remisión (EM-ER). Se fundamenta su diagnósticomediante los criterios internacionales McDonald et al., en el que es fundamen-tal la presencia de 2 recaídas y 2 localizaciones, en esencial, la sustancia blan-ca del encéfalo/médula espinal.

Forma clínica secundaria progresiva (EM-SP). Con brotes sobreaña-didos o sin estos, se presenta de 10 a 15 años, luego de una EM-ER.

Forma primaria progresiva. Cuyo diagnóstico debe tener confirmaciónclínica, pero también en la resonancia magnética nuclear y la presencia debandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Necesidad de estas guías de práctica clínica

Justificación

Es de destacar que la mortalidad de las personas con EM es algo menor sise compara con la que ocurre en población cubana, pero como enfermedadneurodegenerativa, su progresión causa un alto grado de discapacidad

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neurológica, con deterioro de las funciones neurológicas, afectación del impe-dimento y de su calidad de vida.

Un mismo paciente con EM puede tener variabilidad en el diagnóstico y enel tratamiento (anamnesis, exploración física, pruebas complementarias, crite-rios de derivación al especialista de neurología), lo cual depende del centro odel médico al que haya acudido. Todo esto puede producir distintos resultadosclínicos, en el consumo de medicamentos inmunosupresores einmunomoduladores y desconcierto en las personas afectadas por la EM queconsulten a distintos profesionales para obtener una segunda o una terceraopinión.

La GPC sobre la realización del tratamiento inmunomodulador einmunosupresor en la EM también se justifica por su ausencia en Cuba, ya queexiste gran cantidad de publicaciones y materiales de desigual calidad. La ela-boración y posterior actualización de esta guía proporcionará el marco parapresentar una síntesis de la mejor evidencia disponible y mejores recomenda-ciones.

Finalmente, tanto las personas con EM, como los profesionales de la salud,los políticos, los gestores sanitarios, los servicios asistenciales y, en definitiva, lasociedad en general, tendrían acceso a los instrumentos, como quiere ser estaguía, que permitan contrastar la calidad asistencial y su eficiencia. Por estarazón, también se considera que existe la necesidad de una GPC basada en laevidencia para el tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor en la EM.

Objetivos

La finalidad de estas guías es generar recomendaciones acerca de la utili-zación óptima del tratamiento con drogas inmunomoduladoras einmunosupresoras en las personas con EM en Cuba, en el ámbito de la aten-ción primaria de salud y, también, en la atención especializada, fundamental-mente en la neurológica ambulatoria.

Numerosos ensayos clínicos han demostrado la eficacia de varias drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras, en cuando a la disminución de: recaí-das, progresión y mortalidad; con una mejoría evidente en el impedimento y lacalidad de vida de las personas afectadas con EM.

Beneficios esperados

La introducción de estas GPC para el tratamiento con drogas inmuno-moduladoras e inmunosupresoras en la EM influirá positivamente en losparámetros de salud establecidos por la Organización Mundial de la Salud paraesta enfermedad:1. Disminución de la progresión de la enfermedad.

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2. Disminución del número e intensidad de las recaídas.2. Disminución del deterioro, la discapacidad, el impedimento.4. Mejor calidad de vida.

Según se señaló antes, la EM es la primera causa de mayor grado deinvalidez neurológica en adultos jóvenes. En su evolución natural, 8 años des-pués de su comienzo, la persona con esta enfermedad presenta limitacionespara caminar distancias; a los 20 años necesitan de algún tipo de soporte unila-teral o bilateral; a los 30 escasamente pueden dar pasos pero, además, se afec-tan numerosos sistemas funcionales como son: visuales, tallo cerebral, cognitivos,vesicales, intestinales, sexuales y sensoriales, con la consecuente mala calidadde vida (Weinshenker B.G., Rice G.P.A., Noseworthy J.H., Cariere W.,Baskerville J., Ebers G., 1991).

Una GPC para realizar la terapia inmunomoduladora o inmunosupresora,basada en la mejor evidencia disponible, tiene la ventaja de poder beneficiar,tanto a médicos, como a pacientes. A los médicos, porque les orienta en laatención óptima de la enfermedad y también en la utilización adecuada de losrecursos sanitarios disponibles. A las personas afectadas, porque se beneficiande una atención homogénea y de calidad contrastada.

Las características de este problema de salud conllevan a la necesidad deuna adecuada coordinación entre niveles asistenciales (médicos de atenciónprimaria, secundaria y terciaria) y, muy especialmente, a los neurólogos.

De esta manera, un grupo importante de personas con EM se pueden tra-tar y seguir en su evolución por cualesquiera de los profesionales antes citados,ya que esta GPC pretende homogeneizar los criterios del tratamientoinmunomodulador e inmunosupresor entre los diferentes profesionales, y crearun clima fluido de comunicación y de entendimiento entre ellos.

Contenido de estas guías de práctica clínica

Esta GPC abordará exclusivamente la aplicación de inmunomoduladores einmunosupresores. No incluirá otros posibles tratamientos de la EM como sonlos que se realizan en la fase aguda de las recaídas, ni el de neurorehabilitación,que serán evaluados en otras guías en el futuro. Tampoco incluye el uso deotras drogas inmunomoduladoras que no tengan eficacia confirmada en la en-fermedad.

Esta GPC no aborda los criterios de medicamentos de medicina alternativao procedimientos neurorestaurativos como células madres, neuroprotectores yfactores de crecimiento neural.

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Aspectos clínicos

Las preguntas clínicas y su distribución estructurada que ayudaron a laelaboración de estas GPC, para enfocar la búsqueda de la evidencia que searelevante para las personas con EM, el personal médico y otros profesionalesque trabajan con ellos fueron las siguientes:1. ¿Es útil iniciar el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e

inmunosupresoras, tempranamente, después que una persona se lediagnostique esclerosis múltiple? Si es afirmativo: ¿cuál o cuáles serían lasdrogas eficaces?

2. ¿Se debe considerar el tratamiento con una droga inmunomoduladora enpacientes seleccionados, con un primer ataque sugestivo de EM y quetenga el riesgo de presentar la enfermedad? Si es afirmativo: ¿cuál o cuálesserían las drogas eficaces?

3. ¿Debe ser el tratamiento con drogas inmunomoduladoras para las personascon EM limitado por: la frecuencia de las recaídas, edad o el grado dediscapacidad?

4. ¿Cuáles deben ser las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras quese han de recomendar a las personas con EM?

5. ¿Cuáles deben ser las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras quese deben utilizar para las diversas formas clínicas de la EM?

6. ¿Son los tratamientos utilizados actualmente en la EM eficaces en ladisminución de: recaídas, progresión y discapacidad en la EM? ¿Cuálesserían recomendados en la actualidad?

7. ¿Cuáles de los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores sedeben utilizar cuando es una persona con EM de empeoramiento progresivo?

De acuerdo a estas preguntas se elaboraron estas GPC para buscar laevidencia que sea relevante a las personas con EM.

Este es el punto de partida de la revisión sistemática de la literatura quepermitirá comparar los diversos tratamientos con drogas inmunosupresoras einmunomoduladoras.

Población diana de estas recomendaciones

Esta GPC se centra en las personas adultas (mayores de 18 años) con EMen cualquiera de sus formas clínicas: forma brote-remisión, forma secundariaprogresiva y forma primaria progresiva.

La Guía se centra en el tratamiento inmunosupresor e inmunomodulador dela EM y no aborda la problemática de la enfermedad en niños ni en embarazadas.

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Usuarios

El grupo que desarrolló esta GPC incluyó a los individuos de todos losgrupos de profesionales relevantes, tanto de la atención primaria, como los dela secundaria y la terciaria. En este análisis participaron:1. Neurólogos, médicos de familia, especialistas y profesionales de todas las

provincias de Cuba.2. Se tuvo en consideración las opiniones de las personas con EM e

investigadores relacionados con el tema, como son: bioquímicos,inmunólogos, estadísticos, en fin, profesionales con experiencia en el temay, especialmente, miembros de la Sección Cubana de EM.

El propósito clave de estas GPC en el tratamiento con drogas inmuno-moduladoras e inmunosupresoras en la EM fue el de mejorar a las personasafectadas y sus expectativas en cuanto a la enfermedad que padecen. Por estemotivo se pidió la valoración de las personas con EM, quienes enviaron suscomentarios relacionados con la elaboración de estas GPC. Esta valoración setuvo en cuenta para el informe final de las GPC.

Luego de analizados estos comentarios, es de destacar que fueron muyútiles para mejorar los cuidados a los pacientes, la experiencia y las expectati-vas de estos.

También participaron, en la discusión de los medicamentos profesionalescon EM, los cuales ayudaron a asegurar que la evidencia tuvo en cuenta suspuntos de vista y preferencias y sugerencias, las que fueron incorporadas an-tes de la distribución de este manuscrito.

Los usuarios diana de estas GPC estuvieron claramente definidos y el ob-jetivo de estas fue servir de instrumento para el tratamiento inmunosupresor einmunomodulador de la EM, para mejorar la atención a las personas con estaenfermedad en los 3 niveles de atención médica.

Los principales usuarios de estas GPC son:1. Médicos de familia y atención primaria.2. Especialistas de medicina general integral.3. Neurólogos.4. Inmunólogos.5. Fisiatras.6. Psicólogos.7. Imagenólogos.8. Licenciados en enfermería.9. Otros usuarios de los 3 niveles de atención neurológica del país y en todas

las provincias de Cuba (Ver Anexo 1.2).

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Un resumen breve de los especialistas y sociedades que participaron, dealguna manera, en la confección de estas GPC se puede apreciar en el(Anexo 1.2).

Estas GPC han sido pretextadas en la práctica para su posterior validaciónantes de su amplia implementación. Esto le permitió al grupo elaborador de laguía obtener información sobre la factibilidad de esta en la práctica y la acep-tación de las recomendaciones.

Para lograr el objetivo de estas GPC se hicieron las actividades siguientesque sirvieron de evaluación en su ejecución, antes de su posterior validación.

Elaboración

Los autores se ajustaron y se adhirieron a la ejecución de estas guías de lamanera siguiente:

Estas GPC contienen información clara sobre la búsqueda bibliográfica, loque incluye bases de datos u otras fuentes y los términos de búsqueda emplea-dos. Se fundamenta en una revisión sistemática de los estudios publicados y demetaanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos y contro-lados con placebo.

Estrategia de la búsqueda

Para la realización de estas GPC relacionadas con el tratamientoinmunomodulador e inmunosupresor en la EM se llevó a cabo una revisiónsistemática de la literatura, mediante una estrategia diseñada previamente paraeste propósito y se contó con una documentalista de apoyo independiente (VerAnexo 2).

En una primera etapa, las búsquedas fueron restringidas a revisiones siste-máticas, metaanálisis y guías de práctica clínica.

Los criterios de inclusión fueron las personas con EM y los términos debúsqueda correspondientes a terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras.

Desarrollo de la búsqueda de literatura

Se planificó la búsqueda de toda la literatura relacionada con el tratamientocon drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM por los diferen-tes integrantes del Panel de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple.

Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura relacionada con lostratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores que han resultado efica-ces en la EM.

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Adicionalmente y en especial para estas GPC se analizaron los tratamien-tos con drogas inmunomoduladoras y otros procedimientos de uso común.

El panel de autores evaluó los términos siguientes para la búsqueda:1. Esclerosis múltiple.2. Ensayos clínicos doblemente ciegos, controlados con placebo Fase III.3. Eficacia de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras sobre la

intensidad, frecuencia y tiempo libre de las recaídas, progresión de laenfermedad, discapacidad y mortalidad.

Para la calificación de resultados se tuvo en consideración los términossiguientes:1. Promedio anual de recaídas.2. Intensidad de las recaídas.3. Tiempo libre sin recaídas.4. Tiempo para la progresión de la enfermedad.5. Grado de disminución de progresión de la enfermedad.6. Análisis de: mortalidad, discapacidad, impedimento y calidad de vida a largo

plazo.

Se evaluaron todos los tipos de estudio, pero para la ejecución de estasGuías prácticas se tuvieron en cuenta las evaluaciones de los estudios Clase Iy Clase II que aportaran evidencias con comprobación científica sobre el tema.

El origen de los artículos fue de revistas internacionales, de alto impacto enel campo de la neurología, la neuroinmunología, investigaciones básicas, funda-mentalmente con revistas especializadas en el tema de la esclerosis múltiple.

Las consultas y las búsquedas de la literatura se realizaron por los miem-bros del panel mediante softwares de utilización de referencias.

Documentación de la búsqueda en la literatura

La búsqueda fue cuidadosamente documentada e incluyó la informaciónsiguiente:1. Fecha de la búsqueda: se inició en enero de 2005, con un primer análisis en

julio de ese mismo año y, luego, otro análisis en el mes de abril de 2006.Con una información general a todos los neurólogos y profesionales enjulio de 2007.

2. La pregunta clínica fue ¿cuál es el impacto que tienen las terapiasinmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM?

3. Se definieron los términos en cuanto a: recaídas, progresión de laenfermedad, grado de discapacidad neurológica y mortalidad.

4. Se consultaron las bases de datos: MEDLINE® citas bibliográficas con losresúmenes de 3 800 revistas, desde 1966 hasta 2006; EMBASE® citas

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bibliográficas de 3 500 revistas, desde 1980 hasta 2006; Current Contentsdesde 1994 hasta 2006.

5. Fechas incluidas en la búsqueda: desde 1966 hasta 2007 (abril).6. Se revisaron todos los resúmenes sobre el tema y para el análisis final se

tuvo en cuenta, para los criterios de inclusión del análisis, que estos fueranensayos clínicos Fase III, con estudios doblemente ciegos y controladoscon placebo.

7. El resultado de este análisis demostró que habían 4 drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras que se podían considerar con losniveles de evidencia y recomendación aceptables como para avalar surecomendación, estos fueron: interferones beta, acetato de glatirámero,mitoxantrone y natalizumab.

8. Se realizó análisis de las drogas y procedimientos que se utilizan que, aunqueno se hayan realizados estudios Fase III, se emplean comúnmente en lapráctica médica, como son: inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín),interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa 2-b), biomodulina T, factorde transferencia, oxigenación hiperbárica, ozonoterapia y picadura de abejasy se analizaron todas las publicaciones existentes, independientemente delos niveles de evidencia y de recomendación.

Los datos y la clasificación de la evidencia se realizaron teniendo en consi-deración los elementos siguientes:1. Información de la cita: revistas de impacto y con estudios Fase III.2. Elementos relevantes para la generalización del estudio.3. Indicadores de la calidad del estudio.4. Elementos de la relevancia de resultados.

Se realizaron formularios de extracción de datos que se aplicaron a cadaartículo incluido, estos son:1. Primer autor.2. Información de la cita: fecha de publicación y revista.3. País en el que se desarrolló el trabajo.4. Tipo de estudio.5. Conclusiones.6. Método estadístico.7. Características de los pacientes (edad, género, criterios de inclusión y criterios

de exclusión).8. Intervención terapéutica (medicamento usado, sensibilidad del análisis,

régimen y dosis).9. Fidelidad del seguimiento del tratamiento (adherencia/cumplimiento, pérdida

del sujeto o abandono).

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Para la búsqueda bibliográfica de seleccionar la evidencia se combinó laespecificidad con el uso de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresorasen la EM, con la sensibilidad que incluyó a la selección de los ensayos clínicoscontrolados, doblemente ciegos controlados con placebo, con criterios de inclu-sión y exclusión bien definidos y con criterios de respuesta primaria y secunda-ria, con los requerimientos que se exigen en los estudios Fase III.

Criterios de inclusión

Para la realización de estas GPC se incluyeron los artículos que cumplíanlos criterios siguientes:1. Los artículos de ensayos clínicos controlados y aleatorizados o estudios de

metaanálisis de los medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresoresen la EM.

2. Los ensayos clínicos incluyeron personas con EM, de acuerdo al criteriodiagnóstico de McDonald et al., de cualquiera de las formas clínicas.

3. Los artículos incluían datos sobre las cuestiones siguientes: progresión de laenfermedad, comportamiento de las recaídas, resultados de los estudios deresonancia magnética de cada grupo de intervención y datos relacionadoscon la discapacidad y la mortalidad. Especial énfasis se hizo en la búsquedade estudios de metaanálisis que evaluaran la eficacia de las drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras a largo plazo.

4. Se eligieron los resultados de los ensayos clínicos publicados en forma deartículos. Así mismo, se incluyeron los datos aportados por otras guías depráctica clínica, de otros grupos de elaboración de guías, estas fueron:− Especialmente de las GPC de la Academia Americana de Neurología:

(Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. Jr., Halper J., Likosky W.H.,Lublin F.D., et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: reportof the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology and the MS Council for Clinical PracticeGuidelines. Neurology 2002; 58(2): 169-178).

− Comité Europeo para el Diagnóstico y Tratamiento de la EM (Comi G.,Filippi M. Clinical trials in multiple sclerosis: methodological issues. CurrOpin Neurol 2005; 18(3): 245-252).

− Comité Americano para el Diagnóstico y Tratamiento de la EM (BryantJ., Clegg A, Milne R. Systematic review of immunomodulatory drugsfor the treatment of people with multiple sclerosis: Is there good qualityevidence on effectiveness and cost? J. Neurol Neurosurg Psychiatry2001; 70: 574-579).

− El Consorcio de Centros de Esclerosis Múltiple.

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Criterios de exclusión

Para los criterios de exclusión se tuvo en cuenta lo siguiente:1. Estudios que evaluaban el uso de drogas inmunosupresoras o inmuno-

moduladoras que no fueran con estudios Fase III.2. Estudios que evaluaran medicamentos para el tratamiento sintomático

de la EM.

Los miembros del Panel asignaron una clasificación en base a la evidenciapara cada tipo de estudio de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresorasen el tratamiento de la EM auxiliándose de formularios de recogida de datos.

Se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que te-nían evidencias científicas Clase I a y b. Para el análisis de la evidencia de losprocedimientos y tratamientos de uso común se analizaron todos los estudiosexistentes, independientemente de los niveles de evidencia, es decir, desde losestudios Clase I hasta los estudios Clase IV.

Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura relacionada con lostratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM. Se encontra-ron: 7 tratamientos aprobados, 8 tratamientos no aprobados oficialmente y 14ensayos clínicos en Fase III, en lo que respecta a los medicamentos inmuno-moduladores e inmunosupresores con este tipo de estudios.

Para otros procedimientos y tratamientos de empleo común se analizaron:− Ensayos clínicos (oxigenación hiperbárica): 9.− Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín): 1.− Interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa 2-b recombinante): 12.− Biomodulina T: 6.− Factor de transferencia: 1.− Picadura de abejas: 4.− Ozonoterapia: 4.

De esta manera inicialmente se analizaron las drogas inmunomoduladorase inmunosupresoras que tenían evidencias científicas A en estudios Clase I conniveles de recomendación efectivos.

Se seleccionaron los artículos de mayor calidad y se revisaron a texto com-pleto los relacionados con los ensayos clínicos de 6 tratamientos aprobados enel mundo.

Aprobados

1. Avonex (interferón beta 1-a).2. Betaferon/Betaseron (interferón beta 1-b)/Betaferon (dosis 250 μg).

BENEFIT. Betaferon® in Newly Emerging Multiple Sclerosis For InitialTreatment.

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3. Copaxone (acetato de glatirámero).4. Novantrone (mitoxantrona).5. Rebif (interferón beta 1-a).6. Tysabri (natalizumab).

Se analizaron los resultados de los tratamientos con drogas inmuno-moduladoras e inmunosupresoras y de otros procedimientos terapéuticos fre-cuentemente empleados.

El resultado de este análisis demostró que había 6 drogas inmunomo-duladoras e inmunosupresoras que se podían considerar con los niveles de evi-dencia y recomendación aceptables como para avalar su recomendación, porlo que para la confección de estas GPC el análisis se hizo de manera exclusivacon los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores con eficaciaconfirmada con estudios Fase III.

Estos medicamentos fueron los siguientes:1. Inmunomoduladores:

a) Interferones beta: interferón beta 1-b (Betaferon); interferones beta 1-a(Avonex y Rebif). Responsable del equipo: Dr. en ciencias José A Cabrera-Gómez y colaboradores.

b) Acetato de glatirámero (Copaxone). Responsable del equipo: Dr. ArielGómez García y colaboradores.

c) Natalizumab (Tysabri). Responsable del equipo: Dra. en ciencias GisellePentón Rol y colaboradores.

2. Inmunosupresores:a) Mitoxantrone (Novantrone). Responsable del equipo: Dra. Rosa Lara

y colaboradores.3. Medicamentos inmomoduladores y otros procedimientos de uso común:

a) Inmunomoduladores: inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín),interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa 2-b recombinante) ybiomodulina T. Responsables del equipo: Dr. en ciencias José A CabreraGómez, Dra. Rosa Lara y colaboradores.

4. Otros medicamentos y procedimientos de uso común fueron analizadosindependientemente de la calidad del tipo de estudio realizado con estos:Factor de transferencia, picadura de abejas, ozonoterapia y oxigenaciónhiperbárica. Responsables: Dra. Rosa Lara Rodríguez y colaboradores.

Se realizó resumen de los datos analizados relacionados con las drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras aprobadas para el tratamiento de laEM. Estudios clase 1 nivel de evidencia A donde se precisaron las considera-das como eficaces para el tratamiento de la EM.

Como la evidencia raramente se puede traducir directamente en recomen-daciones, se utilizó para la extrapolación de los datos de acuerdo al consensosiguiente:

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Grado DefiniciónA Establecido como efectivo, inefectivo o dudoso.B Probablemente efectivo, inefectivo o dudoso.C Posiblemente efectivo, inefectivo o dudoso.U Datos inadecuados o conflictivos.

Estos datos indicaron que la base de las recomendaciones de estas GPCfue transparente.

Para la obtención del consenso formal se realizaron 2 sesiones de reunio-nes para discusión de cada una de las drogas.

En este caso particular, luego de la presentación de las evidencias de cadauna de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras, se llegó al acuerdode las recomendaciones.

Se estableció que las evidencias se basaran en afirmaciones veraces yaceptables, de acuerdo a la graduación de la recomendación. Además, se esta-bleció si las recomendaciones derivadas de la evidencia fueran lo suficientepara llevarlas a la práctica.

De acuerdo a lo antes señalado se clasificaron las recomendaciones deacuerdo a lo siguiente:

Grado DefiniciónA Recomendación basada en una evidencia fuerte, sin con

troversias importantes en una población específica. Requierede, al menos, 2 estudios consistentes Clase I establecidocomo efectivo, inefectivo o dudoso.

B Recomendación basada en buenas evidencias pero que esnecesario extrapolar los resultados para que sean útiles enla práctica clínica y aprobada por consenso: probablementeefectivo, inefectivo o dudoso en una población específica.Requiere, al menos, 1 estudio Clase I o, al menos, 2 estudios consistentes Clase II.

C Recomendación en la que no existe evidencia pero que contempla aspectos importantes del cuidado y el manejo, en laque se pudiera alcanzar un mejor consenso con una mejorpráctica: posiblemente efectivo, inefectivo o dudoso en unapoblación específica. Requiere de, al menos, 1 estudio Clase II o 2 estudios Clase III consistentes.

U Recomendación en la que existen datos inadecuados o conflictivos para llegar a consenso.

El riesgo/beneficio a partir de las recomendaciones fue evaluado. Se con-sideraron los riesgos secundarios como las reacciones adversas en cada unade las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras.

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Adicionalmente se consideraron los resultados finales, como son: la morta-lidad y la disminución de la progresión de la enfermedad.

Se describieron los efectos adversos de cada una de las drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras evaluadas, su impacto en la disminu-ción de la progresión de la enfermedad al disminuir el promedio anual de recaí-das, el tiempo libre de las recaídas y su intensidad. Así mismo, se determinó suimpacto en la carga de lesiones medida por estudios de resonancia magnéticaevolutivos.

A forma de resumen del análisis de la evaluación de los ensayos clínicoscon las drogas antes mencionadas se pudo precisar lo siguiente:

Interferones beta

Hay ensayos clínicos realizados con los 3 tipos de interferones beta en laforma brote-remisión (EM-ER), en la forma secundaria progresiva (EM-SP) yen el tratamiento precoz, en pacientes con alto riesgo de desarrollar EM.

En síntesis, el análisis de los resultados fue el siguiente (Ver bibliografía deinterferones beta):1. Los interferones beta, tanto 1-a, como 1-b, son eficaces en reducir las

recaídas y su intensidad en la forma EM-ER, en personas que tienen almenos 2 recaídas en los últimos 2 años.

2. La comparación entre los diversos interferones beta en la forma de EM-ER indican que, las formulaciones de interferón beta 1-b (Betaferon) einterferón beta 1-a (Rebif), son superiores a las del interferón beta 1-a(Avonex) en cuanto a respuesta clínica y en la disminución de la carga delesiones medida por resonancia magnética nuclear.

3. En la forma EM-SP, el interferón beta 1-b (Betaferon) es eficaz en pacientesambulatorios que tienen recaídas y que muestran una alta carga de lesionesen la resonancia magnética nuclear. Sin embargo, ningún interferón betaes eficaz en EM-SP sin brotes.

4. Es indicativo tratar con interferones beta, a pacientes que han presentadoun primer episodio sugestivo de EM con lesiones en la resonancia magnéticanuclear compatibles con EM. En este caso, el interferón beta 1-b(Betaferon) es superior a los otros.

5. La presencia de anticuerpos neutralizantes (NAB+s) contra el interferón,es menor con la formulación intramuscular de interferón beta 1-a (Avonex)que con las otras (nivel A de recomendación). No está completamenteconfirmado el papel de los NABs sobre la respuesta clínica del paciente(nivel B). Debido a que no hay evidencias es imposible con los datos actualesestablecer recomendaciones, por lo que el neurólogo se debe guiar por larespuesta clínica del paciente en cuanto a la continuidad o no de lostratamientos (Recomendaciones de la Academia Americana de Neurología)hasta que se establezcan las futuras recomendaciones en cuanto a losanticuerpos relacionados con el interferón beta.

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Acetato de glatirámero (Copaxone)

Los resultados de metaanálisis de 3 ensayos clínicos Clase I aleatorizados,doblemente ciegos y controlados con placebo han demostrado eficacia de estemedicamento en la EM-ER sobre: promedio anual de exacerbaciones, tiempolibre de recaídas y discapacidad acumulada. Han demostrado eficacia del pro-ducto en personas con EM-ER que hayan tenido, al menos, 2 recaídas en los 2últimos años (Ver bibliografía Copaxone).

Mitoxantrone (Novantrone)

Los resultados de los ensayos clínicos Clase I en EM-ER con empeora-miento progresivo y en EM-SP han demostrado eficacia de este producto so-bre: recaídas, carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear, discapacidadacumulada y progresión. Este producto puede provocar cardiotoxicidad y ries-go de leucemia aguda, especialmente en personas mayores de 50 años (Verbibliografía mitoxantrone).

Natalizumab (Tysabri)

Los resultados de los ensayos clínicos Clase I en EM-ER han demostradola eficacia de este producto en la disminución de: promedio de las recaídas,carga de lesiones por resonancia magnética nuclear y disminución de ladiscapacidad. Se considera que en estos momentos el natalizumab tiene nivelde recomendación A con las precauciones siguientes:1. Se le debe administrar solo a los pacientes que no estén empleando otros

fármacos para la EM.2. Se debe administrar solo en centros altamente especializados.3. Se debe usar con particular atención por sus potenciales eventos tóxicos,

ya que se han producido 3 casos de leucoencefalopatía multifocal progresivafalleciendo 2 de ellos y, además, debido al daño hepático que produce, porlo que se requiere de una cautelosa observación de la aparición de signosneurológicos y del monitoreo de la función hepática.

Así mismo, se desconoce la seguridad del producto luego de 3 años detratamiento (Ver bibliografía natalizumab).

Los miembros del Panel asignaron una clasificación en base a la evidenciapara cada tipo de estudio de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresorasen el tratamiento de la EM auxiliándose de formularios de recogida de datos.

Se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que te-nían evidencias científicas A en estudios Clase I con niveles de recomendaciónefectivos.

Se unieron las recomendaciones a la evidencia. Se evaluó la eficacia de lasdrogas inmunomoduladoras e inmunosuprersoras en cuanto a la discapacidad yla mortalidad a largo plazo de la forma que se especifica en las tablas 1 y 2.

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En la discusión de los datos de los diversos ensayos clínicos revisados sepudo precisar que:1. El tratamiento y la observación de las personas con EM-ER, luego de

16 años de haber recibido la terapia con interferón beta 1-b (Betaferon)ha demostrado una reducción de las recaídas con 40 %, reducción de laprogresión de la discapacidad de 6 años y disminución de la mortalidaden 20 %.

2. El tratamiento y la observación de las personas con EM-ER, despuésde 9 años de haber recibido terapia con acetato de glatirámero (Copaxone)ha demostrado reducción de las recaídas en 28 % y una reducción de ladiscapacidad en 40 %.

3. El tratamiento con mitoxantrone (Novantrone) en personas con EM deempeoramiento progresivo y EM secundaria progresiva ha reducido lasrecaídas en 78 % y la discapacidad en 59 % a los 5 años de tratamiento.

4. El tratamiento con natalizumab (Tysabri) en la EM-ER es eficaz en ladisminución del promedio de las recaídas, la carga de lesiones por laresonancia magnética nuclear y la discapacidad. Se debe utilizar conlas precauciones señaladas y se desconoce la seguridad del productoluego de 3 años de tratamiento.

Tabla 1. Eficacia en la esclerosis múltiple forma brote-remisión: 16 años de tratamientocon interferón beta, 9 años con Copaxone

Medicamento Recomendación Recaídas Discapacidad Muerte

Interferón beta 1-b Clase I- A Efectivo ↓ 40 % ↓ 6 años ↓ 20 %(Betaferon)

Acetato glatirámero Clase I- A Efectivo ↓ 28 % < 40 % Desconocido(Copaxone)

Tabla 2. Esclerosis múltiple secundaria progresiva

Medicamento Nivel de evidencia y Recaídas Discapacidadrecomendación

Mitoxantrone Clase I- A Efectivo ↓ 78 % ↓ 59 % (5 años)(Novantrone)Interferón beta 1B Clase I- A Eficaz pacientes con ↓ 37 % ↓ 22 %(Betaferón) recaídas

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De forma general, se examinaron las recomendaciones específicas de laguía con la nota o texto que las sustenta. Los datos que se exponen son los quese consideraron prudentes incluir en el análisis de estas GPC.

Las drogas inmunomoduladores e inmunosupresores aprobadas para el tra-tamiento de la EM con estudios clase 1 y con nivel de evidencia A donde seanalizaron las consideradas como eficaces fueron las siguientes:1. Inmunomoduladores:

a) Interferones beta: interferón beta 1-b (Betaferon), interferones beta 1-a(Avonex) e interferón beta 1-a (Rebif).

b) Acetato de glatirámero (Copaxone).c) Natalizumab (Tysabri).

2. Inmunosupresores: mitoxantrone (Novantrone).

Además, se analizaron otras drogas inmunomoduladoras e inmuno-supresoras y otros procedimientos que se emplean habitualmente, en especial,en la forma clínica EM-ER.

Se desarrolló una sucinta declaración que resumió la evidencia de la res-puesta clínica de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM.

Nivel de evidencia

La conclusión indicó la magnitud del efecto y el nivel de evidencia en queestaba basado, y se formuló en una forma que claramente correspondía con lapregunta clínica.

El nivel de evidencia sobre la cual se basó la conclusión fue:

Interferones beta

1. Hay evidencias de estudios Clase I que todos los interferones beta, soneficaces en reducir: las recaídas y su intensidad y la carga de lesiones porresonancia magnética nuclear en la forma EM-ER, en personas con estaenfermedad que tienen, al menos, 2 recaídas en los últimos 2 años (nivel Ade recomendación).

2. Hay evidencias de estudios Clase I que, entre los diversos interferonesbeta en la forma EM-ER, las formulaciones de interferón beta 1-b(Betaferon) e interferón beta 1-a (Rebif) son superiores a las del interferónbeta 1-a (Avonex), en cuanto a respuesta clínica y la disminución de lacarga de lesiones por resonancia magnética nuclear. La respuesta biológicay el efecto biológico de los interferones beta está en concordancia con lafrecuencia y las dosis administradas.

3. En los ensayos clínicos evaluados el interferón beta 1-a (Avonex)administrado de forma semanal por vía intramuscular produce una respuesta

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biológica menor, si se compara con el Betaferon (interferón beta 1-b)subcutáneo en días alternos y el Rebif (interferón beta 1-a) administradopor vía subcutánea 3 veces por semana. Los estudios de metaanálisissugieren que la mejor respuesta clínica de los interferones beta se producecon la mayor dosis y a mayor frecuencia de administración (nivel A derecomendación).

4. Hay evidencias de estudios Clase I de que en la forma EM-SP, el interferónbeta 1-b (Betaferon) es eficaz en pacientes ambulatorios que tienen recaídasy que muestran una alta carga de lesiones en la resonancia magnéticanuclear (nivel A de recomendación). Sin embargo, los interferones beta enestudios Clase I no son eficaces en EM-SP sin brotes (nivel A derecomendación).

5. Hay evidencias de estudios Clase I del empleo del tratamiento coninterferones beta, a pacientes quienes han presentado un primer episodiosugestivo de EM con lesiones en la resonancia magnética nuclearcompatibles con la enfermedad. En este caso, el interferón beta 1-b(Betaferon) a las dosis evaluadas es superior a los otros tipos de interferonesbeta con las dosis que se evaluaron (nivel A de recomendación).

6. Hay evidencias de estudios Clase I de que la terapia en la EM-ER coninterferón beta 1-b (Betaferon), luego de 16 años ha demostrado unareducción de: recaídas, progresión de la discapacidad y disminución de lamortalidad.

Los estudios de metaanálisis relacionados con los interferones beta son lossiguientes:

− Perrin Ross A. Treatment strategies across multiple sclerosis lifespan.Neurology 2007; 68 (suppl 4): S1-S2.

− Coley P.K. Evidence-based medicine and clinical trials. Neurology 2007;68 (suppl 4): S3-S7.

− Markowitz C.E. Interferon beta. Mechanism of action and doping issues.Neurology 2007; 68 (suppl 4): S8-S11.

− Thrower B.W. Clinically isolated syndrome. Predicting and delaying multiplesclerosis. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S3-S7.

− Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon. Neurology 2007; 68(suppl 4): S16-S22.

Los ensayos clínicos de alta calidad metodológica son los siguientes:− The IFN multiple sclerosis study group. Interferon beta 1-b is effective in

relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of a multicenter,randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43:655-661.

27

− The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of BritishColumbia EM/MRI Analysis Group. Interferon beta 1-b in the treatmentof multiple sclerosis: Final outcome of the randomized controlled trial.Neurology 1995; 45: 1277-1285.

− Jacobs L, Beck R, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ,Simonian N, Alam J, Slasor P, Sandrock A. Controlled High-risk subjectsAvonex EM Prevention Study (CHAMPS) group. Intramuscular interferonbeta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiplesclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898-904.

− Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, HartungHP; Seeldaryers P, Soelberg-Sorensen, P, Rovaris M, Martinelli F, HommesOR and the ETOMS Study Group. Interferon beta 1a (Rebif) in patientswith acute neurological syndromes suggestive of multiple sclerosis: a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000;54 (suppl 3): A 5.

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− Goodkin DE and the North American Study Group on Interferon beta 1-b in Secondary Progressive multiple sclerosis. Clinical and MRI results ofa 3 years randomized controlled trial. Neurology 2000; 54: 2352.

− Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta 1-a in Multiple Sclerosis (SPECTRIMS) Study Group. Randomizedcontrolled trial of interferon beta 1-a in Secondary Progressive MS. Clinicalresults. Neurology 2001; 56: 1496- 1504.

− Cohen JA, Goodman AD, Heidenreich FR, Kooijmans M, Lull M, SandrockAW, Simon J, Simonian N, Whitaker J. Results of IMPACT, a Phase 3Trial of Interferon Beta-1a in Secondary Progressive multiple sclerosis.Neurology 2001; 56: A 148.

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En cuanto a los anticuerpos antiinterferones beta:− Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B, et al. Neutralazing antibodies to

interferon beta: assessment of their clinical trial and radiographic impact :an evidence report :report of the Therapeutic and Technology AssessmentSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007;68: 977-984.

− Noronha A. Neutralazing antibodies to interferon. Neurology 2007; 68(suppl 4): S16-S22.

− Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of anti-interferon beta antibody measurements in multiple sclerosis. Report ofthe EFNs Task Force on Interferon beta antibodies in Multiple Sclerosis.Eur J Neurol 2005; 12: 817-827.

− PachnerAR. Anti-IFNB antibodies in IFNB-treated MS patients. Summary.Neurology 2005; 65:33-39.

− Sorensen PS, Ross C, Clemmesen KM et al. Clinical importance ofneutralizing antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2003;362:1184-1191.

Acetato de glatirámero

Hay evidencias de estudios Clase I del uso del acetato de glatirámero(Copaxone) en personas con EM-ER con 2 recaídas en los 2 últimos años

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sobre la reducción de: recaídas, discapacidad acumulada y carga de lesionesen la resonancia magnética nuclear (nivel A de recomendación).

Hay evidencias de estudios Clase I establecida como efectiva de que laterapia en la EM-ER en personas con EM, luego de 9 años de haber recibidoterapia con acetato de glatirámero (Copaxone) ha demostrado reducción de lasrecaídas en 28 % y de la discapacidad en 40 %.

Los estudios relacionados con el acetato de glatirámero (Copaxone) sonlos siguientes:

− Panitch H. Prophylactic therapy- Glatiramer acetate (Copaxone). In:Handbook of multiple sclerosis. Third edition. Stuart D Cook edt. MarcelDekker AG, Basel, 2001, pp 541-560.

− Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, Panitch HS, Shifronis G, Wolinsky JS,Copaxone Study Group. A prospective open-label study of glatirameracetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients.Mult Scler 2006; 12(3): 309-320.

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Mitoxantrone

Hay evidencias de estudios Clase I del uso del mitoxantrone (Novantrone)en EM-ER con empeoramiento progresivo y en EM-SP sobre las recaídas,carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear, discapacidad acumuladay progresión (nivel A de recomendación).

Hay evidencias de estudios Clase I establecida como efectiva de que laterapia en personas con EM de empeoramiento progresivo y EM-SP elmitoxantrone (Novantrone) ha reducido las recaídas en 78 % y la discapacidaden 59 % a los 5 años de tratamiento.

Los estudios relacionados con el mitoxantrone son los siguientes:− Krapf H, Morrissey SP, Zenker O, Zwingers T, Gonsette R, Hartung HP,

MIMS Study Group. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS:results of the MIMS trial. Neurology 2005; 65(5): 690-695.

− Edan G, Brochet B, Brassat D, Clanet M, Clavelou P, Clermont-FerrandP, Confavreux C, Marc Debouverie N, Heinzleff O, Lebrun C, LubestzkiC, Pelletier J, Madigand M, Rumbach L, Leray E. Safety profile ofmitoxantrone in a cohort of 802 multiple sclerosis patients. Neurology2002; 58: A 168.

− Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM, Paty DW. The use ofmitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis. Reportof the therapeutics and technology assessment subcommittee of theAmerican Academy of Neurology. Neurology 2003; 61: 1332-1338.

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Natalizumab

Hay evidencias de estudios Clase I del uso de natalizumab (Tysabri) en laEM-ER sobre la disminución del promedio de las recaídas, carga de lesionesevidenciadas en la resonancia magnética nuclear y discapacidad (nivel A derecomendación). Se debe usar con particular atención por sus potenciales eventostóxicos y con las recomendaciones señaladas. Se desconoce la seguridad delproducto luego de 3 años de tratamiento.

Los estudios relacionados con el natalizumab son los siguientes:− Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, Chaudhuri A, Forbes R, Hawkins CP,

Hughes RAC, Palace J, Sharrack B, Swingler R, Young C, Moseley IF,MacManus DG, Donoghue S, Miller DH, Davies B, Mann C, MatthewsC, Soudain S, Lee M, Evangelou N, Cavey A, Houston G, Wilson S,Greenless C, McIntyre J. The effect of anti-alpha4 integrin antibody onbrain lesion activity in MS. Neurology 1999;53: 466-472.

− Mark AS, Atlas SW. Progressive multifocal leukoencephalopathy inpatients with AIDS: appearance on MR images. Radiology 1989; 173:517-520.

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− Kleinschmidt-DeMasters BK, Kenneth L Tyler. Progressive multifocalleukoencephalopathy complicating treatment with Natalizumab andInterferon Beta-1a for Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2005; 353, July 28.

− Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M,Verbeeck J, Geboes K, Robberecht W, Rutgeerts P. Progressive multifocalleukoencephalopathy after Natalizumab therapy for Crohn's disease. NEngl J Med 2005; 353, July 28.

− Engelhardt B, Kappos L. Natalizumab: targeting alpha4-integrins in multiplesclerosis. Neurodegener Dis. 2008; 5: pp. 16-22.

− Clerico M, Rivoiro C, Contessa G, Viglietti D, Durelli L. The therapy ofmultiple sclerosis with immune-modulating or immunosuppressive drug Acritical evaluation based upon evidence based parameters and publishedsystematic reviews. Clin Neurol Neurosurg. 2007 Dec 27.

− Clerico M, Rivoiro C, Contessa G, Viglietti D, Durelli L. The therapy ofmultiple sclerosis with immune-modulating or immunosuppressive drug Acritical evaluation based upon evidence based parameters and publishedsystematic reviews. Clin Neurol Neurosurg. 2007 Dec 27.

− Calabresi P, Giovannoni G, Confraveux C, Galetta S, Havrdova E,Hutchinson et al. For the AFFIRM and SENTINEL investigators. Theincidence and significance of anti-natalizumab antibodies. Neurology 2007;69: pp. 1391-1403.

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Otras terapias

En cuanto a otras terapias inmunomoduladoras que en la actualidad seusan en personas con EM-ER con 2 recaídas en los 2 últimos años se tienen:

Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín)

Hay evidencias en estudios Clase IV de que la inmunoglobulina intravenosa(Intacglobín) tiene insuficientes datos para llegar a conclusiones y que se des-conoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la resonan-cia magnética nuclear (nivel U de recomendación).

Los estudios relacionados con la inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín)son los siguientes:

− Rudge P. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin.In: Handbook of multiple sclerosis. Third edition. Stuart D Cook edt. MarcelDekker AG, Basel, 2001, pp. 561-577.

− Cabrera-Gómez JA et al. Intravenous immunoglobulin (Intacglobin) inMultiple Sclerosis. 11th Word Congress of Neurology, London, 2001(abstract).

Interferón alfa 2-b (Heberon alfa)

Hay evidencias de estudios Clase II b de que el interferón alfa 2-b recombi-nante (Heberon alfa) es probablemente efectivo en la reducción de las recaí-das (nivel B de recomendación), aunque no modifica la discapacidad neurológicadel paciente y se desconoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones obser-vadas en la resonancia magnética nuclear (Ver bibliografía interferón alfa).

Los estudios relacionados con el interferón alfa 2-b (Heberon alfa) son:− Cabrera-Gómez JA, Santana E, Echazábal N, Díaz de la Fe A, Casanova

M, Gómez L, Báez M, González- Quevedo A, Fernández R, Vals O, PeñaA, Rodríguez A, Cabrera-Núñnez JA, Moscoso ME, Ruiz M y el GrupoCooperativo Nacional para el ensayo clínico "Interferón alfa 2-brecombinante en la esclerosis múltiple. Estado actual de la esclerosismúltiple en Cuba. Rev Neurol 2000; 31(5): pp. 482-493.

− Knobler RL, Panitch HS,Braheny SL, Sipe JC, Rice GPA, HuddlestoneJR, Francis GS, Hooper CJ, Kamin-Lewis RM, Johnson KP, OldstoneMBA, Merigan TC, Systemic alpha-interferon therapy of multiple sclerosis.Neurology 1984; 34: pp. 1273-1279.

− Camenga DL, Johnson KP, Alter M, Engelhardt CD, Fishman PS,Greenstein JI, Haley AS, Hirsch RL, Kleiner JE, Kofie VY, Koski CL,Margulies SL, Panitch HS, Valero R, Systemic recombinant alpha-2interferon therapy in relapsing multiple sclerosis. In: Polman CH, HerndonR. Interferons. Multiple Sclerosis Therapeutics. Great Britain: Ed MartinDunitz; 1999, pp. 243-276.

32

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Biomodulina T

Hay evidencias de 3 estudios Clase III de que la biomodulina T es posible-mente efectiva en la disminución de las recaídas y de la discapacidad (nivel Cde recomendación), aunque se desconoce su impacto en cuanto a la carga delesiones observadas en la resonancia magnética nuclear (Ver bibliografíaBiomodulina).

33

Los estudios relacionados con la biomodulina T son los siguientes:− Dabrowski MP, Dabrowska-Bernstein BK, Stasiak A, Gajkowski K,

Korniluk S. Immunologic and clinical evaluation of multiple sclerosis patientstreated with corticosteroids and/or calf thymic hormones. Ann N Y AcadSci. 1987; 496: pp. 697-706.

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− González-Quevedo A, Alfaro I, Gámez L, Fernández R, Lara RF,Rodríguez R, Rodríguez R, Maza J. Evaluación del líquido cefalorraquídeoen pacientes con Esclerosis Múltiple tratados con Biomodulina T. RevMex Neuroci 8 (1): pp. 18-22, 2007.

Oxigenación hiperbárica y picadura de abejas

Hay evidencias de los estudios Clase I de que los procedimientos con pica-dura de abejas y oxigenación hiperbárica son inefectivos para la reducción delas recaídas y se desconoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones obser-vadas en la resonancia magnética nuclear (nivel A de recomendación) (Verbibliografía oxigenación hiperbárica y picadura de abejas).

Los estudios relacionados con la oxigenación hiperbárica y la picadura deabejas son los siguientes:

− Bennett M, Heard R. Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis.Cochrane Database Syst Rev 2004: (1): CD 003057.

− Hauser, Ross A. Veneno de abeja inyectable para la Esclerosis Múltiple.Alternative & complementary therapies, Febrero 2001.

− Wesselius T, Heersema DJ, Mostert JP, Heerings NP, Admiraal-Beholoul,Talebian A, van Buchen MA, De Keyser J. A randomized crossover studyof bee sting therapy for multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: pp. 1764-1768.

− Lublin FD, Oshinsky RJ, Perreault M, Siebert K. Effect of Honey BeeVenom on EAE.[S63.003] Effect of Honey Bee Venom on EAE.

Factor de transferencia y ozonoterapia

Hay evidencias de estudios Clase IV de que el factor de transferencia y elprocedimiento de la ozonoterapia tienen datos insuficientes para apoyar unaconclusión de su eficacia en la EM-ER (nivel U de recomendación).

Los estudios relacionados con el factor de transferencia y ozonoterapiason los siguientes:

− Kontorshchikova CO. Influencia de la terapia con ozono en la inmunidadcelular en los pacientes con Esclerosis Múltiple (OZ-P-124).

− AUSTIMS Research Group, Interferon and transfer factor in the treatmentof multiple sclerosis: a double blind-placebo controlled trial. J NeurolNeurosurg and Psychiatry 1989; 52: pp. 566-574.

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Consulta y revisores externos

Para la elaboración de estas GPC se realizó inicialmente una reunión na-cional con los integrantes del Comité de Evaluación y una representación delas provincias de Cuba, como parte más importante del proceso de revisión.Esta se realizó el 20 de julio de 2005 (Ver Anexo 2).

Mientras que la guía estaba en fase de elaboración permitió a este grupopresentar las conclusiones preliminares y las recomendaciones a una ampliaaudiencia.

Los participantes en la confección inicial de estas GPC se pueden observaren el Anexo 1.1. En abril de 2006, este grupo se reunió nuevamente y actualizóel documento inicial con la incorporación de nuevos evaluadores.

El manuscrito estuvo y actualmente está disponible en la página Web de laSociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía durante un período determina-do, para permitir a los que no pudieron asistir a la reunión nacional contribuircon sus comentarios al desarrollo de las GPC.

Estas GPC se revisaron por Expertos externos, antes de su publicación yde su dominio público. Se llevó a cabo por revisores Expertos independientesdel proceso de elaboración de esta guía.

Este proceso se realizó en las fechas siguientes:1. Revisión y aprobación por el Grupo Nacional de Neurología, mayo 15 de

2006, en reunión efectuada en el Instituto de Neurología y Neurocirugía(Ver Anexo 1.3).

2. Revisión por Expertos dentro del Programa de Atención Integral para lasPersonas con EM, que revisaron de forma independiente el proceso deelaboración de las GPC como parte del programa integral (Ver Anexo 1.4).

La metodología de la discusión para esta reunión fue la presentación de lasGPC dentro del Programa de Atención a las personas con esclerosis múltiple elcual se adjunta en el Anexo 2. Donde uno de los elementos de mayor importan-cia que se tuvo en consideración fue la del tratamiento de la EM en sus diver-sas formas clínicas de una manera integral. La discusión de mayor relevanciase estableció al crear una metodología y una conducta a seguir con las perso-nas afectas por esta enfermedad en los 3 niveles de atención: primario, secun-dario y terciario; y la conducta a seguir en cada uno de estos niveles de aten-ción.

De especial relevancia fue la discusión del tratamiento con drogasinmunosupresoras e inmunomoduladoras, estableciéndose las recomendacio-nes de acuerdo a los niveles de evidencia, para lo cual se hizo una presentación

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a todo el auditorio de las evidencias, recomendaciones y el costo/beneficio deestas drogas.

Esta discusión se realizó en 2 sesiones de trabajo, hasta que se culminó conla confección de un plan de Atención Integral que incluía, además del uso delas drogas inmunomoduladoras, a los tratamientos sintomáticos y también de lanecesidad de programas de rehabilitación para estos enfermos en la comunidad.

Se discutió el costo/beneficio de la introducción de estas drogas y quedóexplícito de que las drogas sugeridas en estas GPC habían demostrado eficaciaen cuanto a: disminución de las recaídas, retardo en la progresión de la enfer-medad, disminución de la discapacidad y de la mortalidad, con un impacto tam-bién importante en la calidad de vida de las personas afectadas.

Finalmente, el manuscrito de las GPC también se le presentó a la audienciade forma oral, como parte de la reunión del 12 y el 13 de julio de 2007; dondeademás de la presentación de las GPC se discutió el resultado final del ensayoclínico nacional con el interferón alfa 2-b en la EM-ER realizado en el Centrode Ingeniería Genética y Biotecnología.

En esta reunión estuvieron presentes los profesionales y personalidades dela salud pública cubana del Ministerio de Salud Pública y del Polo Científico(Ver Anexo 1.5).

Se realizó una presentación en el primer día de la sesión del Programa deAtención Integral a Personas con Esclerosis Múltiple y, seguidamente, se pre-sentaron las Guías de prácticas clínica de las drogas inmunomoduladoras eiInmunosupresoras en la esclerosis múltiple.

Hubo una participación importante por los Expertos que allí se encontrabany, finalmente, estas GPC, en su contenido, fueron totalmente aprobadas por laaudiencia.

Ya que estas deben reflejar la última evidencia, serán actualizadas y man-tenidas regularmente. El proceso de actualización de estas guías será de formaglobal cada 3 años lo cual debe ser de forma obligatoria y es responsabilidad dela Sección Cubana de Esclerosis Múltiple (Sociedad Cubana de EsclerosisMúltiple internacionalmente).

En casos extraordinarios en que aparezcan medicamentos inmunomo-duladores o inmunosupresores que tengan una eficacia superior a los que serecomiendan en estas GPC se discutirían de inmediato para analizar su intro-ducción en el arsenal terapéutico y que puedan las personas con EM tener unacceso más rápido de estos tratamientos.

De acuerdo a los resultados de este análisis se recomienda:1. El uso de los interferones beta, especialmente el interferón beta 1-b

(Betaferon), ya que cumple todas las evidencias en personas con EM-ERforma EM-SP con brotes y en el primer evento desmielinizante sugestivode la enfermedad. Esta medicación se debe utilizar en los grupos másvulnerables, especialmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes

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(de 19 a 44 años de edad). Así mismo, tendría indicación en personas conEM-SP con brotes.

2. El acetato de glatirámero (Copaxone), ya que cumple todas las evidenciascomo efectivo en personas con EM-ER y, preferentemente, en los casosque no toleren los interferones.

3. Que aunque el natalizumab cumple todas las evidencias como terapia efectivaen personas EM-ER, debido a sus potenciales efectos tóxicos se debereevaluar su seguridad en la indicación luego de 3 años de tratamientocontinuo.

4. El mitoxantrone, ya que cumple todas las evidencias como efectivo para laspersonas con EM-SP y EM-ER con empeoramiento progresivo.

5. Continuar con el uso del interferón alfa 2-b (Heberón alfa) con evidenciasprobablemente efectivo, a la dosis de 20 U semanal para los casos que lohan continuado desde que fueron incluidos en el ensayo clínico con buenarespuesta, y en los pacientes que tengan 2 recaídas en los 2 últimos añospero que no estén incluidos como grupos vulnerables, ya que no demostróeficacia en cuanto a la discapacidad y se desconoce su impacto sobre laslesiones en la resonancia magnética nuclear.

6. Realizar un ensayo clínico con la biomodulina T, con evidencia posiblementeefectiva para definir su eficacia en la forma EM-ER.

7. Que hay insuficientes datos para el uso de la inmunoglobulina humana(Ingtacglobin) y el factor de transferencia en la EM-ER, para llegar aconclusiones de su eficacia. Se necesitan ensayos clínicos con estas drogas.

8. Que los procedimientos terapéuticos, como son: oxigenación hiperbárica ypicadura de abejas no se deben utilizar en personas con EM.

9. Que hay insuficientes evidencias para el empleo del procedimiento de laozonoterapia en la EM.

10. Iniciar la introducción y ampliación de la utilización de drogas consideradascomo eficaces con niveles de recomendación A, con el estimado de númerode casos a tratar inicialmente con estas drogas, según el documento SistemaIntegral de atención a personas con Esclerosis Múltiple en Cuba.

En síntesis, la formulación de las recomendaciones se realizó desde lasconclusiones. Similar a las conclusiones, las recomendaciones se formularonque respondían las preguntas clínicas, con la magnitud del efecto perjui-cio/beneficio de la terapia, precisión de los tests y campo de estudio y el valorrelativo de los resultados.

La introducción de estas GPC es de vital importancia para obtener unamejor atención a las personas con EM.

En estas recomendaciones, el proceso científico que se utilizó en la for-mulación de las recomendaciones, y el lenguaje que se empleó, tuvo un altoimpacto en su aceptación e implicación. De acuerdo a los revisores, las reco-

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mendaciones y las opciones de conducta a seguir son fáciles de comprender,específicas y claramente presentadas. En cada recomendación hubo una des-cripción concreta y precisa de cuál es la conducta apropiada, en qué situacióny en qué grupo de pacientes.

Para algunas recomendaciones se realizaron opciones diferentes de mane-jo para la condición a considerar, estas son las siguientes:1. Se debe iniciar el tratamiento con las drogas inmunmoduladoras propuestas,

de acuerdo como lo establecen estas GPC, de forma temprana, una vezque el diagnóstico de la EM se defina.

2. Considerar el tratamiento con interferones beta en pacientes con un primerataque y alto riesgo de padecer de EM.

3. El acceso a estos tratamientos no se deben limitar por la frecuencia de lasrecaídas, la edad o el nivel de discapacidad.

4. El tratamiento se debe cumplir satisfactoriamente y no se puede detener, amenos que haya un criterio clínico evidente para su interrupción.

5. Los tratamientos aquí recomendados se pueden discontinuar cuandoaparezcan elementos que indique pérdida de beneficio, o si la persona conEM no lo tolera o apareciera una nueva terapia más eficaz que la actual.

6. Todas estas terapias recomendadas se deben incluir en el Formulario nacionaly el cuadro nacional básico de medicamentos para el tratamiento de estaenfermedad.

7. Los cambios de un medicamento a otro se deben analizar con detalle yhechos exclusivamente por indicación médica.

8. En el caso del mitoxantrone, el medicamento se debe administrar a laspersonas con EM-ER que estén empeorando o en los casos con EM-SP.

9. Estas terapias no se deben recomendar a mujeres embarazadas o que tratende embarazarse.

Estas GPC están estructuradas con encabezamientos e índices claros. Lasestrategias de las recomendaciones han sido escritas antes, en los 2 criteriosprevios y, además, se realizó un diagrama de flujo en la atención de pacientes(Fig. 1).

Este diagrama permite ofrecer una información sencilla a todo el personalque tenga acceso a estas y se presenta seguidamente dentro del texto (VerGuía para médicos y Guía para pacientes).

Estas GPC se presentan en un formato digerible para los usuarios con1 documento resumen, 2 anexos, uno relacionado con las consideraciones de ladiscusión inicial de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras, que seconfeccionó por los especialistas, y otro con el Programa de Atención Integrala Personas con EM y una versión con soporte informático para el sitio Web.Además, se incluyen las referencias bibliográficas y los estudios más impor-tantes de las drogas recomendadas que se incorporaron en estas GPC.

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Adicionalmente, se tendrá en cuenta en el futuro, un folleto para la Secciónde Personas con EM, con el objetivo, de simplificar las indicaciones y el em-pleo de los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM.

Así mismo, se incorporará un manual para que el personal de enfermeríaesté entrenado en la utilización de estas drogas inmunomoduladoras einmunosupresoras.

Para aplicar las recomendaciones se sugiere que, inicialmente, las inyec-ciones subcutáneas que recibirán las personas con EM, en especial con elCopaxone y los interferones beta 1-b y 1-a subcutáneos, sean enseñadas y

Fig. 1. Diagrama para la atención de personas con esclerosis múltiple (Ver flujo de personas).

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supervisadas por el personal de enfermería entrenado en la administración deeste medicamento, para lo cual hay que tener en cuenta la prevención de lasreacciones adversas y las relacionadas con la aplicación del producto.

Para el uso del mitoxantrone y el empleo potencial del natalizumab en elfuturo, estos se deben aplicar bajo vigilancia médica, como se utiliza la quimio-terapia en unidades del nivel terciario, secundario o primario cumpliendo lasnormas establecidas para la aplicación de este medicamento.

En el caso del mitoxantrone, la infusión intravenosa no se debe administraren menos de 1 h y, es necesario aplicar antes, una inyección de un antieméticoy, después, según la tolerancia del paciente.

En el caso del uso potencial del natalizumab, para su inyección mensual sedebe considerar la posibilidad de reacciones de anafilaxia al producto, la cualtiene una incidencia de menos de 1 % de los casos. Así mismo, el empleoconcomitante de drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras, con esta úl-tima droga, puede incrementar el riesgo de infecciones oportunistas.

Por tanto, resulta imprescindible que se adiestre al personal de enfermeríaque administrará esta medicación a las personas con EM. Se realizará un cursonacional de entrenamiento a este personal que trabajaría con las personas conesta enfermedad.

Implementación de las GPC

La diseminación de estas GPC y su implementación estará disponible paratodas las personas profesionales y las afectadas por esta enfermedad.

Se incorporan a las guías documentos adicionales para mejorar su uso yextensión.

Fuerzas impulsoras. Existen numerosas justificaciones para la implemen-tación de estas GPC, entre estas se tienen las siguientes:1. La necesidad de aplicar e incluir tratamientos efectivos por los médicos de

los diferentes niveles de atención: terciaria, secundaria y primaria.2. Evitar tratamientos inefectivos que se emplean que son tan costosos o más

que los que se recomiendan en estas GPC.3. Mejorar la calidad de los servicios que se prestan a las personas con esta

enfermedad.

Fuerzas retractoras. Los impedimentos que se pueden presentar en laimplementación de estas GPC son:1. El acceso a los estudios de resonancia magnética nuclear y del líquido

cefalorraquídeo que se deben implementar con la introducción del Sistemade Atención Integral a Personas con EM se puede revisar en el Anexo 2.

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2. El acceso a los estudios de seguimiento para algunas drogas como elmitoxantrone, que requiere de estudios ecocardiográficos evolutivos.

3. El acceso a la determinación de los anticuerpos antiinterferones y tambiéndel uso potencial del natalizumab en los casos en que se indiquen, en especialcuando no haya una respuesta clínica.

4. Proveer un curso de entrenamiento al personal de enfermería queadministrará estos medicamentos a las personas con EM, lo cual se realizaríauna vez aprobadas estas GPC.

5. Proveer la garantía del seguimiento evolutivo de la enfermedad medianteimágenes de resonancia magnética nuclear, según se establece enel Anexo 2.

Las implicaciones de los costos de aplicación de las recomendaciones demedicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM se tuvieronen consideración. Se hizo un análisis comparativo entre las drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras que se emplean, en comparación conlas que se plantean introducir (Tablas 3 y 4).

Por la importancia y el costo de todas las drogas inmunosupresoras einmunomoduladoras y otros procedimientos, se considera oportuno que se ten-ga en consideración, en términos de beneficio, el costo de las drogas que sequieren introducir como eficaces versus las drogas con las que se tratan a laspersonas que presentan EM.

La mejoría evolutiva, de las personas con esta enfermedad, que se puedeobtener con la introducción de las drogas consideradas como eficaces, median-te la disminución de las recaídas y el retardo en la progresión de la enfermedad,deben de reportar la disminución de los gastos indirectos, en hospitalización yen los tratamientos de rehabilitación entre otros.

Tabla 3. Costos comparativos entre las diversas terapias inmunomoduladoras, nivelesde recomendación para el tratamiento de las personas con esclerosis múltiple

Fármaco Nivel de evidencia Nivel de evidencia y recomendación Costo*y recomendación ↓↓↓↓↓ lesiones en RMN ($)

Interferón Clase I- A Efectivo Recomendación A 1 403beta 1-b(Betaseron)Glatiramer Clase I- A Efectivo Recomendación A 1 261(Copaxone)Mitoxantrone Clase I- A Efectivo Recomendación A 1 453(Novantrone)

* 1 mes de tratamiento en USD

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Estudios recientes indican que el estimado anual de incremento de ladiscapacidad medida por la escala EDSS fue de 0.10 de 1 punto, en el EDSSpara las personas con EM-ER, de 0.31 para el grupo de EM-SP y de 0,16 parael grupo de personas con EM que comenzaron la enfermedad con recaídas. Elestimado de la disminución en el EDSS en el primer año, luego de la introduc-ción de los interferones beta y el acetato de glatirámero fue para el grupo EM-ER de (- 0.103, 0.000), para el grupo EM-SP (-0.065, 0.11) y para el grupo quecomenzó con recaídas (-0.162, 0.000), con un estimado de efectividad relativade 112, 21 y 105 %. Estos datos indican la eficacia de estas drogas en ladisminución de la progresión de la EM (Brown MG, Kirby S, Skedgel C, FiskJD, Murray TJ, Bhan V, Sketris IS. How effective are disease-modifying drugsin delaying progression in relapsing-onset MS?. Neurology 2007; 69: pp. 1498-1507).

En resumen, las GPC presentadas para el tratamiento con drogasinmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM indican, una buena toleran-cia a los productos, eficacia en la disminución de las recaídas y de forma tam-bién significativa en cuanto a la progresión y discapacidad de la enfermedad.

Estas GPC consideran que serán monitoreada una vez que se implemente,lo cual permitirá medir su adhesión para mejorar su empleo. Las recomenda-ciones serán monitorizadas periódicamente por la directiva de la Sección Cu-bana de Esclerosis Múltiple y por el Grupo Asesor del MINSAP, tanto en el

Tabla 4. Costos de las terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se utilizanen Cuba

Fármaco Nivel de evidencia Nivel de evidencia Costo*y recomendación y recomendación anual ($)

↓↓↓↓↓ lesiones en RMN

Inmunoglo- Clase IV- Insuficientes Recomendación C 11 520,00bulina intra- evidenciasvenosa(Intacglobín)Biomodulina T Clase III- Posible efecti- Recomendación U 6 720,00

vo en fase aguda recaídasFactor de trans- Clase IV- Insuficientes Desconocido No disponibleferencia evidenciasPicadura de abejas Clase IB - No efectivo Desconocido No disponible

Ozonoterapia Clase IV- Insuficientes Desconocido 4 800,00evidencias

Oxigenación Clase I- A No efectivo Desconocido 3 000,00hiperbárica

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nivel primario, secundario, como en el terciario. Una vez aprobada se estable-cerá el plan que permita el monitoreo y evaluar el cumplimiento de estas GPC.

Estos criterios serán la respuesta clínica de las personas con EM con lostratamientos, el grado de adhesión a los tratamientos, la medición, control delas reacciones adversas y el número de casos que no tengan una respuestaclínica evidente. Por tanto, se establecerá que los especialistas más capacita-dos en la atención de esta enfermedad revisen periódicamente el cumplimientode estas guías, además de mantener una actualización, al menos anual, en lasdiversas reuniones científicas como: reunión anual de la Sección Cubana deEM, Congreso Nacional de Neurología y Neurocirugía, Eventos de Neurologíaa nivel nacional y también internacional. Todos los criterios de monitorizaciónse evaluarán con el cumplimiento de las recomendaciones.

Estas GPC se han elaborado con el esfuerzo y la consagración de los pro-fesionales de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple, que está adscrita a laSociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía y el apoyo decisivo de lavicedirección de Ciencia y Técnica del MINSAP y serán editadas por esteúltimo.

No existe ningún punto de interés financiero, por ninguno de los participan-tes, de estas GPC, en la elaboración final de las recomendaciones.

Ningún consultor de los medicamentos aquí evaluados, ni tampoco produc-tores de ellos han contribuido a la elaboración de estas guías.

Estos criterios se refieren, fundamentalmente, a los métodos empleados enla elaboración de estas GPC y a la calidad de la información facilitada. Ade-más, el contenido clínico de las recomendaciones aplicadas en un contextolocal, y su impacto en los resultados de los pacientes, fueron igualmente toma-dos en consideración para realizar un juicio global sobre la utilidad de la guía.Por estas razones, esto se puede interpretar como un juicio de peso sobre elrigor científico del proceso de elaboración de estas guías, al igual que las con-sideraciones prácticas de aplicarla.

Anexo 1

Participantes en la confección de las Guías depráctica clínica

ANEXOS

Cuadro 1.1. Sección Cubana de Esclerosis Múltiple, julio de 2005 y abril 2006

Dr. en Ciencias José Antonio Cabrera Gómez, Presidente de La Sociedad cubana de esclerosismúltiple, Coordinador General del Proyecto, Doctor en Ciencias Médicas, Profesor e Investiga-dor Titular, especialista de II Grado en neurología. CIREN, Sección Cubana de EM

MsC. Karina Romero García, Secretaria, Profesora Auxiliar de Psicología, CIREN

Dr. en Ciencias Alina González Quevedo, Vicedirectora de Investigaciones del INN

Dra. Rosa Lara Rodríguez, especialista en neurología, Hospital "Calixto García"

Dr. Ariel Osmany Gómez García, especialista de II. Grado en neurología, profesor de Neurología,Hospital Pediátrico de Sancti Spíritus

Dra. en Ciencias Giselle Pentón Rol, especialista de II Grado en inmunología, CIGB

Dra. Elizabeth Hernández, especialista de II. grado en medicina interna, CIREN

Dr. Erduy Infante Velázquez, especialista de I Grado en neurología, CIREN

Lic. Yanely Real González, licenciada en defectología, CIREN

Dra. Idoris Núñez Lahera, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "SaturninoLora"

Dra. Nancy Echazabal Santana, especialista de II Grado en neurología, Hospital "GustavoAldereguía"

Dra. Ana María Ramos, especialista en farmacología, Facultad de Ciencias Médicas Cienfuegos

Lic. Leslie Perez Ruiz, especialista en farmacología, Facultad de Ciencias Médicas Cienfuegos

Anexo 1.2

Sociedades y centros nacionalesque participaron en la confección de estas GPC

Sociedades nacionalesSección cubana de esclerosis múltipleDra. en ciencias Giselle Pentón Rol, MSc. Majel Cervantes, Dr. Alberto

Padilla Rubio, Dr. Luís Ramón.

Centros nacionales de atención terciariaCentro Internacional de Restauración NeurológicaLic. Yanely Real-González, Lic. Daymet Grass- Fernández D, Profesora

Martha Cristófol-Corominas, Dr. MA Robinson-Agramonte, MsC.Romero- García K, Dr. Báez -Martín M, Lic. María L Rodríguez-Cordero,Lic. Lisette Morales de la Cruz, Dr. Erduy Infante-Velásquez, Dr. RenéMacías Betancourt R, Dr. Galvizu Sánchez R, Dr. Francisca Zamora,MsC. Rodríguez-Rojas R, Dra. Elizabeth Hernández.

Instituto de Neurología y NeurocirugíaDr. Ricardo Santiago Luís González, Dr. Joaquín Galarraga Inza, Dr. en

Ciencias Rosaralis Santiesteban Frexas, Dr. en Ciencias Joel Gutiérrez,Dra. Idalmis Suárez, Dr. Zoilo Camejo, Dr. Reinaldo Mustelier Becquer,Dra. Zurina Lestayo.

Centro Nacional de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer"Dr. Carlos E. Mendoza Santiesteban, Dr. Alberto O. González García, Lic.

Yahumara Alberto.

Hospital Universitario "Hermanos Ameijeiras"Dr. Ramón Beguería Santos, Dr. Ilario Chales García, Dr. en Ciencias Jesús

Pérez Nellar.

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Centro Nacional de Ensayos ClínicosLic. Alicia Vargas Batista, Lic. Yudexi Mendoza Rodríguez, Lic. Francis

Sigarroa Medina, Lic. Marlene Barrios Camacho, Dra. R. Maria AmparoPascual.

Centros de atención secundariaCienfuegosHospital "Dr. Gustavo Aldereguía": Dra. Nancy Echazábal Santana; Escuela

de Medicina "Raúl Dorticós Torrado": Dr. Erélido Hernández Valero, Lic.José A Cabrera-Núñez, Anelis Cabrera-Nuñez. Coordinadores: MsC. LesliePérez Ruíz, Dra. Ana María Ramos Cedeño.

CamagüeyHospital "Manuel Ascunce Domenech": Dr. Orestes Herrera Lorenzo, Dra.

Cristina Rivero García, Dr. Rosbel Morgado Castañeda.Coordinadores: Dra. Iliana Pérez Chong, Dra. Ana Rosa Valls Hung.

Santiago de CubaHospital "Saturnino Lora": Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco, Dra. Nuñez-

Lahera, Dra. Idoris Colina Elizabeth, Dr. Osiel Gámez Rodríguez, HospitalUniversitario.

Coordinator: Dra. Doris Perdomo Leyva.

MatanzasHospital "José López Tabares": Dr. José Miguel Planells Roque,Dra. Sandra Naranjo Rodríguez.

Pinar del RíoHospital "Abel Santamaría": Dr. Antonio García Medina, Dr. Ismael

Hernández Pérez.Ernesto Álvarez Fontanet, Dr. Universidad Pinar del Río.

HolguínHospital "Lucía Iñiguez": Dra. Graciela Laurencio Brunet, Hospital "Vladimir

I Lenin": Dr. Rubén Ledea González, Dr. Reynaldo García Escalona, Dr.Zaimar Rodríguez Feria.

Ciego de ÁvilaHospital "Antonio Luaces": Dr. Rolando Álvarez Llánez, Dr. Carlos Casas

Díaz.

GranmaHospital "Carlos M de Céspedes": Dra. Mabel Oduardo Aguilar, Dr. Ángel

Batista Iturriaga, Dr. Heriberto Martínez Suárez.

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GuantánamoHospital "Agostino Neto": Dr. Víctor Manuel Rivas Gómez, Dr. Omar Pozo

Amelo, Dr. Lorenzo Dorado de Lahaye.

Sancti SpiritusHospital Pediátrico: Dr. Ariel Osmany Gómez García; Hospital "Faustino

Pérez": Dr. Javier García Sacarías, Dr. Roberto Luna, Dr. Héctor RuizCalabuch.

Villa ClaraHospital "Arnaldo Milián Castro": Dr. Marcos Luís García, Dr. Luís R.

Crespo Rodríguez, Dr. Giordano Serrano, Dr. Juan Gutiérrez Ronquillo.Coordinadores: Dra. Katia Ojito Ramos, Dra. Migdalia Rodríguez Rivas.

Las TunasHospital Las Tunas: Dr. Elder Lorenzo Rosales, Dr. Emilio Sao Téllez, Dra.

Norma Montes de Oca.

La HabanaDr. Humberto Acosta Pupo, Dra. Miriam Lambert Garcia, Dra. Lidilia Abeu

Díaz, Dr. Eduardo Ramirez, Dr. Humberto Acosta Pupo, Dr. AmauryAscencio Guerra, Dra. María E Tacoronte Morales.

Departamentos de resonancia magnética nuclear

Hospital CIMEQDr. en Ciencias C. Ugarte-Sánchez, Dr. Jordán-González J, Lic. JE. González

de la Nuez, Lic. Tellez R. García-Lahera J.

Hospital "Cira García"Dr. L. Quevedo-Sotolongo.

Centros del nivel primario

En la confección de estas GPC se tuvo en cuenta las opiniones y los crite-rios de médicos de familia y especialistas de medicina general integral de todoel país, que por su gran número, no aparecen con nombres en este documento,pero que han cooperado de forma decisiva en la realización de estas guías.

Es de destacar, un total de 15 médicos de Atención Primaria de Salud, muyespecialmente la Dra. Ada Portal Toribio y la Dra. Sabina de la Rosa que hancooperado de forma sobresaliente en la confección de estas GPC.

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Anexo 1.3

Revisión y aprobación por el Grupo Nacional deNeurología

Cuadro 1.3.1. Participantes en la revisión y aprobación de las GPT, mayo 15 de 2006

Dr. Reinaldo Mustelier Bécquer, Jefe del Grupo Nacional y profesor de Neurología, especialistade II Grado en neurología, I N N

Dr. Michel Enrique Esteban, Director del Instituto de Neurología, I N N

Dr. en Ciencias Jesús Pérez Nellar, Profesor Titular de Neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras"

Dra. Luisa Paz Sendín, Jefe del Servicio de Neurología, profesora de Neurología, Hospital "CarlosJuan Finlay"

Dr. en Ciencias Marisela Cisneros Cue, Jefe del Servicio de Neurología, profesora de Neurología,Hospital "Luiz Diaz Soto"

Dr. en Ciencias Néstor Pérez Lache, Profesor Titular de Neurología, Hospital CIMEQ

Dr. en Ciencias Nelson Gómez Viera, Vicedirector del HHA, profesor de Neurología, Hospital"Hermanos Ameijeiras"

Dra. Gloria Lara Fernández, especialista de II Grado neurología, profesora de Neurología, I N N

Dr. Lázaro Álvarez, Profesor Auxiliar de Neurología, especialista de II Grado en neurología,CIREN

Dra. Rosa Lara Rodríguez, especialista de II Grado en neurología, Hospital "Calixto García"

Dr. Juan Gutiérrez Ronquillo, Jefe del Servicio de Neurología, profesor de Neurología, Hospital"Arnaldo Milián Castro"

Dr. en Ciencias Desiderio Pozo Lausan, especialista de II Grado y profesor de NeurologíaHospital "William Soler"

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Anexo 1.4

Expertos participantes en la revisión de las GPC

Los Expertos, dentro del Programa de Atención Integral para las Personascon EM, que revisaron de forma independiente el proceso de elaboración delas GPC, como parte del programa integral, se muestran a continuación, asícomo su listado:

1. Dr. Enrique M. Esteban Hernández: Director del Instituto de NeurologíaNeurocirugía.

2. Dr. Reinaldo Mustelier Bécquer: Jefe del Grupo Nacional de Neurología.3. Dr. en Ciencias José A Cabrera Gómez: Presidente de la Sección cubana

de esclerosis múltiple.4. Dra. Aymeé Fadjó Quiñones: Dirección Nacional de Especialidades del

MINSAP.5. Dr. en Ciencias Alina González-Quevedo Monteagudo: Vicedirectora de

Investigaciones del Instituto Neurología y Neurocirugía.6. Dra. Rosa Lara F. Rodríguez: Grupo Nacional de Neurología.7. Dra. Gloria Lara Fernández: Vicedirectora de Atención Médica del

Instituto Neurología y Neurocirugía.8. Dr. en Ciencias Rosaralis Santiesteban Freixas: Profesora de

Neuroftalmología.9. Dr. José Vargas Díaz: Grupo Nacional de Pediatría.

10. Dr. Humbero Arencibia Pérez: Dirección Nacional del Adulto Mayor yAsistencia Social del MINSAP.

11. Dr. Carlos García López: Centro de Neurociencias.12. Dra. Lourdes Valdés Urrutia: Centro de Neurociencias.13. Dra. Bárbara G. Fernández: Dirección Nacional de Atención Primaria de

Salud MINSAP.14. Dra. Maritza Leyva Serrano: Dirección Nacional de Rehabilitación del

MINSAP.

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Anexo 1.5

Participantes en la reunión del 12 y 13 Julio de 2007

Los participantes en la reunión efectuada los días 12 y 13 Julio de 2007,donde, además de la presentación de las GPC, se discutió el resultado del ensa-yo clínico con interferón alfa 2-b en la EM, realizado en el Centro de IngenieríaGenética y Biotecnología, se citan en los cuadros 1.5.1; 1.5.2; 1.5.3 y 1.5.4.

Cuadro 1.5.1. Ministerio de Salud Pública y Centros del Polo Científico

Dra. Niviola Cabrera Cruz, Directora Nacional de Ciencia y Técnica, Viceministerio de Docenciae Investigaciones, La Habana

Dra. Maria Amparo Pascual, Directora del CENCEC, La Habana

Dr. en Ciencias Pedro López Saura, Vicedirector del CIGB, La Habana

Dr. Reinaldo Mustelier Becquer, Jefe Grupo Nacional de Neurología, La Habana

Dr. Enrique Dejongh, Presidente Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía, Sociedad Cuba-na de Neurología y Neurocirugía, La Habana

Dr. Ramón Beguería Santos, profesor de Neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras" La Habana

Dra. Luisa Paz Sendín, Presidenta de la Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía de LaHabana, Hospital "Carlos Juan Finlay", La Habana

Cuadro 1.5.2. Neurólogos representantes de las provincias de Cuba

Dr. en Ciencias Médicas José Antonio Cabrera Gómez, Profesor e Investigador Titular, especia-lista de II Grado en neurología, Centro Internacional de Restauración Neurológica, La Habana

Dr. Ramón Beguería Santos, especialista de 2do. grado en neurología, profesor de Neurología,Investigador, Hospital "Hermanos Ameijeiras", La Habana

Dra. Nancy Echazábal Santana, especialista de II Grado en neurología, Servicio de Neurología,Hospital "Dr Gustavo Aldereguía", Cienfuegos

Dr. Orestes Herrera Lorenzo, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología,Hospital "Manuel Ascunce Domenech", Camagüey

Dr. Rosbel Morgado Castañeda, especialista de I Ggrado en neurología, Hospital "Manuel AscunceDomenech", Camagüey

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Dra. Cristina Rivero García, especialista I Grado en neurología, Hospital "Manuel AscunceDomenech", Camagüey

Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco, especialista de II Grado en neurología, profesor de NeurologíaHospital Provincial "Saturnino Lora", Santiago de Cuba

Dra. Idoris Núñez Lahera, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "SaturninoLora", Santiago de Cuba

Dra. Belkis Colina, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Saturnino Lora",Santiago de Cuba

Dra. Mabel Oduardo Aguilar, especialista de II Grado en neurología, profesora de Neurología,Hospital Provincial "Carlos Manuel de Céspedes", Granma

Dr. José Miguel Planells Roque, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "JoséLópez Tabares", Matanzas

Dr. Omar Pozo Amelo, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "AgostinoNeto", Guantánamo

Dr.Victor Manuel Rivas Gómez, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial"Agostino Neto", Guantánamo

Dr. Antonio García Medina, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología,Hospital Provincial "Abel Santamaria", Pinar del Río

Dr. Ismael Hernández Pérez, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "AbelSantamaria", Pinar del Río

Dra. Graciela Laurencio Brunet, especialista de I Grado en neurología, Hospital Clínico Quirúrgi-co de Holguín, Holguín

Dr. Ruben Ledea González, especialista de I Grado en neurología, Hospital "Vladimir Ilich Lenin",Holguín

Dr. Reynaldo Garcia Escalona, especialista de I Grado en neurología, Hospital "Vladimir IlichLenin", Holguín

Dr. Elder Lorenzo Rosales, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial ClínicoQuirúrgico "Ernesto Guevara", Las Tunas

Dr. Emilio Sao Téllez, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial Clínico Quirúr-gico "Ernesto Guevara", Las Tunas

Dr. Marcos Luis García, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "ArnaldoMilián Castro",Villa Clara

Dr. Luis Crespo Rodriguez, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología,Hospital Municipal de Santa Clara, Villa Clara

Dr. Juan Gutiérrez Ronquillo, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología,Hospital Provincial "Arnaldo Milián Castro", Villa Clara

Dr. Ariel Osmany Gómez García, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología,Hospital Pediátrico de Sancti Spiritus, Sancti Spiritus

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Dr. Javier García Sacarías, especialista de I Grado en medicina interna, Hospital "Camilo Cien-fuegos", Sancti Spiritus

Dr. Ilario Chales García, especialista de I Grado en neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras",La Habana

Dr. Rolando Álvarez Llanes, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "AntonioLuaces", Ciego de Ávila

Dr. Carlos Casas Díaz, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "AntonioLuaces", Ciego de Ávila

Dra. Hermys Vega, especialista de I Grado en neurología, Centro de Investigaciones MédicoQuirúrgicas, La Habana

Cuadro 1.5.3. Coordinadores nacionales del Centro Nacional de Ensayos Clínicos

Dra. Ana Maria Ramos Cedeño, especialista en farmacología, Profesora Auxiliar, Facultad deCiencias Médicas "Dr. Raúl Dorticós Torrado", Cienfuegos

Dra. Leslie Pérez Ruiz, especialista en farmacología, Profesora Auxiliar, Facultad de CienciasMédicas "Dr. Raúl Dorticós Torrado", Cienfuegos

Dra. Ana Rosa Valls Hung, Coordinadora Provincial, Facultad de Ciencias Médicas de Camagüey

Dra. Ileana Pérez Chong, Coordinadora Provincial, Facultad de Ciencias Médicas de Camagüey

Dra. Doris Perdomo, Coordinadora Provincial, Santiago de Cuba

Dr. Heriberto Martínez Suárez, Coordinador Provincial, Hospital de Bayamo, Granma

Dr. Lorenzo Dorado de Lahaye, Coordinador Provincial, Facultad de Ciencias Médicas deGuantánamo

Dra. Zaimar Rodríguez Feria, Coordinadora de Ensayos Clínicos, Holguín

Dra. Norma Montes de Oca, especialista de II Grado en inmunología, Hospital Provincial ClínicoQuirúrgico, Las Tunas

Dr. Hector Ruiz Calabuch, Coordinadora Provincial, Sancti Spíritus

Lic. Leslie Pérez Ruiz, Coordinadora Provincial, Cienfuegos

Dra. Ana María Ramos, Coordinadora Provincial, Cienfuegos

Cuadro 1.5.4. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos

Lic. Alicia Vargas Batista, Lic. en ciencias farmacéuticas, La Habana

Lic. Yudexi Mendoza Rodríguez, Lic. en ciencias farmacéuticas, La Habana

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Anexo 2

Sistema integral de atención a personascon esclerosis múltiple en Cuba

Este anexo es un resumen del documento Sistema Integral a personas conesclerosis múltiple, el cual se entregó en el MINSAP en el año 2006 para seque se analizaran y aprobaran las Guías de práctica clínica. Se tendrán encuenta solo los aspectos que no están incluidos en las GPC.

Comité de evaluación

El equipo multidisciplinario que participó en la confección del sistema es elsiguiente:

1. Dr. Enrique M. Esteban Hernández: Instituto Neurología Neurocirugía.2. Dr. Reinaldo Mustelier Bécquer: Grupo Nacional de Neurología.3. DrC. José A. Cabrera Gómez: Presidente de la Sociedad Cubana de

Esclerosis Múltiple, Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía.4. Dra. Aymeé Fadjó Quiñones: Dirección Nacional de Especialidades del

MINSAP.5. DrC. Alina González-Quevedo Monteagudo: Vicedirectora de

Investigaciones del Instituto de Neurología y Neurocirugía.6. Dra. Rosa Lara F. Rodríguez: Grupo Nacional de Neurología.7. Dra. Gloria Lara Fernández: Vicedirectora de Atención Médica del Instituto

de Neurología y Neurocirugía.8. DrC. Rosaralis Santiesteban Freixas: profesora de Neuroftalmología9. Dr. José Vargas Díaz: Grupo Nacional de Pediatría.

10. Dr. Humbero Arencibia Pérez: Dirección Nacional del Adulto Mayor yAsistencia Social del MINSAP.

11. Dr. Carlos García López: Centro de Neurociencias.12. Dra. Lourdes Valdés Urrutia: Centro de Neurociencias.13. Dra. Bárbara G. Fernández: Dirección Nacional de APS MINSAP.14. Dra. Maritza Leyva Serrano: Dirección Nacional de Rehabilitación del

MINSAP.

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Historia natural y epidemiología de la esclerosis múltiple

Es una de las principales causas de discapacidad neurológica en el adultojoven. La historia natural de esta enfermedad se caracteriza por una formainicial con recaídas (58 a 66 %), que es la denominada forma exacerbaciónremisión (EM-ER). Estas recaídas van provocando deterioro y, a los 10 años,la mitad de estos pacientes evolucionan a la forma secundaria progresiva (EM-SP). Una vez alcanzada la fase progresiva no hay, ni recuperación, ni remisio-nes espontáneas, aunque algunos pacientes pueden tener largos períodos deestabilidad.

La EM también puede iniciar con una evolución progresiva (18 a 34 %)denominada forma primaria-progresiva (EM-PP). El resultado final, en cuantoal deterioro y la discapacidad, es que a los 8 años de su inicio se presentanlimitaciones para caminar distancias, a los 20 se necesita de algún apoyo y a los30 años apenas puede dar pasos. Otros sistemas funcionales se pueden pre-sentar, como por ejemplo: visuales, tallo cerebral, cognitivo, vesical, intestinal,sexual, sensoriales y cerebral, lo cuales se van afectando de manera progresi-va lo que provoca grandes limitaciones a los enfermos.

Los datos epidemiológicos de estudios realizados en el año 1993 en Cuba(población de 11 139 875) indican una prevalencia, para casos con diagnósticoestricto de: 4,43/100,000 (95 % IC 4,03-4,82) y en la provincia de Cienfuegoses de 25,5/100 000 habitantes (Fig. 2.1).

Fig. 2.1. Personas con esclerosis múltiple en Cuba, datos del registro nacional de la Sección Cubanade Esclerosis Múltiple y de Ciudad de La Habana. Tomado de Cabrera-Gómez JA. Esclerosismúltiple en El Caribe. Arriaga R y Nogales Goete. Santiago de Chile, 2002.

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El sistema de base de datos y el registro cubano de esclerosis múltiple tieneincluidas 715 personas con el diagnóstico de esta enfermedad (Tabla 2.1). Enotro registro adicional, en La Habana, aparecen un total de 164 personas conEM, que habría que compatibilizarlo con ambos. No obstante, se considera queexisten subregistros, ya que por el estimado de prevalencia debe estar cerca de1 000 o 1 200 personas afectadas con la enfermedad.

Tabla 2.1. Casos registrados en el sistema de base de datos por regiones

Atención médica

En Cuba existen en la actualidad un total de 220 neurólogos, según datosobtenidos en un censo nacional realizado por el Grupo Nacional de Neurologíaen septiembre de 2005, lo que constituye una relación de 1,91 neurólogos/100 000 habitantes. La Habana tiene una proporción muy por encima de lamedia nacional con 115 (5,22 neurólogos/100 000 habitantes, con una poblaciónde 2 202 239), ninguna otra provincia llega a alcanzar la media nacional.

Todos los neurólogos tienen en su consulta externa pacientes con esclero-sis múltiple, a los que siguen, ingresan y les dan atención especializada.

Además, se realizan consultas en diferentes policlínicos municipales, cum-pliendo las orientaciones de la proyección comunitaria de la especialidad.

De acuerdo a la cifra global de 715 personas con EM en Cuba se corres-ponderían a 3,32 personas con EM por neurólogo, cobertura suficiente paragarantizar su atención neurológica.

En La Habana, de acuerdo a la cifra de los registros, se encuentran 39 %de los casos de EM del país, con 202 personas, y se dispone de 115 neurólogos,la provincia Habana es la que menor número de neurólogos posee (1) y la cifrade personas con la enfermedad es, en esa provincia, de 22. Pero esta poblaciónestá integrada al resto de los hospitales de la capital.

La distribución indica que la provincia de Santiago de Cuba es la segundadel país con mayor frecuencia de casos, aunque con cobertura suficiente deneurología.

Regiones Personas con EM %

Occidente 278 38,8Centro 167 23,4Oriente 270 37,8Total 715 100

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Niveles de atención neurológica

Estos niveles están estructurados en: básico, avanzado menos complejo yavanzado más complejo.

Nivel básico. Neurólogo clínico (comunitario) de Policlínicos Integrales.Nivel avanzado menos complejo. Servicios de Neurología de Hospitales

de Excelencia.Nivel avanzado más complejo. CIREN; Hospitales "Hermanos

Ameijeiras"; Hospitales Pediátricos: "William Soler" y "Juan Manuel Márquez");Hospital "Carlos Juan Finlay" y Hospital "Luis Díaz Soto";

Centro Rector Instituto de Neurología y Neurocirugía de La Habana enestrecha unión con el Grupo Nacional de Neurología.

Flujo de pacientes

Nivel básico. APS (CMF, Policlínico Integral)La Atención Primaria de salud es el primer eslabón del sistema, de acuerdo

a los criterios diagnósticos clínicos y de imágenes (McDonald et al.).En esta primera evaluación se hace necesario un interrogatorio exhaustivo,

examen clínico y neurológico estándar, si hay alteraciones visuales se deberealizar examen oftalmológico que incluya: agudeza visual, fondo de ojo, campovisual y refracción dinámica.

Los pilares del diagnóstico actual en la EM se fundamentan en el métodoclínico y se confirma mediante pruebas confirmatorias en el orden siguiente:1. Resonancia magnética con gadolinio: aumenta la sensibilidad diagnóstica,

ya que una lesión que capte y aumente con el contraste, es suficiente paraconfirmar el diagnóstico, lo que evita estudios reiterados, que sin contraste,no resultan suficientes en el inicio de la enfermedad, pues se necesita laaparición de 9 lesiones encefálicas en diversas localizaciones.

2. Estudio del líquido cefalorraquídeo con focalización isoeléctrica paradeterminar la presencia de síntesis intratecal de IgG y bandas oligoclonales.

3. Estudios serológicos para descartar otras enfermedades, en especial laneuromielitis óptica recurrente que se confunde habitualmente con la EM.

4. Potenciales evocados, especialmente el potencial evocado visual.

En el nivel básico, es donde habitualmente, asisten los pacientes en losestadios iniciales de la enfermedad, puede ser en el consultorio médico o en elpoliclínico.

Existen cuadros clínicos sugestivos de un primer evento desmielinizante,los síntomas habituales son: un trastorno motor o de la marcha, alteraciones dela sensibilidad, ataxias, déficit visual, trastornos del lenguaje, con gran variabi-lidad de presentación en una persona joven, generalmente, mujer en la terceradécada de la vida.

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Según el flujo de pacientes, las manifestaciones clínicas que se atienden eneste nivel son:1. Síntomas agudos: los que son evaluados por medicina general integral, quién

decide activar los mecanismos del sistema integrado de urgencias médicasy realiza la referencia inmediata para la evaluación urgente, ingreso ytratamiento en el segundo nivel de atención (Nivel menos avanzado,hospitales con servicio de Neurología), a este nivel corresponde realizar eldiagnóstico diferencial de otras enfermedades con peligro inmediato parala vida del paciente, como los cuadros cerebrovasculares, la sepsis delsistema nervioso central, las parálisis motoras agudas, entre otros.

2. Síntomas subagudos: se realiza la referencia del caso a la consulta delpoliclínico, donde el paciente es atendido por un miembro del grupo básicode trabajo formado por diversos especialistas, tales como: medicina interna,neurología, oftalmología, entre otros, si no existe neurólogo y se necesitaatención para la evaluación, se refiere la persona a la consulta externa deneurología del segundo nivel de atención.

3. En los casos de déficit visual, en que se diagnostique una neuritis retrobulbar,de causa no infecciosa, el oftalmólogo debe referir el caso al neurólogo, yaque esta es una de las formas de comienzo más frecuente de la enfermedad.

A la atención primaria le corresponde además, una vez realizada la contrarre-ferencia desde los hospitales, y regresa el caso egresado a su comunidad, ga-rantizar la atención médica, integral y dispensarizada según requerimientosdel paciente, ya que se trata de una enfermedad crónica no transmisible, quenecesita ayuda importante en el terreno social, psicológico y de rehabilitación y,solo en unión de la familia, y en el seno de la comunidad se logra una calidad devida satisfactoria.

Se considera que el total de personas con EM en Cuba, en la evolución desu enfermedad, pueden ser tratadas en el nivel primario de salud, en coordina-ción con el neurólogo tratante, quién establecerá la periodicidad, personalizadaen cada caso, según necesidades del enfermo.

Nivel avanzado menos complejo. Servicios de Neurología de Hospita-les de Excelencia) Nivel secundario de atención. En este se deben atender:1. Caso agudo: puede llegar referido por el área de salud, hospital rural,

municipal, institutos o de forma espontánea. Se evalúa en el servicio deurgencia y se instaura terapéutica, con el objetivo de revertir el proceso y,se inician las investigaciones diagnósticas. Se recomienda la realización decomplementarios de laboratorio clínico, como son: punción lumbar para elestudio citoquímico, citológico, virológico, y se envía parte de la muestra desuero y líquido cefalorraquídeo, previamente centrifugado y congelado alInstituto de Neurología y Neurocirugía (INN) para pruebas bioquímicas einmunológicas. Se realizan pruebas de imágenes que incluyen: radiografías

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simples, tomografía axial computarizada (búsqueda del diagnósticodiferencial) habitualmente negativas, ya que solo en los casos avanzadosaparece atrofia cortical, que en modo alguno ofrece diagnóstico certero,además, a este nivel es donde se deben realizar las pruebas de neurofisiologíacon potenciales evocados multimodales.

El médico de asistencia coordinará con el departamento de imagenologíadel hospital, confecciona y envía orden de resonancia a la lista de esperade la entidad, que se encarga de realizar las coordinaciones correspondientespara turnos con el nivel avanzado.

2. Caso subagudo: se recibe en la consulta del hospital donde puede iniciarseestudios ambulatorios o, internado en el hospital según preferencias, estosno difieren de lo explicado antes.

En el momento actual los casos esperan demasiado tiempo por la resonanciamagnética nuclear, con convenios inestables, se dejan de realizar turnoscoordinados y no existe un adecuado manejo de la utilización de los 4 equiposcon que cuenta la capital. Tampoco se está utilizando el equipo de Holguín.En estas condiciones, se hace imposible alcanzar el diagnóstico de estaenfermedad, ya que la resonancia magnética nuclear es la prueba de oro.

Los equipos de neurofisiología en Cuba están obsoletos y no prestan servi-cio en 58 %, por roturas y falta de insumos para recuperarlos.

Nivel avanzado complejo. Pueden recibir casos de todo tipo los que sonevaluados en consulta o ingresados.

Su función será el manejo de casos complejos que requieran el concurso deExpertos de alto nivel, la asesoría y capacitación de todo el personal, trazarestrategias de investigación con fines de mejorar el conocimiento y el trata-miento de las enfermedades neurológicas. Contará con lo más avanzado de latécnica moderna internacional.

Situación actual

Estudio bioquímico e inmunológico del líquido cefalorraquídeo. Se determi-na la aparición de bandas oligoclonales y la síntesis intratecal de IgG, así comola electroforesis de suero y líquido y el índice de IgG. Existe déficit de equiposy reactivos, todas estas pruebas se realizarán en el centro rector que es el INNuna vez que se reciba el equipamiento aprobado, quién asumirá a todo el paíshasta que se complete el entrenamiento de los investigadores de los nuevoscentros que se proponen. En la actualidad solo se pueden realizar estudios deelectroforesis en papel para buscar bandas oligoclonales.

La resonancia magnética nuclear de cerebro y médula. Existe 1 equipo dealto campo en el CIMEQ, que es el más útil en la lesión de la médula espinal yen el diagnóstico en general de esta enfermedad. Hay además equipos de bajocampo en: HHA, "Cira García" y CIMEQ donde se ofertan escasos turnos y

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no existe suficiente o ningún acceso al contraste radiográfico que se debe uti-lizar (gadolinio).

Futuro

1. Creación de los servicios de neuroimagen de los hospitales de excelencia.Se debe introducir en todos los departamentos de resonancia magnéticanuclear el protocolo internacional e informe radiográfico estandarizado paraobtener las imágenes por resonancia magnética nuclear en la esclerosismúltiple. Esto permitirá darle uniformidad a los estudios.

2. Creación de la red de telemedicina. Permitirá a los neurólogos de todo elpaís realizar consulta a los Expertos en la cabecera del enfermo desdecualquier zona del territorio nacional.

3. Revitalizar la red neurofisiológica del país. Para la realización de potencialesevocados, multimodales y visuales (PEV); especialmente el PEV que esde gran valor en el diagnóstico (se donarán 5 neurónicas a INN, HHA,"Calixto García", "Carlos Juan Finlay" y "Luís Días Soto" (Naval), porNeurociencias).

4. Se propone crear 3 centros para el diagnóstico y tratamiento de la EM.Con la apertura de 2 laboratorios de estudio inmunológico y bioquímico dellíquido cefalorraquídeo, con equipos de focalización isoeléctrica, y conreactivos suficientes, así como la introducción del anticuerpo IgG NMOpara suero, diagnóstico diferencial de la EM. Todo esto evita diagnósticoserróneos y terapeúticas costosas e ineficaces, en esta enfermedadprácticamente indistinguible de la EM, se propone esta ubicación por laestrategia geográfica y debido al alto nivel alcanzado por la neurología enesta área.

5. Se plantea estudios de determinación de virus. Serología de HTLVI-II(diagnóstico diferencial), se determina en el Centro de Referencia Nacional(Santiago de Las Vegas).

6. Extender a los hospitales con servicio de excelencia los estudios de lasproteínas de la mielina, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antígenosnucleares, síndrome de Sjögren y lupus eritematoso; que en la actualidadsolo están disponibles en HHA.

7. Generalización de la realización de pruebas para evaluar la función vesical:pruebas urodinámicas.

Tratamiento

Los pilares son:1. Disminución del número, intensidad y prolongación del tiempo de las recaídas.2. Disminución de la progresión de la discapacidad.3. Disminución del número de lesiones y del grado de atrofia cerebral.4. Disminución de la mortalidad.

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Las drogas de primera línea que se utilizan en el mundo para la enferme-dad, con nivel de evidencia Clase 1 y recomendación A como efectivos sepueden observar a continuación. Una de estas se ha utilizado en casos esporá-dicos y no de forma continua en Cuba:1. Interferón beta 1-b: 80 personas (estimado para 20 % de los casos). Costo

aproximado por tratamiento, por paciente por año: $ 12 000. Para 80 per-sonas $ 960 000.

2. Acetato de glatirámero: 20 personas (5 % de los casos). Costo aproximadopor tratamiento, por paciente y por año: $ 14 000. Para 20 personas$ 280 000.

3. Mitoxantrone (Novantrone): 80 personas (20 % de los casos). Costoaproximado por tratamiento, por paciente y por año: $ 9 000. Para 80 per-sonas $ 720 000.

El costo total aproximado de estas drogas es de: $ 1 960 000 por año detratamiento.

Las drogas de segunda línea tienen un nivel de recomendación de proba-ble-posible efectivas y son las siguientes: interferón Alfa-2 recombinante,inmunoglobulina intravenosa, biomodulina T y aziathioprina. Estos medicamen-tos se producen en Cuba.

Se recomienda revisar y divulgar las Normas de los tratamientosinmunomoduladores e inmunosupresores realizadas por la Sección Cubana deEsclerosis Múltiple para el conocimiento de todos los profesionales.

Tratamiento sintomático

El tratamiento sintomático debe ser integral y multidisciplinario y consiste en:1. Para la vejiga neurogénica: rehabilitación vesical con cateterismo

intermitente. Medicamentos: oxibutinina y propantelina.2. Para la espasticidad: rehabilitación con medicamentos: baclofeno y tizanidina,

benzodiacepinas y bombas de infusión de baclofeno.3. Para la fatiga: modafinil y amantadina.4. Para la depresión: medicamentos, psicológico y por psiquiatría.5. Para el temblor: levetiracetam y cirugía estereotáctica, esta última disponible

en el CIREN.6. Para el dolor: medicina natural y tradicional en Clínicas del dolor,

medicamentos: gabapentina y carbamazepina.

El tratamiento sintomático se debe realizar con el concurso de diversasespecialidades, estas son:

1. Tratamiento de rehabilitación física y psicológica:a) El tratamiento de rehabilitación física y psicológica será de base

comunitaria con extensión del Modelo del CIREN y el HSS "Faustino

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Pérez", en estrecha colaboración con los grupos nacionales derehabilitación y medicina física y psicología, según la versión del capítulodel libro sobre Neurorehabilitación en Esclerosis Múltiple que se editaráen este 2006 por la Federación Mundial de Neurología.

b) Dentro de la rehabilitación de los débiles visuales es importante laintroducción de aditamentos especiales, entre otros que mejoran la calidadde vida de estos pacientes. Esto está inmerso en el plan nacional de laACLIFIM de Cuba, solo se trata de darle un poco de prioridad a estaenfermedad, que afecta a pacientes jóvenes.

c) Apoyo indispensable al discapacitado por parte de la trabajadora social.d) Protección laboral del discapacitado.

Capacitación

Dado los adelantos en el diagnóstico y en el tratamiento de las personascon EM se hace necesario realizar una actualización de todos los aspectosrelacionados con la epidemiología, etiopatogenia, fisiopatología, evaluación clí-nica, criterios diagnósticos clínicos y de resonancia magnética, así como de losaspectos terapéuticos de forma general a todos los neurólogos y personalinvolucrado.

Adiestramiento de 4 personas para capacitarse en el estudio del líquidocefalorraquídeo.

Adicionalmente se crearán cursos de capacitación por los centros tercia-rios para la superación profesional de la Sección Cubana de EM y del CIRENaprobados por el MINSAP.