Castillo Sariñana Ramiro Francisco

Cruz Santiago Génesis Yarel364 Epidemiologia

Un ensayo clínico es un experimento controlado en voluntarios humanos que se utiliza para evaluar

la seguridad y eficacia de tratamientos o intervenciones contra enfermedades y problemas

de salud de cualquier tipo.

Determina efectos farmacológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos de nuevos productos terapéuticos, incluyendo el estudio de sus reacciones

adversas.

Es un estudio prospectivo que intenta comparar el efecto y el valor de una o más intervenciones, versus un control, en seres humanos con una condición médica.

Es manipular intencionalmente la variable independiente (la causa) para ver que ocurre con la variable dependiente (el efecto)

Evaluar nuevos fármacos y otros tratamiento de la enfermedad.

Evaluar nuevos programas de cribado y detección precoz, o nuevas formas de realizar y poner en marcha servicios sanitarios

Desarrollar, aprobar e introducir nuevos fármacos y tratamientos.

Determinar la seguridad y eficacia de los nuevos agentes.

Aprender formas para prevenir la enfermedad.

Diagnosticar precozmente una patología. Mejorar la calidad de vida de los

enfermos.

En los ECCA de tipo paralelo, los sujetos de estudio siguen el tratamiento al que han sido asignados al azar durante el tiempo que dure el ensayo.

En los ECCA de tratamiento sucesivo cada sujeto es asignado al azar a un grupo que sigue una secuencia de tratamiento previamente determinada, de manera que cada persona recibe más de un tratamiento.

• Variantes• Diseño de tratamiento de remplazo• Diseño cruzado (Crossover)

Diseño de tratamiento sucesivo

Diseño cruzado (Crossover)

• Cruce Planificado. • Cruce no planificado.

Diseño factorial El diseño alternativo en esta situación es de tipo factorial, donde se pueden asignar de manera aleatoria dos o más intervenciones en forma independiente, siempre y cuando no exista una interacción.

Diseño de equivalencia

1. Se ponen en práctica para demostrar que dos tratamientos son efectivamente similares respecto a la respuesta del paciente.

2. No sesgados.3. Evalúan diferencias en

tratamiento cercanas a cero y con un estrecho intervalo de confianza.

•

Se ponen en práctica porque existen tratamientos que pueden diferir en seguridad, efectos adversos, conveniencia de administración, costos, entre otras características;

Los criterios deben explicarse con gran precisión y por escrito

Distribución de los sujetos en los grupos Terapéuticos:Estudios sin Comparación: Estudio de casos o de serie de casos

Estudios con comparación: Controles Históricos Utilizar un grupo para comparar del pasado (datos de registros medicos) (Verdadera diferencia de resultado y No estaremos seguros de si se debe al tratamiento Controles Simultáneos sin distribución aleatoria Sistema es predecible (saber asignacion del paciente)

Objetivo: El objetivo de la distribución aleatoria es eliminar la posibilidad de que el investigador conozca cual será la asignación que tendrá la siguiente paciente

ECCA:

Terapéuticos (o de prevención secundaria):

sobre población enferma

Preventivos (o de prevención primaria):sobre población sana

I: Inicio de estudio de un nuevo agente farmacológico

II: Conducidos para evaluar la efectividad de las drogas

para una particular III: Ganar información

adicional acerca de la seguridad y efectividad

IV: Farmacovigilancia

1.- Pregunta clínica estructurada2.- Aleatorización3.- Secuencia de aleatorización oculta4.- Enmascaramiento5.- Seguimiento completo6.- Resultados: análisis por intención de tratar7.- Resultados: expresión

Población

Grupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

4

3

2

5 6

Resultados

7

• Permite saber si el ensayo puede responder a nuestra pregunta clínica.

• Se diseña para responder a una pregunta formulada a priori.

• Preferible enfoque a una pregunta concreta y no a muchas diferentes

• .

Población

Grupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

Resultados

En muestras grandes tiende a equiparar las características basales de los grupos

Tanto las observables como las desconocidas.

El propósito primario de la aleatorización es garantizar que la posible inferencia causal observada al final del estudio no se deba a otros factores

Población

Grupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

2

Resultados

Ideal: comunicación indirecta o a distancia entre investigador y central de aleatorización.

Evita la tendencia (consciente o no) a incluir ciertos pacientes, (st ƒ los de mejor pronóstico) en el ttº experimental.

• Previene el sesgo de selección !

Población

Grupo AGrupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

3

2

Resultados

Medidas de ocultación apropiadas:Esquema aleatorio centralizadoEnvases numerados o codificadosSistema informatizado en el centro de investigación o codificadoSobres de asignación (especificando detalles)

Medidas de ocultación confusas:Uso de sobresAsignación aleatoria correcta (pero sin detalles)

Medidas de ocultación inapropiadas:AlternanciaNúmero de historia, fechas de nacimiento, días de la semana, etcProcedimiento de asignación totalmente transparente

Medidas de ocultación de la aleatorización

Asignación Simple Se utiliza como herramienta base la tabla de números aleatorios

Bloques Balanceados Se ensambla una serie de bloques, formados por un número determinado de celdas, en las cuales se incluyen los distintos tipos de tratamiento.

Estratificada Conglomerados Se trata de

un proceso de aleatorización simple o en bloque de grupos de personas, salones, delegaciones, ampliamente utilizada en investigaciones epidemiológicas.

Es una condición impuesta sobre un procedimiento específico para intentar guardar el conocimiento del tratamiento asignado, el curso del tratamiento u observaciones previas.

Evita las cointervenciones diferenciales y la evaluación subjetiva de los resultados.

A veces: no es posible (pe. en cirugía, etc. )

• Previene el sesgo de

detección !

Población

Grupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

4

3

2

Resultados

Pacientes:Menor posibilidad de una respuesta (física o psíquica) debida al tratamientoMejor cumplimientoMenor posibilidad de que busque cointervenciones adicionalesMenos probable de que abandone el estudio

Investigadores:Menor posibilidad de que transfieran sus preferencias o actitudes a

los pacientesMenor probabilidad de administración diferencial de cointervencionesMenor probabilidad de ajustar dosis o retirar pacientes de manera diferenciadaMenor probabilidad de animar o desanimar a los participantes para quecontinúen en el estudio

Evaluadores:Menor posibilidad de una evaluación sesgada de las variables (pte de las subjetivas)

Beneficios del cegamiento

El resultado de los pacientes perdidos podría haber cambiado el resultado global del estudio.

Más grave si hay una ≠ imp. en el nº de pérdidas en los dos grupos.

Análisis de sensibilidad

•Previene el sesgo de

desgaste !Población

Grupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

4

3

2

5

Resultados

Rechazar el estudio Exclusión

Análisis por tratamiento Análisis por intención de tratar

Estrategias del manejo de las pérdidas

Valor de p:Valor de p:• P<0.05 valor convencional

• Indica que la diferencia detectada tiene menos del 5% de posibilidades de que se haya producido por azar

• Arbitrariamente se le atribuye el valor de que la diferencia encontrada “es estadísticamente estadísticamente significativasignificativa”

ICIC•95% 95% ICIC

Rango dentro del cual está el valor real

(con un 95% de confianza)

¡¡ No indica para nada que la diferencia

sea clínicamente importante !!

Si el IC cruza la línea del 1 (=> no efecto terapéutico), la intervención podría no ser beneficiosa y, en cambio, tener efectos perjudiciales.

A + corto es el IC mas certeza tenemos en el resultado

Reducción del riesgo (Eficacia)

Eficacia = (Tasa en aquellos que recibieron placebo) – (Tasa en aquellos que recibieron vacuna)

Tasa en aquellos que recibieron vacuna.

• Numero de pacientes que seria necesario tratar.

NNT = 1 (Tasa en grupo no tratado) – (tasa en grupo

tratado)

alfa=P‘’Nivel de significación estadística´´

Potencia de estudio´´Valor Potencia deseada´´

Meta investigación:agudeza en la

medición

PRECISIÓN:carencia de ERROR

ALEATORIO

VALIDEZ:carencia de ERROR

SISTEMÁTICO

 Error aleatorio

(PRECISIÓN)Error sistemático

(VALIDEZ)

Estrategiasen la fasede análisis

Calcular la significación

estadística o los intervalos

de confianza

Tener buen criterio

Estrategiasen la fasede diseño

Aumentar el tamañode la muestra

o incrementar la precisión

Mejorar el diseño

Es la respuesta a la pregunta:

¿son correctas las conclusiones del estudio para los pacientes que están siendo estudiados?

Para conseguir una buena calidad se deben minimizar los:

• Errores aleatorios: por azar

• Errores sistemáticos (o sesgos): por diseño o medición imperfectos

a) Validez interna

SESGOS potenciales en los ECCA• Asignación a los grupos de tratamiento:

-Asignación no aleatoria-Asignación seudoaleatoria -Falta de ocultación de la asignación

• Enmascaramiento:

-Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del observador-Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del paciente-Análisis estadístico no enmascarado

• Seguimiento de los participantes:

-Insuficiente descripción de los retirados y los abandonados

• Análisis estadístico:

-Análisis que no respeta la asignación a los tratamientos-Aplicación de técnicas estadísticas incorrectas-Análisis de subgrupos sobrevalorados

• Otros aspectos del diseño:

-Uso de variables intermedias o “subrogadas”, en lugar de variables clínicas-Ensayos cruzados

• Aplicabilidad:

-Insuficiente aplicación de sistemas de monitorización y de garantía de calidad-Ensayos unicéntricos en lugar de multicéntricos-Publicación en revistas de menor difusión-Ensayos financiados por la industria farmacéutica publicados en suplementos de revistas médicas

Sesgo de selección: Diferencias sistemáticas de los grupos a comparar. Solución: ASIGNACION ALEATORIA Y OCULTA

Sesgo de realización: Diferencias en la atención sanitaria proporcionada independiente de la intervención

en estudio. Solución: CIEGO

Sesgo de desgaste: Diferencias sistemáticas en el tratamiento de las pérdidas. Solución: Descripción explícita de lo ocurrido con las pérdidas ITT -

Análisis de sensibilidad. Sesgo de detección:

Diferencias sistemáticas en la evaluación de los resultados. Solución: CIEGO

Algunos errores sistemáticos y su solución

Es la respuesta a la pregunta:

¿son aplicables las conclusiones del estudio para mis pacientes?

Es el grado en que los resultados y conclusiones de un estudio clínico pueden ser aplicados (extrapolados

o generalizados) a otros contextos

b) Validez externa

IMPORTANTE: Cada estudio está condicionado por sus elementos

básicos: población, exposición, comparación, outcomes (efectos o resultados) y tiempo de seguimiento (PEcOt). Esos elementos de un estudio nunca serán idénticos en cualquier otra situación. Por eso cuanto más generales o

amplios hayan sido en el estudio, en más diferentes contextos serán aplicables sus conclusiones

Comienza con la planeación cuidadosa del mismo, pasando por un proceso detallado de ejecución y monitoreo, sin menospreciar cualquier procedimiento por simple que parezca para garantizar la comparabilidad de

los datos obtenidos.

El CI consiste en una decisión de participar en una investigación hecha por un individuo competente que ha recibido la información necesaria, la ha comprendido adecuadamente y, después de considerar la información, ha llegado a una decisión sin haber sido sometido a coerción, intimidación ni a influencias o incentivos indebidos

Universalmente, se acepta que no debe hacerse investigación médica en personas sin seguir los postulados y lineamientos nacional e internacionalmente aprobados.

Lazcano-Ponce E, Salazar-Martínez E, Gutiérrez-Castrellón P et all: Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación. Salud pública de México: vol.46, no.6, noviembre-diciembre, 2004.

Gordis L: Epidemiología. Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y terapéuticas: Ensayos con distribución aleatoria. Elsevier Saunders, Tercera edición: 115-145, 2008