Ensayos clínicos con antiinflamatoriosJ. Sánchez

Departamento de Investigación Clínica. Laboratorios Dr. Esteve, S. A. Barcelona.

Introducción

Al igual que en otras áreas terapéuticas, losensayos clínicos (EC) con antiinflamatorios noesteroideos (AINE) son el instrumento metodo-lógico más contundente con el que evaluar ycomparar la eficacia de estos fármacos y conel que obtener información sobre sus efectos se-cundarios más frecuentes.

Desde que en 1945 Fraser publicase el quese ha considerado el primer ensayo clínicoreumatológico1 comparando la eficacia de lassales de oro frente a placebo en la artritis reu-matolde (AR) hasta la actualidad, se ha produ-cido interesantes avances en el diseño, conduc-ción e Interpretación de EC en reumatología,particularmente a partir de la década de los se-senta en la que la síntesis de AINE sufrió unanotabilísima expansión.

Sin embargo y, contrariamente a lo que su-cede en otros campos farmacológicos, los ECen patología reumática siguen presentando enla actualidad numerosos problemas cuya solu-ción no ha sido, por el momento encontrada yque, sumariamente, podemos clasificar en dosgrupos básicos: unos, relacionados con el dise-ño general del EC y otros, relativos a la selec-ción, obtención e interpretación de la respues-ta a los agentes farmacológicos utilizados.

Problemas relacionados con el diseñogeneral del ensayo

Estos aspectos, con múltiples facetas comu-nes con EC de otras familias terapéuticas, hansido ampliamente citados y discutidos27. Acontinuación discutiremos aquellos que mere-cen particular atención en los estudios conAINE.

Propósito del estudio

El objetivo de un EC será concreto y es nor-ma aceptar que se destinará a responder, fun-damentalmente, a una única pregunta. En su

planteamiento deberá tenerse en cuenta, deacuerdo con el estadio de investigación del fár-maco y con nuestras Intenciones, el enfoque ex-plicativo o pragmático que deseemos dar anuestro proyecto así como su viabilidad prác-tica.

Selección del modelo patológico

Dado que las enfermedades reumáticas res-ponden de forma muy diferente a distintos agen-tes terapéuticos, no todas ellas son igualmenteválidas como modelo experimental. Actualmen-te está aceptado que los procesos de mayor in-terés para estudiar AINE son la AR, la espondi-litis anquilopoyética (EA), el ataque agudo degota, la artrosis de cadera y la de la rodilla conafectación tibiofemoral medial.

Diseño del ensayo

El diseño más conveniente es el correspon-diente a un EC controlado (con placebo o concontrol activo) cuyos grupos de tratamiento secreen al azar y en paralelo y en los cuales, tantoel fármaco problema como su control, se ad-ministren durante un período adecuado al ob-jetivo (entre una y 3 semanas para evaluar laeficacia y entre 6 y 12 meses para valorar la to-lerancia), siendo frecuentemente necesarios pe-ríodos de lavado terapéutico que permitan lamáxima expresión de la patología de modo uni-forme y que eviten la manifestación de efectosterapéuticos debidos a tratamientos previos.

Selección de pacientes

La selección de pacientes debe intentar ob-tener muestras representativas de la población,de forma que sea posible la extrapolación y ge-neralización de los resultados procurando, almismo tiempo, que una excesiva laxitud en lainclusión de pacientes no origine datos dema-siado dispersos. La reducción de la variabilidadque conlleva una selección estricta, con la con-

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METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO

TABLA IVARIABLES DE VALORACIÓN DE LA EFICACIA M Á S C O M U N E S EN ENSAYOS CLÍNICOS

REUMATOLÓGICOS

Parámetro Enfermedad FármacoDolor (y alivio)

Rigidez matutinaíndices articulares (recuento)Valoración globalFuerza de prensiónPerímetro articularCapacidad(es) (Índices)

funcional(es)

Los anteriores más:

Proteína C reactiva

VSGCalidad de vida/capacidad funcionalFactor reumatoideDoloríndices articularesRigidez postinactividadDolor

Movilidad espinalExpansión torácicaRigidez matutinaMovilidadDolorFrecuencia y duración de las crisis

Artritisreumatoide Analgésicos-ant i inflamatorios

Artrosis

Espondialoartropatíasseronegativas

Fármacos modificadoresde la enfermedad

Analgésicos-antünf lámatenos

Antiinflamatorios

Artritis microcristalinas Antiinflamatorios

siguiente pérdida de representatividad de lamuestra, puede suponer un aspecto favorableal verse incrementada la potencia estadística.

Randomización y estratificación

La creación de grupos de comparación al azares también obligada en EC con AINE. Sin em-bargo, en estos estudios, la necesidad de es-tratificar a los pacientes no está universalmen-te aceptada y depende, en gran medida, delobjetivo y duración del EC.

Intervención y cointervención

Todos los fármacos utilizados en el ensayo,como problema o como control, se administra-rán a las dosis, por las vías y con las posologíasa las que se sepan más eficaces o tolerados.Dada la frecuente subjetividad de los paráme-

tros de evaluación empleados en estos EC, lostratamientos serán indistinguibles entre sí, porlo que será norma el empleo de técnicas a do-ble ciego o a doble ciego doble placebo. En ca-sos extremos podrá recurrirse a observadoresajenos (tercer observador) al estudio. La admi-nistración a simple ciego quedará reservadapara períodos de lavado terapéutico. No será,por lo general, admisible la administración defármacos en forma no enmascarada. En EC conAINE no siempre es posible, por razones éticas,evitar la cointervención de otros fármacos.Como no se permitirá el consumo de antiinfla-matorios (esteroideos o no) podrá recurrirse aluso de analgésicos puros (paracetamol, co-deína).

En el caso, poco deseable, de coexistenciade terapias de base o de tratamientos no reu-matológicos, éstos podrán mantenerse a lo lar-go del estudio si se han iniciado con antelación

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ENSAYOS CLÍNICOS CON ANTIINFLAMATORIOS

suficiente, si no se modifican a lo largo del es-tudio y si su frecuencia entre los distintos gru-pos es comparable.

Placebo

El efecto placebo es particularmente notableen EC reumatológicos8'9, lo que implica la Im-periosa necesidad de utilizar grupos de control.

Problemas relativos a la selecciónde las variables de valoración

En la tabla I se exponen las variables utiliza-das clásicamente para la valoración de la res-puesta en EC reumatológicos, las cuales, en loque respecta a los AINE, permiten obtener in-formación sobre dos aspectos básicos de su ac-ción farmacológica: actividad analgésica y efectoantiinflamatorio.

Como puede observarse en dicha tabla, lamayoría de variables de valoración disponiblesreflejan cambios sintomáticos, por lo que sonútiles en estudios a corto plazo en los que estu-dien fármacos —como los AINE— capaces deactuar sobre el complejo inflamación-dolor. Enensayos a largo plazo, destinados por lo gene-ral a valorar modificaciones de la enfermedad,existen pocas variables de utilidad contrastadalas cuales suelen basarse en exploraciones com-plementarias y funcionales cuyo valor no estáclaramente establecido y que quedarán limita-das al estudio de fármacos modificadores de laenfermedad (FME). Aun cuando estos últimosposeen, en algunos casos, efecto antiinflama-torio, dada la disparidad existente entre la acti-vidad inflamatoria y la tendencia a la destruc-ción osteoarticular de la AR o a la anquilosis enla EA, las cuales no discurren necesariamentede forma paralela al grado de inflamación, di-chos aspectos y los agentes farmacológicos conpotencial actividad sobre ellos (AINE Y FME) de-ben estudiarse separadamente.

Dolor

Aunque para expresar la intensidad doloro-sa pueden utilizarse escalas descriptivas, en laactualidad y debido fundamentalmente a sumayor sensibilidad, es común el empleo deescalas analógicas visuales, propuestas —enreumatología— inicialmente por Huskisson;0yque han sido ampliamente descritas en otrasocasiones. La principal desventaja de estas es-calas es que cerca del 5% de los pacientes pre-sentan dificultades en comprenderlas, por lo

que deben ser convenientemente explicadas.Por el contrario, es un método que guarda bue-na correlación con las escalas descriptivas, essensible a los cambios inducidos por fármacosy es aplicable a todo paciente mayor de 5años11. La natural tendencia de los pacientesreumáticos a sobreestimar su intensidad dolo-rosa a lo largo del tiempo, es fácilmente corre-gible si éste tiene acceso a sus puntuacionesanteriores en la escala analógica.

La valoración del alivio del dolor debe reali-zarse directamente, mediante escalas adecua-das y no por sustracciones entre intensidadesdolorosas10.

Recuento articular

Se han desarrollado distintos índices articu-lares para intentar puntuar la afectación arti-cular, El de Landsbury está actualmente endesuso debido, sobre todo, a la complejidad desu obtención. El índice de las clínicas coopera-doras de la ARA, que se obtiene por recuentode las articulaciones clínicamente activas12, hasido ampliamente utilizado en EC desarrolladosespecialmente en los EE.UU.

El índice articular desarrollado por Ritchie etal13, recomendado por la EULAR7, se obtienepor sumatorio ponderado de las articulacionesafectadas según la respuesta del paciente a lapresión digital o a la movilización pasiva de lasmismas. La correlación del índice de Ritchie conel del comité de clínicas cooperadoras del ARAes buena. Este último obtiene diferencias me-dias inferiores entre fármaco activo y placeboque el índice de Ritchie, pero ello se ve com-pensado por su menor variabilidad.

La variabilidad intraobservador del índice deRitchie es muy baja (1-2 unidades en 30 min)pero su variabilidad entre observadores es ele-vada, de modo que diferencias obtenidas pordos observadores en un paciente no deben serinterpretadas como significativas si son inferio-res a 20 unidades. Este dato, unido a la cono-cida variabilidad diaria de muchos de los pará-metros empleados en EC reumatológicos,enfatiza la necesidad del evaluador único entiempos sistematizados en este tipo de ensayos.Al igual que las escalas de dolor y otros pará-metros de evaluación, este índice también seve influenciado por la climatología14.

La correlación del índice de Ritchie con la va-loración subjetiva del dolor por el paciente, conla fuerza de prensión y con el tiempo emplea-do en andar 50 pies, es buena. Este índice pre-senta, además, la ventaja de la rapidez de su

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METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO

obtención (unos 2 minutos y medio) incluso porpersonal auxiliar13-15.

Ward etal han propuesto puntuar solamentealgunas articulaciones diana, pero hasta el mo-mento presente sólo ha sido comunicado un ECrealizado con esta técnica16.

Doyle et al han desarrollado un índice similaral de Ritchie para la valoración de la artrosis17

y Mander et al lo han hecho para la EA18.

Fuerza de prensión

La fuerza de prensión que el paciente es ca-paz de mantener sobre un esfigmomanometrode mercurio o sobre una bolsa de Davis es unavariable muy común en EC reumatológicos.Pese a ello, su baja sensibilidad y no despre-ciable variabilidad hacen que su uso se debamás a la rapidez y sencillez de su obtención quea su validez.

Circunferencia articular

La medición del parámetro de las articulacio-nes interfalángicas proximales y del primer dedomediante anillos de joyero inicialmente propuestapor Boardman y Hart19, guarda buena corre-lación con la obtenida con el artrocircómetro deGeigy, el cual presenta una escasa variabilidadintraobservador (2 mm) pero una gran variaciónentre observadores (20 mm)20.

La reproducibilidad de la medida de la cir-cunferencia articular es muy buena pero nose correlaciona bien con otros parámetros21.No existe acuerdo sobre su variabilidad circa-diana20.

Rigidez articular

Uno de los aspectos sobre cuya evaluaciónexiste mayor discrepancia es la valoración dela duración y la intensidad de la rigidez articu-lar por tratarse de un concepto de definición im-precisa y cuantificación complicada.

La rigidez matutina es un buen indicador dela limitación funcional del paciente aplicableprincipalmente a manos en AR y a columna enEA. Sólo debe valorarse si su duración no es ex-trema, si es comunicada de forma espontáneapor el paciente y si es claramente diferencia-ble, por el enfermo, del dolor que suele acom-pañarla, lo cual no siempre es fácil aunque essubsanable con una adecuada explicación.

La correlación de la rigidez con otros pará-metros es, según algunos autores, buena21; se-gún otros22, no lo es.

Capacidad funcional

La pérdida de capacidad funcional es uno delos hallazgos más característicos de las enfer-medades reumáticas y en muchas ocasiones—en cuanto a la evaluación de AINE se refiere-es difícil diferenciarla del dolor. A tal efecto sonespecialmente útiles y recomendados por laEULAR7 los índices funcionales para la artrosisde cadera y la de rodilla descritos por Leques-ne et al4-23.

Desde el citado estudio de Fraser1 han sidoconstantes los esfuerzos destinados a percibircambios en la capacidad funcional del pacien-te. Los primeros métodos utilizados, simples es-calas descriptivas, eran insensibles para detec-tar diferencias entre fármacos antirreumáticos;tampoco otros sistemas más actuales basadosen la puntuación de, incluso, cientos de activi-dades diarias han solucionado el problema porser poco sensibles, demasiado complejos o deintroducción demasiado reciente como para po-der establecer conclusiones firmes sobre ellos.En los últimos años se han introducido índicesfuncionales que no atienden tan sólo a aspec-tos físicos sino que incluyen medidas de afec-tación social, psicológica, etc. Entre ellos, lases-calas de medición del impacto de la artritis(AIMS) parecen reflejar correctamente la cali-dad de vida del enfermo reumático si bien suuso generalizado y lógicamente limitado a ECa largo plazo está por determinar. No es infre-cuente encontrar en EC como variable de valo-ración, el tiempo empleado por el paciente enrealizar determinados movimientos o maniobrasrelativamente relacionadas con su actividad dia-ria, tales como realizar nudos, desenclavar ta-chuelas, saltar sobre un pie, ponerse de punti-llas, subir y bajar escaleras, etc. Todos ellos sehan mostrado de relativa utilidad, excepto eltiempo empleado en andar 50 pies, que ha sidototalmente descartado.

Termografía

Esta técnica, pese a su coste, es un procedi-miento no invasivo útil para valorar el calor arti-cular. La temperatura cutánea guarda una bue-na correlación con la temperatura y con otrossignos objetivos (isotópicos, histológicos) de in-flamación articular. Si se presta la adecuadaatención a la metodología empleada, lo cual noes fácil en absoluto, la termografía es capaz dedemostrar de forma sensible y cuantificablecambios reproducibles en la actividad del pro-ceso articular secundarios a tratamientos con

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ENSAYOS CLÍNICOS CON ANTIINFLAMATORIOS

F.2 -

IRIIRD

IAIF RM

OM DOLOP EAV F p

NDNTP

DA

VSG

HB

F.l

Fig. 1. Análisis de componentes principales («factor1 y factor 2») de las 15 variables empleadas por Del-barre, Méry et al37. Las variables más próximas en-tre sisón las de mayor interés y significación. (Toma-da de Lequesne et al4, con la autorización del editor.)IRD, IRI: índice articular rodilla derecha e izquierda;HB: hemoglobina; IA: índice articular; IF: índice fun-cional; RM: rigidez matutina; OM y OP: opinión glo-bal de médico y paciente; DOL: dolor con escala des-criptiva; EAV: dolor con escala analógica; FP: fuerzade prensión; NDN: número de despertares noctur-nos; TP: tiempo de paseo; DA: diámetro articular;VSG: velocidad de eritrosedimentación.

AINE y otros antirreumáticos. Pese a que ha lle-gado a describirse y validarse un índice termo-gráfico24, el coste y la complejidad metodoló-gica de esta técnica ha limitado su uso en EC3.

Analítica

Algunas variables de laboratorio reflejan, dealgún modo, el grado de intensidad de la afec-tación articular. Tradicionalmente, la velocidadde eritrosedimentación (VSG) es la prueba másempleada y, aunque en general sus valores nose ven afectados por la administración deAINE25, se ha descrito que el fenclofenac losreduce26.

La determinación de la VSG y de otros reac-tantes de fase aguda como la proteína C reacti-va, la haptoglobina, el fibrinógeno, la macroglo-bulina a-2 y la viscosidad plasmática tieneinterés en EC con FME27, en los cuales el co-ciente albúmina/globulina y la gammaglobuline-mia pueden también utilizarse para monitorizarel efecto de dichos fármacos28.

La titulación del Factor Reumatoide carece deutilidad en la evaluación de la respuesta del pa-ciente a AINE y otros antirreumáticos29.

Los AINE producen un desplazamiento delL-triptófano de la albúmina sérica30 e incre-mentan la reactividad de los grupos sulfhídri-cos séricos31; sin embargo, la utilidad de estosmarcadores en EC está por determinar13.

Radiología

Esta exploración, una de las más controver-tidas medidas utilizadas para evaluar la progre-sión de los procesos reumáticos y de uso clíni-co más extendido, carece de validez para laevaluación de AINE dada la actividad eminen-temente sintomática de estos fármacos.

Isótopos

El empleo de determinados compuestos ra-diactivos, particularmente del pertecnetato detecnecio, puede ser (pese a su coste, dificultadde transporte y complejidad técnica) de utilidaden la evaluación del efecto de AINE y de otrosantirreumáticos debido, sobre todo, a que setrata de una medida objetiva, cuya reproduci-bilidad es aceptable y cuya correlación con lasvariables clínicas es buena15'32.

Problemas relativos a la diversidadde medidas

La utilización de diversos parámetros de eva-luación de la eficacia de los AINE y la consi-guiente utilización de múltiples pruebas de hi-pótesis para analizar los resultados de un ECplantea problemas de interpretación, particular-mente en el sentido de incrementar la probabi-lidad de cometer errores de tipo I, situación quese ve complicada por la frecuente correlaciónentre las distintas variables, así como por la faltade uniformidad en su naturaleza ya que coexis-ten habitualmente variables dicotómicas, cua-litativas, ordinales y cuantitativas.

La solución más comúnmente utilizada esanalizar por separado cada variable y alcan-zar una conclusión general a partir de una in-terpretación global subjetiva. En el mejor delos casos, ello ofrecerá un abanico de datosque permitirá obtener conclusiones particula-res, no necesariamente coincidentes, aunquecabe decir que respecto a los EC con AINEéste es el sistema que, en ocasiones, ha reco-mendado la Food and Drug Administration(FDA)33.

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METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO

TABLA IICLASIFICACIÓN DE LAS VARIABLES DE VALORACIÓN EMPLEADAS EN ENSAYOS

CLÍNICOS CON ARTRITIS REUMATOIDE37 Y EN ARTROSIS DE RODILLA Y CADERA23

SEGÚN SU PODER DISCRIMINANTE

AR'

Artrosis"Rodilla Cadera

1. índice funcionalde Lee

2. Evaluación globaldel investigador

3. índice articular defíltchie

4. Dolor(escala analógica!

5. Evaluación globaldel paciente

6. Fuerza de prensión

7. VSG

8. Circunferenciaarticular (IFP)

9. Frecuencia dedespertar nocturno

10. Tiempo en recorrercierto tramo

11. Duración de larigidez matutina

índice de severidadde Lequesne

Valoración globalinvestigador

Dolor(escala analógica)

Tiempo en recorrer25 m

Valoración globaldel paciente

Flexión, abducción

!p<0,001)

ip<0,00V

(p>0,01)

(p>0,01)

(p>0,01)

INS)

Dolor¡escala analógica)

Valoración globalinvestigador

Valoración globalpaciente

Tiempo subiry bajar escaleras

índice de severidadLequesne

Duración rigidezmatutina

Limitación de laflexión

Dolor a laflexoextensión

(p=0,004)

(p=0,006)

(p=0,014)

¡p=0,05)

(p=0,025)

(NS)

(NS)

(NS)

'Según Delbarre et al, 1978 * 'Según Lequesne et al, 1987.

Al margen de soluciones eminentementematemáticas34, distintos autores han realizado,bajo una óptica más clínica, y posiblemente conun enfoque más pragmático, interesantes apro-ximaciones a este problema destinadas a de-terminar qué variables son imprescindibles enestos estudios en orden a reducir el número delas mismas.

Umbenhauer35, revisando las aportacionesde otros autores, propone que la utilización enAR de un índice articular, una escala de dolorglobal y de la opinión global del paciente y, enartrosis, tan sólo de este último parámetro, essuficiente para evaluar el efecto de fármacos enestos procesos, sin pérdida de sensibilidad y conuna notable economía.

En 1982, Bombardier et al36 publicaron losresultados de una encuesta estructurada reali-zada a reumatólogos, investigadores médicosy personal sanitario, todos ellos familiarizadoscon EC reumatológicos sobre sus preferenciasrespecto a las variables más adecuadas en es-tos estudios. Entre los parámetros relacionados

con la actividad inflamatoria, la mayoría de par-ticipantes seleccionó —por este orden— los si-guientes: recuento articular, alivio del dolor,evaluación global sobre la actividad de la en-fermedad y la Intensidad dolorosa y, entre lasvariables relacionadas con la función articular,la posibilidad del paciente de cuidarse a sí mis-mo, la capacidad o incapacidad física, el dolory la posibilidad de realizar actividades coti-dianas.

Delbarre et al, a partir de los resultados deun ensayo cruzado en AR37, clasificaron los dis-tintos métodos de evaluación según su capaci-dad de diferenciar entre la eficacia de los dis-tintos fármacos empleados. La clasificación dedichos parámetros, según su capacidad discri-minatoria, valorado por análisis factorial, semuestra en la tabla II. Asimismo, el estudio, me-diante análisis de componentes principales, delos resultados obtenidos en dicho ensayo (figu-ra 1) muestra una buena correlación entre to-das las evaluaciones clínicas utilizadas contem-pladas en conjunto, excepto en los casos de la

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ENSAYOS CLÍNICOS CON ANTIINFLAMATORIOS

TABLA IIIRELACIÓN E INTENSIDAD DE ASOCIACIÓN ENTRE LAS VARIABLES EN UN ENSAYO

CLÍNICO CON 50 ARTRITIS REUMATOIDES*

RIG FPD0,005),883

0,1090,0000,000

0,192 0,1460,312 0,2180,149

0,205 0,185 0,1620,202 0,247 0,203

FPI ID IT IA0,000 0,031 0,196 0,0470,762 0,028 0,029 0,025.5,000 0,444 0,848 0,524

0,097 0,2010,000

0,7600,984 0,859

VSG0,9490,5920,3010,2990,8650,8420,937

Hb0,8010,4010,0050,0160,8990,9770,9170,000

ÓP0,0020,0020,9520,3700,0300,1110,0380,7950,962

OM0,0790,0500,7570,2070,3680,4120,2570,4040,8710,003

EF0,0000,1590,2250,0120,0230,2130,0330,4180,4360,0000,000

GF0,0000,0080,1620,1750,0610,0110,0410,8230,5590,0000,038

,001

NA0,5230,1010,3270,5130,9490,7030,8700,2930,8900,5370,9530,8000,391

Variables: EAV: dolor articular; RIG: rigidez matutina; FPD, FPI: Fuerza de prensión derecha e izquierda;ID: Índice doloroso (Ritchie); IT: índice de tumefacción; IA: índice articular (ID + IT); Hb: hemoglobina;OP, OM: opinión global de médico y paciente; EF: estadio funcional; GF: grado de fatiga; NA: consumosuplementario de analgésicos.* En el triángulo superior se indica el nivel de significación de la relación (p) y en el inferior, la intensidad dela misma, si existe (R2, Eta2, T2).

medición de la circunferencia articular y el ín-dice articular de la rodilla; tampoco la concen-tración de hemoglobina ni la velocidad de eri-trosedimentación se correlaciona con lasvariables clínicas. Estos datos ponen de mani-fiesto la mayor validez, en EC con AINE, de losparámetros conocidos clásicamente como sub-jetivos.

Para intentar una aproximación personal aesta problemática, hemos realizado un análisisbivariante de la relación entre las variables uti-lizadas en un EC entre dos AINE en 40 casosde AR. Los valores de las mismas se han obte-nido, por el mismo observador, tras una sema-na de lavado terapéutico cubierto en lavado asimple ciego, previa a la randomización de lospacientes. Los resultados se muestran en la ta-bla III. Según la naturaleza de las variables, surelación se ha estudiado mediante el coeficien-te de correlación de Pearson, análisis de la va-rianza o la prueba de x2 y la intensidad de larelación, mediante el coeficiente de determina-ción, i)2 y el coeficiente de Chuprov, respecti-vamente.

Como puede observarse, el dolor medido conescala analógica, la duración de la rigidez ma-tutina, el índice de dolor y el estadio funcionalpresentan una buena correlación con muchasde las otras variables clínicas, aunque en la ma-yoría de los casos sin excesiva intensidad. Por

el contrario, las variables analíticas (VSG y he-moglobina), el grado de fatiga, la fuerza de pren-sión, el índice de tumefacción y la opinión delmédico no se relacionan con la mayoría de va-riables consideradas.

Lequesne et al23 también concluyen señalan-do la mayor validez de las evaluaciones subje-tivas debida a su mayor poder diferenciador apartir de sus observaciones en EC con pacien-tes afectados de artrosis de rodilla y de cadera(tabla II).

Otra interesante aproximación a esta proble-mática es la realizada por Chaput de Sainton-ge et al38, al detectar este equipo investigadorla disparidad existente entre los elementos uti-lizados por el médico en la evaluación de pa-cientes y del efecto terapéutico en la clínica dia-ria respecto a los empleados en EC. Los autores,tras discutir y analizar los procesos de decisiónmédica, llegan a generar un modelo matemáti-co mediante el cual, y por combinación de lasvariables normalmente empleadas en EC reu-matológicos, es posible aumentar la consisten-cia de los juicios emitidos sobre la actividad deuna enfermedad y de los efectos farmacológi-cos sobre la misma, facilitándose de este modola selección de variables (al identificar aquellasde mayor importancia clínica) y permitiendo unamejor extrapolación de los resultados experi-mentales a la práctica cotidiana.

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METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO

TABLA IV Una aproximación preliminar a la situaciónCONCORDANCIA SOBRE LA en España

EL SUBGRUPO DE 10 OBSERVADORESCON r>0 ,8

I parII parIII parIV par

Real

2763

AtoDuplicado

761

Real

834

Sí

Duplicado1034

Todas las consideraciones anteriores resulta-rían Inútiles si el EC es Incapaz de llevar al mé-dico práctico a la modificación razonada desúshábitos terapéuticos y ello sólo será posible siexiste una buena sintonía entre el EC y la prác-tica diaria. Con el fin de evaluar este grado desintonía en nuestro medio, remitimos a miem-bros de la Sociedad Española de Reumatologíalos resultados de un EC en AR. Los valores in-dicados correspondían a casos reales obtenidos

TABLA VIMPORTANCIA RELATIVA DE LAS VARIABLES

VSG RM EF ERO Hb NA IA FP OP OM DOL

n = 21" Í Í 4 3 10 9^81 6 ^ 552 5^86 9/74 7^38 9^86 8^6 9,64X

n=10*" 11,30 11,90 11,90 7,10 6,25 6,55 8,90 6,30 8,40 5,80 12,40

n = 21 8,19 6,25 4,57 5,65 3,86 4,48 7,17 4,90 5,62 4,57 6,85DE

n= 10 7,51 7,49 4,86 5,82 3,36 3,88 5,78 4,06 4,62 2,70 8,32

n = 21 3 2 3 0 0 0 0 0 1 20mln

n = 10 3 2 5 0 0 0 0 0 3 2 2

n = 21 30 25 20 20 12 15 30 20 20 20 30máx

n = 10 30 25 20 18 11 14 19 14 20 10 30

n = 21 1,79 1,36 0,99 1,23 C,84 0,98 1,56 1,10 1,23 0,99 1,5CEEM

n = 10 2,38 2,37 1,54 1,84 1,06 1,23 1,83 1,28 1,46 0,85 2,60

g 5 % n = 21 10,9:17,9 7,3:12,6 7,9:11,7 4,5:9,3 3,9:7,2 3,9:7,8 6,7:12,8 5,2:9,5 7,4:12,3 6,9:10,8 6,7:12,6

IC n = 10 6,6:15,9 7,2:16,5 8,9:14,9 3,5:10,7 4,2:8,3 4,1:8,9 5,3:12,5 3,8:8,8 5,5:11,3 4,1: 7,5 7,3:17,5

c v n = 21 56,7 62,5 46,6 81,9 69,9 76,4 73,6 66,4 56,9 51,6 71,0

( % l n=10 66,4 62,9 40,8 81,9 53,8 59,2 64,9 64,4 55,0 46,5 67,1

Rango n = 2 1 1 2 4 9 11 10 5 8 3 7 6(X ) n = 10 4 2,5 2,5 7 10 8 5 9 6 11 1"Total muestra. "'Subgrupo 10 observadores con r>0,8VSG: velocidad de entrosedimentaciór; RM: duración de la rigidez matutina: EF: estadio funcional,ERO: presencia de erosiones; Hb: hemoglobina; NA: consumo de analgésicos suplementarios; IA: índicearticular; FP: fuerza de prensión; OP, OM: opinión global de paciente y médico; DOL: dolor (escalaanalógica); X: media aritmética; DE: desviación tipo; min: mínimo, máx: máximo; EEM: error estándar de lamedia; 95 % IC: intervalo de confianza del 95 %; CV %: coeficiente de variación (S/Xi; Rangoclasificación según X.

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ENSAYOS CLÍNICOS CON AMIINFLAMATORIOS

Paciente

Fig. 2. Opinión de los observadores (subgrupo r>0,8) sobre la significación clínica del cambio en los 50 pacien-tes. La concordancia (V = 0,136) es muy baja. Datos relativos a los observados con r>0,8.

en un EC con AINE de 9 semanas de duración.En la tabla V recogemos los valores basal (B)y final (F) que se facilitaron. A cada encuesta-do se le facilitaron datos de 50 pacientes: 46originales y 4 repeticiones exactas y a cada unose le solicitó responder a las siguientes pregun-tas: 1) indicar, en una escala analógica visual,horizontal, no segmentada, de 90 mm de lon-gitud y cuyos límites eran «mayor deterioro po-sible» y «mayor mejoría posible», el grado demejoría o deterioro obtenido en cada uno de los50 pacientes; 2) expresar (sí/no) si, en su opi-nión, el cambio obtenido era clínicamente im-portante, y 3) repartir 100 puntos entre las11 variables utilizadas según la importancia re-lativa que cada encuestado les otorgaba.

De los 814 cuestionarios enviados fueron con-testados 38, de los cuales fue posible analizar21. En 10 de éstos (47,6%), el coeficiente decorrelación (r) entre la puntuación de la escalaanalógica visual de los casos reales y sus dupli-cados fue >0,8, lo cual es indicativo de una altareproducibilidad en la medición o, lo que es lo

mismo, de una baja variabilidad intraobserva-dores en estos casos. En 6 casos (28,6%)r <0,5.

Incluso entre los 10 evaluadores con r>0,8,la concordancia entre la importancia clínica delcambio observado fue muy baja U = ±0,136)como se ilustra en la figura 2, donde se obser-va que muchos pacientes que algunos encues-tados consideraron que habían mejorado, otroslos valoraron como deteriorados. En la tabla IVse muestra el acuerdo respecto a la importan-cia clínica del cambio observado entre los ca-sos originales y sus duplicados que, como pue-de observarse, es, incluso en este subgrupo,baja.

En la tabla V se muestra un resumen de laspuntuaciones emitidas, tanto por el citado sub-grupo de 10 observadores como por el total de21 encuestados analizados y en la tabla VI serecoge la clasificación de las variables según lapuntuación promedio de cada una de ellas.

La falta de concordancia observada podría ex-plicarse por una situación muy frecuente en la

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METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO

TABLA VICLASIFICACIÓN DE LAS VARIABLES SEGÚN SU PUNTUACIÓN RELATIVA PROMEDIO

Subgrupo r>0,8 (n = 10) Total muestra ín=2VDolorDuración rigidez matutinaEstadio funciona!Velocidad de eritrosedimentaciónÍndice articularOpinión global del pacientePresencia de erosionesConsumo de analgésicos suplementariosFuerza de prensiónHemoglobinaOpinión global del médico

Velocidad de eritrosedimentaciónDuración rigidez matutinaOpinión global del pacienteEstadio funcionalÍndice articularDolorOpinión global del médicoFuerza de prensiónPresencia de erosionesConsumo de analgésicos suplementariosHemoglobina

práctica: el distinto modo en que el investiga-dor se enfrenta a los datos de los pacientessegún estos se obtengan en un contexto expe-rimental (ensayo clínico) o en un contexto emi-nentemente clínico (asistencial).

Estos datos enfatizan la necesidad de selec-cionar en estos EC las variables que mejor tra-duzcan el efecto farmacológico detectado demodo que éste sea fácilmente interpretable yasumible en la práctica diaria, tanto más en reu-matología, donde el diagnóstico y tratamientodel paciente descansa en valoraciones eminen-temente clínicas y subjetivas y donde eí arse-nal farmacológico disponible posee una activi-dad fundamentalmente sintomática.

Agradecimiento

El autor quiere agradecer al Dr. Alberto Co-bos su valiosa ayuda en análisis estadístico delos resultados y a la Srta. Carmen Ferrer Ninousu paciencia y colaboración en las labores ad-ministrativas y de secretaría.

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DISCUSIÓN

EJ. SANZ: Al analizar las variables empleadaspara valorar la eficacia de los antiinflamato-rios en reumatología, se observa que es muyfrecuente la utilización de índices. Un aspec-to que siempre me ha preocupado es la difi-cultad de interpretación que plantea esta va-riedad de índices. Por otra parte, muchasveces las puntuaciones se analizan emplean-do técnicas estadísticas para datos cuantita-

tivos cuando es obvio que una puntuación porejemplo de 50 no tiene por qué significar eldoble que 25. Yo creo que estas puntuacio-nes son variables más cualitativas que cuan-titativas.

J. SÁNCHEZ: Aunque cedo inmediatamente lapalabra al Dr. Cobos, quien sin duda podráresponder a esta pregunta mejor que yo, megustaría comentar al respecto de la utilización

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METOCOLOG.A DEL ENSAYO CLÍNICO

de índices que con algo hemos de medir aun-que no sea un instrumento ideal, y bajo unaóptica pragmática, lo cierto es que cuanoo seanalizan los resultados de un índice articular,al menos en mi experiencia, mediante prue-bas paramétricas o no paramétricas, las dife-rencias entre fármacos, cuando existen, sondetectadas en la misma magnitud.

A. COBOS: Quisiera contestar muy brevemente,y mi respuesta puede causar cierto asombro.Es lícito aplicar cualquier prueba estadísticamientras se cumplan razonablemente sus re-quisitos distribucionales, independientemen-te de cuál sea la procedencia de estos núme-ros, es decir, la escala de medida empleada.Otra cosa es cómo deben interpretarse estosnúmeros y por tanto cómo deben interpretar-se los resultados de estas pruebas estadísti-cas. Una pregunta fundamental es si estos nú-meros representan o no una cuantificación, ysi representan una cuantificación, qué mag-nitud están cuantificando, y en función de estointerpretar el resultado.

X. CARNÉ: Quisiera preguntarle al Dr. Sánchezcomo experto en la evaluación clínica de fár-macos a nti inflamatorios cuál es en su opiniónel papel de los antiinflamatorios no esteroideosen la artrosis, especialmente a la luz de esteartículo publicado recientemente en el NewEngland Journal of Medicine y que ha levan-tado tanta polémica.

J. SÁNCHEZ: Creo que es prematuro emitir unjuicio. Lo cierto es que especialmente en ex-perimentación animal hay datos contradicto-rios en el sentido de que determinados gruposde investigadores postulan que los antiinfla-matorios no esteroideos, al tener un ciertoefecto vasoconstrictor local debido a la inhi-bición de la síntesis de prostaglandinas, po-drían incluso empeorar la progresión de la ar-trosis, mientras que otros autores, utilizandofundamentalmente antiinflamatorios no este-roideos más modernos, han publicado datosque apuntan en sentido contrario. Dicho deotra forma, la polémica está abierta, y yo enestos momentos no tengo una opinión formada.

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