Ensayos clínicos y farmacia de hospital

Ensayos clínicos y farmaciade hospital

Begoña Gómez

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Edita:

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Autores:Begoña Gómez Secretaria del CEIC. Especialista Senior

Agencia de Ensayos Clínicos. Servicio de Farmacia

Hospital Clínic. Barcelona

Ensayos clínicos y farmaciade hospital

ENSAYOS CLÍNICOS Y FARMACIA DE HOSPITAL

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BREVE METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓNLa toma de decisiones en la práctica clínica se basa en un razonamiento inductivo, es decir, a partir de nuestras propias observacio-nes podemos establecer conjeturas que po-dremos confirmar o descartar con sucesivas observaciones ordenadas de manera más o menos sistemática. En cambio, la lógica de la investigación usa sobre todo razonamien-tos deductivos.

En un ensayo clínico terapéutico se efec-túa una comparación, y la cuestión clave consiste en determinar si hay diferencias en-tre las distintas intervenciones comparadas para hacer que los pacientes en un estado de salud A pasen (o no pasen) a un nuevo esta-do B más favorable. Ahora bien, el hecho de que la intervención preceda en el tiempo al estado B no implica necesariamente que di-cha intervención sea la causa de B, sino que hay que establecer unos criterios que nos ayuden a definir si existen realmente o no relaciones de causalidad. También la variabi-lidad inter- e intraindividual obliga a plantear la evaluación de los efectos de un medica-mento en una perspectiva de grupo, y no individual.

Hoy en día, se utilizan diversas estrategias de investigación para proponer, investigar y comprobar relaciones de causa a efecto. Por ejemplo, veamos los siguientes tipos de es-tudios (figura 1), clasificados según el valor de cada uno de ellos, para establecer, confir-mar o refutar hipótesis sobre dichas relacio-nes de causa-efecto:a) notificación de un caso: publicación de

observaciones clínicas anecdóticas que sir-ven para generar hipótesis de relaciones causales;

b) notificación de una serie de casos;c) estudios transversales: se registran simul-

táneamente diversas características de una población en un momento determinado;

d) estudios de casos y controles: personas con una determinada enfermedad o sín-toma (casos) se comparan con otras que no presentan la enfermedad o síntoma en estudio (controles), en lo que concierne a exposiciones previas a factores de riesgo. Se examina una sola enfermedad, pero varios factores de riesgo o exposiciones;

e) estudios de cohortes: personas sometidas a una determinada exposición o trata-miento se comparan con otras no someti-das ni expuestas. Se examinan un solo fármaco o grupo de fármacos, pero varias enfermedades;

f) ensayos clínicos.

¿«QUIÉNES» SON LOS ENSAYOS CLÍNICOS?La investigación con nuevos fármacos co-mienza con estudios preclínicos in vitro, para después realizar estudios preclínicos en ani-males. Tanto unos como otros deben propor-cionar una base sólida para concluir que un determinado fármaco (o nueva preparación de un fármaco ya conocido, o una combina-ción de fármacos, una nueva indicación tera-péutica, etc.) proporcionará beneficios tera-péuticos y, además, será lo suficientemente seguro como para justificar su investigación en seres humanos y planear la realización de ensayos clínicos.

Clasificaci�n de estudios cl�nicos

¥ Ensayos cl�nicos¥ Estudios de cohortes¥ Estudios de casos y controles¥ Estudios transversales¥ Notificaci�n de una serie de casos¥ Notificaci�n de un caso

Rigor c

ient�f

ico

Figura 1. Clasificación de estudios clínicos


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Llegados a este punto, deberíamos definir qué es un ensayo clínico y cuáles son las ca-racterísticas que lo diferencian de otros tipos de estudios, así como saber cuándo es con-veniente realizarlos ateniéndonos a sus ca-racterísticas. En general, podríamos conside-rar que un ensayo clínico es cualquier estudio experimental que se lleva a cabo con seres humanos, y que ha sido diseñado para inten-tar averiguar cuál es el mejor tratamiento para futuros pacientes que presentan una patología determinada. Se entiende que los estudios experimentales son aquellos en los que la asignación de los sujetos participantes a los distintos grupos de intervención tera-péutica se realiza al azar y donde, de alguna manera, se condiciona el proceso de pres-cripción médica habitual.

La definición de ensayo clínico de acuerdo con el Artículo 2 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, es bas-tante más precisa, al considerar como tal «toda investigación efectuada en seres hu-manos para determinar o confirmar los efec-tos clínicos, farmacológicos y/o demás efec-tos farmacodinámicos, y/o para detectar las reacciones adversas, y/o estudiar la absor-ción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investiga-ción con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia». A estos efectos, se aplica la siguiente definición de medicamento en in-vestigación, también prevista en el mismo Real Decreto: «forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clí-nico, incluidos los productos con autoriza-ción de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el enva-se) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación

no autorizada o para obtener más informa-ción sobre un uso autorizado.»

Podría establecerse una correlación entre los objetivos propuestos a la hora de plantear un ensayo clínico y su clasificación en ensa-yos en fase I, II, III o IV. Así, el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excre-ción de los medicamentos con el fin de de-terminar su seguridad y/o su eficacia, corres-pondería a ensayos en fase I, los cuales se realizan en individuos sanos (excepto en el caso de algunos grupos de fármacos como, por ejemplo, los citostáticos, debido a su evi-dente toxicidad), y constituyen el primer paso en la investigación de fármacos en el hom-bre.

El estudio de los efectos clínicos, farma-cológicos y/o demás efectos farmacodinámi-cos englobaría los ensayos clínicos de fases II y III. Tanto unos como otros se realizan en pacientes que padecen la enfermedad que se pretende estudiar, son controlados y con asignación aleatoria de sus tratamientos. Sin embargo, mientras los estudios de fase II suelen ser de búsqueda de dosis, con objeto de obtener tanto la información preliminar sobre la eficacia y seguridad del producto, como las variables empleadas para medir esta eficacia, los ensayos de fase III intentan reproducir las condiciones de uso habituales del fármaco (con una muestra representativa de la población diana), y evaluar la eficacia y seguridad del compuesto con respecto a las alternativas terapéuticas disponibles en el momento.

Por último, la detección de reacciones ad-versas haría referencia a los ensayos de fase IV, principalmente estudios con medicamen-tos comercializados.

A efectos prácticos, podremos afirmar que estamos ante un ensayo clínico cuando pretendamos estudiar un fármaco o método


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de actuación terapéutico o diagnóstico en el que la asignación a una u otra rama de estu-dio no viene condicionada por el investiga-dor, sino que depende exclusivamente del azar. Si no existe asignación aleatoria, igual-mente se tratará de un ensayo clínico si el fármaco o técnica que pretendemos estudiar no se encuentra en el mercado farmacéutico internacional, o si lo que pretendemos es aplicarlo en una indicación distinta de la pre-vista en su autorización (exceptuando el tra-tamiento de un solo paciente o grupo muy reducido de ellos, en los cuales es de aplica-ción la llamada «vía de uso compasivo»).

Aunque no exentos de inconvenientes, los ensayos clínicos presentan una serie de características en cuanto a su solidez cientí-fica que los sitúan en clara ventaja con res-pecto al resto de estudios. Dichas caracterís-ticas, que no tienen por qué confluir todas y a la vez en un mismo ensayo, serán revisadas a continuación.

Asignación aleatoriaLa asignación al azar propia del ensayo clíni-co permite (si el número de pacientes es su-ficiente) que las variables relevantes conoci-das y desconocidas se distribuyan de manera similar en ambos grupos, de manera que cualquier diferencia que se registre podrá ser atribuida a las diferentes modalidades de tra-tamiento recibidas por uno u otro grupo.

Ensayo controladoSiempre que sea posible el ensayo debe ser controlado, es decir, la eficacia del medica-mento debe ser evaluada en términos relati-vos, nunca absolutos, con respecto a un pla-cebo o al mejor tratamiento disponible en ese momento y en las condiciones en las que haya demostrado su máxima eficacia. El he-cho de establecer una comparación con un

grupo control, de características lo más pa-recidas posible al grupo de estudio y, sobre todo, de la misma franja de edad, hará posi-ble establecer un paralelismo entre lo que ocurre con los individuos tratados y no trata-dos (o tratados con el fármaco de referen-cia).

Uso de placeboLa utilización de un placebo (una sustancia inerte desde el punto de vista farmacológico) en una de las ramas de tratamiento trata de obviar el sesgo que podría aparecer debido a la tendencia que tenemos las personas a modificar nuestro comportamiento (en caso del paciente) o nuestro juicio clínico (en caso del investigador) cuando sabemos que so-mos objeto de interés y, en algunos casos, a responder a la atención que se nos presta (efecto Hawthorne). También trata de evitar el éxito del tratamiento debido únicamente a la alteración de factores somáticos que, sin duda, se producen con el uso de placebo.

La utilización de placebo como grupo control no siempre es éticamente aceptable, aunque en este aspecto los puntos de vista pueden ser divergentes, como ocurre por ejemplo entre las autoridades sanitarias nor-teamericanas, más inclinadas a su uso, y las europeas, más reticentes. Sin embargo, las altas cifras de éxito conseguidas algunas ve-ces con placebo (entre 0 y casi el 100% se-gún las circunstancias) hacen aceptable uti-lizarlo en aquellos ensayos en los que, para la enfermedad estudiada, no existe trata-miento establecido, o el que existe no tiene eficacia probada o se asocia a una frecuencia excesiva de efectos adversos.

EnmascaramientoHabitualmente se dice que los ensayos clíni-cos son doble ciego cuando son tres perso-


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nas o grupos de personas los que descono-cen el tratamiento que recibe el paciente: el propio paciente, el investigador y la/s perso-na/s que evalúa/n los resultados. Esto es así porque muchas veces el investigador y el eva-luador confluyen en una misma persona. Al igual que en el caso del placebo, el enmas-caramiento de la medicación trata de evitar posibles sesgos: un paciente no estará igual de motivado si sabe que está tomando pla-cebo que si toma una medicación innovado-ra potencialmente activa; y tampoco un in-vestigador tomará las mismas decisiones en cuanto a modificaciones de dosis, continua-ción del ensayo, necesidad de tratamientos adicionales, etc., si sabe que un paciente se encuentra en la rama de tratamiento activo que si no lo sabe.

Cuando se comparan fármacos con vías o pautas diferentes de administración, se suele aplicar lo que se denomina un «doble enmascaramiento» o doble simulación (do-uble dummy, en inglés). Por ejemplo, si el antibiótico A debe ser administrado cada 24 horas durante tres días y el B debe ser admi-nistrado cada 8 horas durante siete días, los pacientes tratados con el antibiótico A debe-rán recibir placebo del B a las mismas horas que los pacientes tratados con el antibiótico B reciben su medicación activa y durante el mismo periodo.

BIOÉTICA EN LA INVESTIGACIÓN EN HUMANOS

Finalizada la Segunda Guerra Mundial, cuan-do se conocieron los crímenes cometidos en los campos de concentración nazis, la comu-nidad científica publicó la primera declara-ción sobre la ética de la investigación clínica: fue el denominado «Código de Nuremberg»,

que vio la luz en 1947. Casi veinte años más tarde, en 1964, la Asamblea Médica Mundial reunida en Helsinki adoptó la denominada Declaración de Helsinki, donde se proponían criterios y medidas para proteger a las perso-nas que toman parte en ensayos clínicos. Aún en la actualidad esta declaración (con su texto revisado en varias ocasiones) aparece en la mayor parte de los protocolos de ensa-yos clínicos como gesto de compromiso y buena voluntad de los investigadores del es-tudio para con los sujetos participantes.

En los años setenta, una Comisión del Congreso Norteamericano elaboró el llama-do «Informe Belmont», que enunciaba los principios éticos básicos que deben guiar la investigación clínica: el respeto a las perso-nas, la beneficencia y la justicia. Diego Gracia añadió posteriormente un cuarto principio, el de «no maleficencia», y los clasificó en dos niveles. Los principios de justicia y no male-ficencia tendrían un valor absoluto, por lo que se encontrarían en un primer nivel, mientras que la autonomía y la beneficencia quedarían en un plano inferior. Con referen-cia al principio de respeto a las personas, o principio de autonomía, considera que las personas deben ser tratadas como seres au-tónomos, con derecho a tomar decisiones libres y voluntarias. Igualmente, reconoce el deber de proteger a aquellas personas cuya autonomía está disminuida, por lo que son altamente vulnerables (niños, personas con deficiencias mentales, prisioneros, personas analfabetas, etc.).

El deseo de respetar la autonomía de los pacientes queda reflejado en los protocolos de ensayo clínico por medio de la información al paciente y el consentimiento informado. El sujeto que participa en un ensayo clínico debe otorgar su aceptación libre y voluntariamen-te, habiendo sido previamente informado de


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lo que ello puede suponer para él. El anterior Real Decreto (561/93) que reguló durante once años la realización de ensayos clínicos con medicamentos en España dedicaba un anexo a esta cuestión, y establecía una guía para la elaboración de la Hoja de Información para el posible participante (tabla 1), así como unos modelos de consentimiento por escrito, oral ante testigos o por consentimiento del representante, para aplicar según los casos. Esta guía sigue siendo perfectamente aplica-ble hoy en día. La hoja de información debe estar redactada en un lenguaje diáfano, fácil-mente comprensible por la persona a la que va dirigida, sin tecnicismos y, sobre todo, debe explicar al paciente cuáles serán los ries-gos en los que puede incurrir y los posibles beneficios que obtenga para él o para la so-ciedad presente o futura. En cualquier caso, y sin quitarle un ápice de su importancia, de-bemos tener en cuenta que la información al paciente es una forma de favorecer y mejorar

el diálogo entre éste y el médico, y que la información verbal que debe preceder a la escrita y al periodo de reflexión y decisión es sumamente importante para establecer un clima de mutua confianza. Hay que obtener pues, un equilibrio, de manera que la firma del Consentimiento Informado como tal no sea sólo un trámite burocrático que se le exi-ge al médico ni la única forma de comunica-ción médico-paciente.

LOS COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC). LEGISLACIÓN Y PROCEDIMIENTO DE DICTAMEN ÚNICOPartiendo de la premisa básica de que no se considera aceptable llevar a cabo estudios mal diseñados, puesto que ello plantea de por sí problemas éticos (riesgos gratuitos para los participantes, ya que no se podrán extraer

Tabla 1. Aspectos del ensayo clínico que deben quedar reseñados en la hoja de información para el posible participante

1. Objetivo

2. Metodología empleada

3. Tratamiento que puede serle administrado, haciendo referencia al placebo si procede

4. Beneficios esperados para él o para la sociedad

5. Incomodidades y riesgos derivados del estudio (número de visitas, pruebas complementarias a que

se someterá, etc).

6. Posibles acontecimientos adversos

7. Tratamientos alternativos disponibles

8. Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del estudio en cualquier

momento sin que por ello se altere la relación médico-enfermo ni se produzca perjuicio en su trata-

miento

9. Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se mantendrá la confiden-

cialidad

10. Modo de compensación económica y tratamiento en caso de daño o lesión por su participación en

el ensayo

11. Investigador responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a sus dudas y preguntas, y

modo de contactar con él en caso de urgencia


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conclusiones válidas), y con el ánimo de sal-vaguardar los derechos y el bienestar de los seres humanos que son sujetos de investiga-ción, haciendo respetar los principios éticos establecidos, nace la necesidad de que los protocolos de ensayos clínicos sean autoriza-dos por un comité ético de investigación antes de su puesta en marcha. Dichos comités, a los cuales el vigente Real Decreto 223/04 de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clí-nicos con medicamentos, dedica en exclusiva el Capítulo III, deben estar acreditados por las autoridades sanitarias competentes y constar, como mínimo, de nueve miembros (aunque algunas Comunidades Autónomas han esta-blecido un número mayor, en concreto en Cataluña es de 10 personas, al haber incor-porado la figura obligatoria del farmacéutico de atención primaria). Entre estas personas, figuran de manera obligatoria las siguientes: dos miembros ajenos a las profesiones sanita-rias (uno de los cuales deberá ser licenciado en derecho), médicos (uno de los cuales será farmacólogo clínico), un farmacéutico de hos-pital y un diplomado universitario en enferme-ría; además, debe darse la circunstancia de que haya al menos un miembro independien-te del centro en el que se lleven a cabo pro-yectos de investigación que requieran la eva-luación ética por parte del CEIC.

Sus funciones son las siguientes:• Evaluar los aspectos metodológicos, éticos

y legales de los ensayos clínicos que les sean remitidos.

• Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clínicos autorizados.

• Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepción del informe final.

En el siguiente apartado, analizaremos la actividad del farmacéutico de hospital dentro

del CEIC, pero ahora volvamos a la legisla-ción aplicable en toda España: el Real Decre-to 223/04 (que es la transposición al ordena-miento jurídico español de la directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Esta-dos miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano). La mayor novedad de este Decreto fue la implantación del procedimiento de dictamen único para la autorización de los ensayos clí-nicos multicéntricos por parte de los comités. Hasta ese momento, cada CEIC recibía del promotor la documentación requerida, y evaluaba el ensayo independientemente del resto de los CEIC de los demás centros par-ticipantes. Con el dictamen único, los comi-tés se dividen en dos grupos según el tipo de evaluación que realizan en cada ensayo con-creto, y así uno actúa como CEIC de referen-cia y el resto como CEIC de investigadores implicados. El comité de referencia será aquel que emita el dictamen, que deberá ser uno solo para todos los centros, en función de su evaluación del protocolo, del manual del in-vestigador y del resto de documentación que acompañe a la solicitud, tomando en consi-deración cuestiones como:• pertinencia del ensayo teniendo en cuen-

ta el conocimiento disponible;• pertinencia de su diseño;• criterios de selección y retirada, así como

selección equitativa de la muestra;• justificación de riesgos en relación con los

beneficios esperados;• justificación del grupo control;• previsiones en cuanto al seguimiento;• idoneidad del investigador y de las insta-

laciones;


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• idoneidad de la hoja de información al participante y del procedimiento de ob-tención del consentimiento;

• el seguro o garantía financiera previstos;• previsiones de remuneración o compensa-

ción a investigadores y sujetos del ensayo, y

• plan previsto de reclutamiento.

Cada CEIC implicado debe remitir con tiempo suficiente al comité de referencia un informe sobre los aspectos locales del ensayo (investigador, instalaciones y remuneracio-nes), así como sobre cualquier otro aspecto de éste que considere relevante. Estos infor-mes deben ser tenidos en cuenta por el CEIC de referencia para la emisión del dictamen único, que debe ser motivado, especialmen-te en caso de discrepar de la opinión de otro comité sobre cualquier aspecto del ensayo, aunque sólo vincula al comité de referencia con respecto a los aspectos locales. Todo este proceso, esquematizado en las figuras 2 y 3, y la necesidad de coordinar las acciones de todos los CEIC implicados, ha obligado a es-tablecer un riguroso calendario que señala, por ejemplo, las fechas de envío de docu-mentación a los comités, los plazos para ad-mitirla a trámite, los plazos para pedir acla-raciones o cambios al promotor, los plazos para contestar a las alegaciones, etcétera, de manera que pueda cumplirse el plazo de 60 días naturales establecido como máximo para que el CEIC de referencia comunique su dictamen al promotor y a la Agencia Españo-la del Medicamento y Productos Sanitarios. También ha obligado al desarrollo de una aplicación informática, llamada Sistema de Interconexión de Comités (SIC-CEIC), donde los comités pueden volcar sus informes y sus decisiones para conocimiento de los demás interesados.

Otra consecuencia importante de la pues-ta en marcha del proceso de dictamen único ha sido un aumento de la carga de trabajo de todos los comités, especialmente los que actúan con más frecuencia como comité de referencia (muy concentrado en unos pocos), lo que ha llevado a tener que ampliar en muchos casos las dotaciones de personal y medios técnicos y administrativos. Algunas Comunidades Autónomas (CC.AA.) han op-tado por la fórmula del comité autonómico (único o coexistiendo con los comités de cen-tro), mientras que otras han mantenido el modelo tradicional.

LA PARTICIPACIÓN DEL FARMACÉUTICO DE HOSPITAL EN EL CEIC

Como ya hemos indicado, la Ley establece la participación, como mínimo, de un farma-céutico especialista en Farmacia Hospitalaria en los comités éticos de investigación clínica. Su función, al igual que la del resto de inte-grantes, es velar por la protección de los de-rechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en el ensayo, y ofrecer garan-tía pública al respecto.

La revisión de los protocolos por parte del farmacéutico no debe centrarse únicamente en aquellos puntos que hacen referencia al tratamiento o a los fármacos que van a utili-zarse, sino que debe ser mucho más amplia, englobando aspectos como pertinencia del diseño, valoración desde el punto de vista del paciente o sujeto, estadística, etcétera. Ob-viamente, realizar esta actividad requiere unos conocimientos básicos de muy diferen-tes materias (metodología, bioética, legisla-ción, epidemiología, etc.), y una visión global de conjunto que sólo la experiencia de los años puede proporcionar.


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Para realizar el proceso de revisión del en-sayo, es conveniente, sobre todo al principio, contar con un cuestionario normalizado con una serie de ítems o preguntas que deben ir planteándose, para después ponderar la im-portancia de cada una de ellas, hasta formarse

una opinión global del protocolo en cuanto a la conveniencia de su autorización o no. Puede resultar útil dividir los conceptos en dos apar-tados principales: revisión científica y clínica, y revisión técnica. Veamos qué subapartados po-dríamos examinar en cada uno de ellos.

Solicitud deinformaci�n

adicional

Resoluci�n

S� No

Entradas

¥ Documentaci�nsolicitud

¥ Enmiendasrelavantes

¥ Documentaci�npendientedel promotor

Promotor

Base de datosde ensayos

Red nacional

Cuestionarionormalizado de

revisi�n cient�ficay cl�nica

Informes deCEICS locales

Calendario CEIC

Promotor

Calendario CEIC

Red nacional

Personalensayoscl�nicos

Evaluaci�nprotocolo

Recogidade informes

Evaluaci�ninformaci�n

complementaria

Administraci�n

Control de ladocumentaci�n

S� No

Correcta

Introducci�n enbase de datos

Reclamaci�n


Reuni�n delcomit�

Necesidad deaclaraciones



Resoluci�nIntroducci�n enbase de datos

CEIC Comisi�nt�cnica

Valoraci�necon�mica

Salidas

Carpeta dedocumentaci�n

¥ Protocolo introducidoen base de datos

¥ Factura

¥ Calendario¥ Admisi�n a tr�mite

Resumen Protocolo

¥ Acta¥ Dictamen final¥ Informaci�n a CEICÕs

locales, AEM ypromotor

Informaci�ncomplementaria

¥ Acta¥ Dictamen final/

Conformidad delcentro

¥ Informaci�n a CEICÕslocales, AEM ypromotor

Figura 2. Mapa del proceso de «Evaluación de ensayos clínicos: comité de referencia».


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Cuestionario normalizado de revisión científica y clínica1.1. Diseño del ensayo 1.1.1. Existe un objetivo fundamental en el

planteamiento del ensayo

1.1.2. Hay una variable final principal1.1.3. Esta variable es relevante desde el

punto de vista clínico1.1.4. El periodo de seguimiento está defini-

do

Solicitud deinformaci�n

adicionalResoluci�n

S� No

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¥ Enmiendasrelavantes

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Base de datosde ensayos

Cuestionarionormalizado de

revisi�n cient�ficay cl�nica

Calendario CEIC

Dictamen final

Red nacional

Personalensayoscl�nicos

Evaluaci�nprotocolo

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complementaria

Administraci�n

Revisi�n de ladocumentaci�n

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Correcta


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Necesidad deaclaraciones



Resoluci�n


CEIC Comisi�nt�cnica

Valoraci�necon�mica

Salidas

Carpeta dedocumentaci�n

¥ Protocolo introducidoen base de datos

¥ Factura¥ Calendario admisi�n

a tr�mite

Resumen Protocolo

Informaci�ncomplementaria

Acta

Red nacional

Respuesta delpromotor

Calendario CEIC

Comunicaci�nal CEIC-R

Conformidaddel centro

Acta

Figura 3. Mapa del proceso de «Evaluación de ensayos clínicos: comité implicado».


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1.1.5. El tratamiento de control es la mejor opción posible disponible en la actuali-dad

1.1.6. El ensayo está justificado en función de la fase actual de desarrollo del fármaco o fármacos

1.1.7. Los criterios de inclusión son adecua-dos

1.1.8. Los criterios de exclusión son adecua-dos

1.1.9. Está establecida la duración del perio-do de reclutamiento

1.1.10. El sistema de asignación aleatoria garantiza la independencia del investiga-dor y del paciente

1.2. Administración de los tratamientos1.2.1. El método de enmascaramiento es

adecuado para la valoración de las varia-bles finales

1.2.2. Se especifican los tratamientos adicio-nales

1.2.3. Se especifican los tratamientos prohi-bidos

1.2.4. Existen criterios para modificar las pautas de tratamiento en el desarrollo del ensayo

1.2.5. Se especifica la medicación de «resca-te»

1.2.6. Se mide el cumplimiento terapéutico

1.3. Recogida de datos1.3.1. Es correcta la planificación de las su-

cesivas visitas1.3.2. Los datos recogidos en cada visita son

adecuados y suficientes1.3.3. Todos los grupos de pacientes son se-

guidos durante el mismo periodo y con la misma intensidad

1.3.4. Están definidos los abandonos y las pérdidas

1.4. Control de calidad1.4.1. Se establecen mecanismos que permi-

ten llevar a cabo un análisis por «intención de tratar»

1.4.2. Está prevista la realización de análisis intermedios, especificándose los criterios para la suspensión del ensayo, llegado el caso

1.4.3. Los investigadores tienen independen-cia con respecto al promotor para la pu-blicación de los resultados

1.4.4. El número de pacientes atendidos en el centro permite prever que el ensayo po-drá ser llevado a cabo en el plazo previs-to

1.4.5. Los recursos materiales disponibles en el centro son suficientes para llevar a cabo el ensayo

Cuestionario normalizado de revisión técnica1.1. Se ha calculado el tamaño de la mues-

tra1.2. Se especifica cuál es el sistema de asig-

nación aleatoria1.3. Existe un formulario de recogida de

efectos adversos1.4. Se especifica el método de comunica-

ción de dichos efectos adversos1.5. Se establecen mecanismos para el

control de la introducción de los da-tos en los Cuadernos de Recogida de Datos

1.6. El ensayo se llevará a cabo según las Normas de Buena Práctica Clínica

1.7. La Hoja de Información al Paciente y de Consentimiento Informado es compren-sible y su contenido adecuado

1.8. Se establecen procedimientos normali-zados de trabajo


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EL FARMACÉUTICO RESPONSABLE DE LA GESTIÓN DE LAS MUESTRAS EN INVESTIGACIÓN

IntroducciónLa figura del farmacéutico de hospital res-ponsable de la gestión de las muestras en investigación clínica se va haciendo cada vez más familiar, e incluso imprescindible en mu-chos casos, en los hospitales españoles desde que, en el año 1993, se publica el Real De-creto 561/1993, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clí-nicos con medicamentos, que en su Artículo 18 punto 4 decía: «La distribución al investi-gador de las muestras para ensayo se reali-zará a través del servicio de farmacia del hospital donde se realice la investigación. Dichos servicios acusarán recibo por escrito de la entrega de los productos y se respon-sabilizarán de su correcta conservación y dis-pensación; asimismo, controlarán la medica-ción sobrante al final del ensayo. Si el ensayo se realiza en el medio extrahospitalario, las obligaciones fijadas en este punto serán asu-midas por los servicios farmacéuticos de las estructuras de atención primaria o, en caso de no existir, por los servicios de farmacia de los hospitales de referencia y, de forma ex-traordinaria, por el investigador principal del ensayo.»

Este requisito marcó el comienzo de una nueva actividad en los servicios de farmacia hospitalaria, actividad que ya venía realizán-dose en aquellos hospitales con mayor tra-dición investigadora de una forma más o menos voluntaria, y según la colaboración más o menos estrecha de los investigadores con el servicio de farmacia. Este «sustento legal» supuso muchos quebraderos de ca-beza para los farmacéuticos de hospital,

que se vieron divididos en dos grupos: aque-llos que pensaban que era un trabajo tedio-so, poco gratificante y bajo las órdenes de los investigadores «por obligación», ya que eran éstos y no los farmacéuticos los que eran elegidos, contactados y contratados por el promotor para realizar un determina-do ensayo clínico; y aquellos que pensaron en esta actividad como una oportunidad de acercamiento y posterior integración del farmacéutico a la investigación llevada a cabo en su centro, que permitiría la creación de nuevos «superespecialistas» en la mate-ria. Aunque el camino no ha sido tarea fácil, lo cierto es que, por fortuna, pero de ma-nera desigual y no sincronizada, en los hos-pitales españoles ha emergido ya esta nue-va figura que los primeros farmacéuticos intuyeron, dentro de la farmacia de hospi-tal, muchas veces complementada con su participación en el Comité Ético de Investi-gación Clínica.

En la actualidad, existen diversos mode-los en los hospitales para manejar la ges-tión de las muestras de ensayos clínicos, desde el utópico adjunto dedicado en ex-clusiva a la evaluación de proyectos de in-vestigación y a la coordinación del personal directamente encargado de la gestión de las muestras, hasta el modelo del residente o becario que asume esta última actividad de forma rotatoria, provisional y/o anecdó-tica, pasando por toda la escala de situa-ciones intermedias. El tiempo dirá si esta actividad se consolida como tal, y si cada vez tenemos más especialistas dedicados a esta tarea.

La gestión propiamente dicha de las muestras en investigaciónComo ya hemos comentado, con el fin de asegurar que las muestras destinadas a in-


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vestigación clínica sólo serán administradas a los sujetos incluidos en el estudio en cues-tión y en las condiciones marcadas en el pro-tocolo, la legislación española establece la obligación de que la distribución de dichas muestras se realice a través de los servicios de farmacia del hospital donde se lleve a cabo la investigación. Dichos servicios son responsables de la recepción, conservación y dispensación correcta de estas muestras, así como del control de la medicación sobrante al final del ensayo.

A continuación, veremos, de la forma más detallada y práctica posible, los pasos que deben seguirse en todo el proceso de gestión de las muestras en investigación, donde está o puede estar implicado el far-macéutico. Todo ello queda esquematizado y resumido en la figuras 4 a y b.

La visita de inicio o presentación del ensayo clínico al Servicio de Farmacia. Qué debemos pactar con el promotorHabitualmente, si no es el mismo farmacéu-tico la persona que forma parte del CEIC, la visita de inicio o presentación del ensayo clí-nico es el primer contacto del farmacéutico encargado de la gestión de muestras con el ensayo, y ésta la lleva a cabo el monitor del estudio.

El monitor del estudio realiza esta visita de inicio como representante del promotor, aunque él puede pertenecer a la plantilla del mismo laboratorio promotor o trabajar para una empresa de investigación por contrato (CRO). Estas empresas, algunas de ellas muy sólidas e importantes, se han ido implantan-do en los últimos tiempos en nuestro país a

Recepci�nde las muestras

Entradas

Verificaci�n de las muestras

Farmac�utico T�cnico Salidas

Promotor ensayo cl�nicoVisita de Inicio del Promotor

Inicio ensayo cl�nico Introducci�n enBase de datos

Introducci�n en la basede datos

Introducci�n en la basede datos

Apertura del archivodel ensayo cl�nicoProtocolo del ensayo cl�nico

Carpeta control de medicaci�nContenido Carpeta

¥ Ensayo cl�nico aprobado¥ Muestras del ensayo cl�nico¥ Albar�n de env�o

de las muestras¥ Instrucci�n a seguir para la

retirada de medicamentosdel stocks de farmacia

Pauta de verificaci�nJustificaci�n de recepci�n

Hoja de entrada demedicaci�n

çrea/Neveras o congeladorde ensayos cl�nicos

Instrucci�n MantenimientoAparatos

Control de stocks ycaducidadesAlmacenamiento

Figura 4a y b. Mapa del proceso de «Gestión de muestras en ensayos clínicos»


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medida que crecía la demanda de realización de ensayos clínicos en los centros españoles. Los laboratorios promotores, que cuentan con personal y logística limitados para la rea-lización de ensayos clínicos, pueden delegar o encargar a cambio de prestaciones econó-micas diversas responsabilidades a estas nue-vas empresas: trámites administrativos de solicitud de aprobación de protocolos a los CEIC y a las autoridades sanitarias (AEMPS), estudios estadísticos, recogida y monitoriza-ción de los datos, etcétera. En general, el trato es más rápido y directo cuando el mo-nitor trabaja para el laboratorio promotor

(obviamos un intermediario), pero no siem-pre es así. A veces, la CRO dispone de liber-tad para tomar ciertas decisiones y su posi-ción suele ser más independiente, lo que facilita la relación farmacéutico-promotor.

En cualquier caso, el monitor acostumbra (incluso con presentaciones en Power Point) a dar a conocer y explicar más o menos bre-vemente en qué consiste el estudio, cuál es su diseño, el número previsto de pacientes que van a incluirse en él, quien será el inves-tigador principal y colaboradores que lo lle-varán a cabo y, por supuesto, toda la infor-mación de utilidad para la farmacia. Es

Entradas

Verificaci�nde la receta

Farmac�utico T�cnico Salidas

Paciente Investigador Solicitud de f�rmaco

Personas autorizadasListado personal autorizado

Hoja individualizada depreparaci�n de medicaci�n

¥ Hoja Dispensaci�nPaciente (individualizada)

¥ Hoja Dispensaci�nPaciente (general)

¥ Hoja Dispensaci�nInvestigador

¥ Dispensaci�n

Dispensaci�n

Receta

Pauta de verificaci�n

Visita cierre promotor

Paciente

ÀRequiere preparaci�n?Medicamento

No

Elaboraci�n delpreparado

S�

Investigador

Verificaci�nelaboraci�n

Devoluci�n de muestras

Finalizaci�nCarpeta de documentaci�n

de ensayos finalizados

Hoja de devoluci�n demedicamentos al promotor

Hoja devoluci�n delinvestigador

Hoja individualizada depreparaci�n de medicaci�n

Figura 4b.


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importante intentar que la visita de inicio se realice después de que el monitor haya co-mentado con el investigador/es cómo se pondrá en práctica y se llevará el día a día del estudio, así como también que el monitor conozca la medicación que va a ser enviada y en qué condiciones (direcciones de envío, presentaciones, plazos de entrega, cantida-des, etc.), incluso que el farmacéutico haya ya recibido el Archivo de Farmacia y haya podido comprobar y reunir la documenta-ción que necesita para la apertura del estu-dio en la farmacia del centro. En caso de que el mismo farmacéutico forme parte del CEIC, es recomendable que incluso la medicación del estudio haya llegado ya a la farmacia cuando se realice la visita de inicio, ya que el farmacéutico ya tendrá conocimiento del es-tudio y puede ubicar la medicación y hacerla corresponder con un estudio con un código determinado. Además, podrá disponer de documentación y conocimientos previos del ensayo que le serán muy útiles a la hora de realizar la visita de inicio de la manera más operativa y productiva posible en el mínimo tiempo (recordemos que una visita de inicio puede suponernos más de una hora de nues-tro tiempo en cuanto a atención al monitor, o incluso más, según la complejidad del en-sayo y la implicación del farmacéutico). En caso de que éste no tenga previo conoci-miento del ensayo por alguna vía (CEIC, otro compañero que sí pertenece al CEIC, etc.), es preferible que la medicación no sea envia-da a la farmacia hasta que se realice la visita de inicio, ya que el farmacéutico no tendrá forma de asociarla con ningún estudio y de-berá dejarla en cuarentena a la espera de información.

Veamos a continuación algunos ejemplos de cuestiones que deben quedar aclaradas en esta visita inicial:

• Qué medicación será suministrada por el promotor etiquetada para ensayo clínico, qué otras medicaciones se van a emplear y cuál será la vía de sumi-nistro. Por ejemplo, es bastante frecuente que la medicación de rescate o la medica-ción de base del paciente en determinadas patologías (oncología, virus de la inmuno-deficiencia humana [VIH]) sea aportada por la farmacia (tomada del stock de far-macia o pedida directamente al mayorista para utilización en el ensayo). En estos ca-sos, es preciso tener en cuenta que, para poder almacenar la medicación en el área de ensayos clínicos, ésta debe estar correc-tamente etiquetada según marca la legis-lación (código del estudio, inscripción «muestra para investigación clínica», etc.), de manera que si el promotor desea que el servicio de farmacia gestione la compra de determinada medicación, que luego será reembolsada al centro, debe hacerse responsable del etiquetado de esta medi-cación cuando el mayorista la entregue, antes de que el área de ensayos clínicos de farmacia le dé entrada.

Es un problema habitual que el promotor plantee al servicio de farmacia tomar me-dicación del stock general de farmacia, para después reembolsar su coste. Para la farmacia, esto supone un trabajo adminis-trativo extra que debe ser recompensado pero, además, implica que el personal que dispensa la medicación de ensayo del stock de farmacia no anote el lote de fa-bricación de la medicación (algo que hoy por hoy sólo se hace con la medicación etiquetada para ensayo clínico), de mane-ra que mantener la «trazabilidad» de esa muestra no será posible.

En cualquier caso, la Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen


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los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano, en su Artículo 5, de título «Ad-quisición de medicamentos para ensayos clínicos», dice en el punto 1 lo siguiente: Medicamentos comercializados en España y en el resto de la Unión Europea: «Cuan-do los medicamentos que vayan a utilizar-se en un ensayo clínico estén comerciali-zados en España o en otro Estado miembro de la Unión Europea, el promotor de un ensayo clínico podrá obtenerlos bien a tra-vés de un distribuidor autorizado, como un almacén mayorista, o directamente del titular de la autorización de comercializa-ción, previa presentación de la autoriza-ción de comercialización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios para este ensayo clínico.» Es decir, a partir de este momento, los servi-cios de farmacia no se verán «obligados» a hacer de intermediarios en la adquisición de medicamentos para ensayos clínicos, sino que pueden «exigir» al promotor que sea él o en quien él delegue, quien se en-cargue de su adquisición y etiquetado, de manera que «entren» en la farmacia como los otros medicamentos en investigación.

• Forma farmacéutica de presentación del fármaco/s de ensayo, así como acondicionado según el diseño del estudio (cajas por visita médica, blísters para pe-riodos fijos de tiempo como 1 mes, 3 se-manas, etc.). Es importante discriminar en este punto si el ensayo es abierto, simple o doble ciego, ya que esto condicionará la forma de presentación de la medicación. Por ejemplo, si un ensayo es doble ciego y la medicación que contiene un frasco puede ser comprimidos de fármaco activo

o placebo, lo más habitual es que cada frasco venga identificado por un número o código, correlativo o no, pero indispen-sable de conocer a la hora de realizar co-rrectamente las dispensaciones a los pa-cientes.

• Cómo se realizará la confirmación de los envíos de medicación (se analizará con más detalle más adelante)

• Quién se encargará de controlar el stock de medicación. Es frecuente que el pro-motor se encargue del primer envío (cuan-do tiene conocimiento de que hay un pa-ciente posible candidato para participar en el estudio) y que después pida al farmacéu-tico que se responsabilice de pedir más me-dicación (con una solicitud por fax, o por medio de sistemas automáticos) a medida que ésta vaya siendo necesaria según vayan entrando nuevos pacientes o la realización de más visitas en los pacientes ya incluidos. La asunción esta petición debe valorarse adecuadamente, ya que, si no se dispone de un sistema informático que de forma automática nos proporcione el control de unidades del stock, así como de las caduci-dades, y si el personal de que disponemos es escaso y el número de ensayos elevado (algo bastante frecuente), puede suponer un «suicidio». Decirle al monitor frases como «haremos todo lo posible por contro-lar el stock, pero no debe ser únicamente nuestra responsabilidad», o «enviaremos la petición siempre que observemos rotura de stock, pero ten en cuenta que la inclusión de pacientes o la cita de visitas médicas no depende de nosotros», o «podemos cola-borar contigo en el control del stock, pero seguramente tú dispones de más informa-ción y más actualizada que nosotros», et-cétera, quizá no sea tan diplomático, pero seguro que sí será más cierto.


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• ¿Cuáles son las condiciones de conser-vación de los medicamentos? Tanto si la medicación debe conservarse a tempe-ratura ambiente como si la conservación es de entre 2 y 8 ºC (refrigerada), o en congelador, los monitores deberán tener constancia de que en el servicio de farma-cia existen las condiciones de almacena-miento exigidas con respecto a la tempe-ratura (al igual que otras condiciones de almacenamiento, como la protección de la luz en sustancias fotosensibles, o la con-dición, en este caso general, de que la medicación se encuentre en un área de acceso restringido al personal autorizado). Con respecto a la zona de temperatura ambiente, es conveniente disponer de al-gún dispositivo que vaya almacenando los datos de la temperatura del aire a interva-los regulares (por ejemplo, cada media hora), de forma automática, de manera que después puedan ser volcados al orde-nador, impresos y guardados, para su pos-terior revisión por parte del monitor.

En el caso de las neveras (y congelador) puede ser suficiente que éstas dispongan de un pequeño gráfico circular o lineal, donde quede registrado, mediante una plumilla, la temperatura del aire interior de la nevera. Los registros (por ejemplo, se-manales) deberán ser archivados en una carpeta al efecto, y anotadas todas las desviaciones que se hayan producido en los gráficos, incluyendo la fecha de la mis-ma, causa y si dio lugar o no a alguna acción especial por considerarse una inci-dencia. Otra sonda medirá la temperatura en el interior de las cajas de medicación que se encuentran en la nevera, y queda-rá reflejado en un «display» exterior. A la hora de adquirir una nueva nevera, es conveniente decidirse por una con estas

prestaciones (registros continuos) ya que, si no, podemos llevarnos la desagradable sorpresa de que nos resulte más caro com-prar un registrador nuevo y acoplarlo, que la nueva nevera en sí misma. Las neveras (y congelador) deberían disponer de una «Ficha de equipo», donde quedaran refle-jados diversos aspectos del control de su funcionamento, como calibraciones de las sondas, desviaciones de temperatura ad-mitidas, fechas de las revisiones periódicas y resultado de la revisión, características del aparato, etcétera.

Con estos sistemas, se evita tener que re-llenar diariamente los registros de control de temperatura para cada uno de los en-sayos de los que se dispone de medica-ción. Queda a elección del farmacéutico responsable de la gestión de las muestras el permitir al monitor fotocopiar los regis-tros y guardarlos en la carpeta del ensayo. Valga decir que la opción de redactar al final del estudio una «Nota al archivo» por parte del monitor y firmada por el farma-céutico, donde se explique que los regis-tros han sido revisados y son correctos, pero que por procedimientos internos no se permite hacer copia de los originales que quedan, sin embargo, archivados un tiempo prudencial en el servicio, suele ser suficiente.

En caso de que se produzca una desvia-ción importante de la temperatura que obligue, por ejemplo, al traslado de la me-dicación a otra nevera, deberíamos comu-nicarlo lo antes posible a cada monitor responsable, especificando cuánto tiempo ha estado el producto fuera de los márge-nes permitidos, y acompañándolo con copia de los registros gráficos de tempe-ratura que avalan lo que se señala. Esta medicación debería quedar en este caso


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en cuarentena, hasta que el promotor de-cida si puede ser utilizada para el ensayo o debe ser retirada y reemplazada.

• Si el estudio es aleatorizado, quién rea-lizará la asignación de los tratamien-tos. En caso de que sea el farmacéutico, debe quedar especificado cómo se realiza-rá (a través de un listado proporcionado por el investigador, por llamada a un sistema automático, etc.). Si el farmacéutico es la única persona del equipo «no ciega», de-berá definirse un plan de actuación para no desvelar el ciego a terceros, así como la forma de proceder: monitores de contacto ciegos y no ciegos, monitorización de nive-les plasmáticos si se aplica, etcétera.

• Cómo se realizará la dispensación y a quién (paciente, equipo investigador, a través del sistema de dosis unitaria, men-sajero). Puede ser útil pedir al monitor un calendario de las visitas de los pacientes, donde queden señaladas aquellas visitas en las que deberá entregársele la medica-ción, qué cantidad, etcétera.

• Cómo deben registrarse las dispensa-ciones.

• Si hay que realizar algún tipo de ma-nipulación de la medicación, ya sea sólo de acondicionamiento final (por ejemplo, contar un número determinado de com-primidos o cápsulas para un periodo con-creto de tratamiento e introducirlos en un frasquito etiquetado), o de preparación en campana de flujo laminar.

• En caso de preparación, cuál es el mé-todo que debe seguirse. Por ejemplo, reconstituir polvo liofilizado con un disol-vente determinado, diluir, trasvasar a una bolsa de vacío, etc.

• Si los pacientes o los investigadores retornarán la medicación sobrante o no utilizada a farmacia.

• Cómo se calculará el cumplimiento te-rapéutico de los pacientes.

Además de todas estas cuestiones pura-mente farmacéuticas, existen otras mayori-tariamente administrativas o burocráticas que plantean los monitores (como represen-tantes de promotores que suelen ser labora-torios farmacéuticos multinacionales), y que a menudo resultan conflictivas y desencade-nan diferentes respuestas por parte de los farmacéuticos. La mayoría de estas cuestio-nes son consecuencia de la obligación del promotor de cumplir con las normas de bue-na práctica clínica y otras recomendaciones internacionales vigentes (por ejemplo, las de la Conferencia Internacional de Armoniza-ción [ICH]), que, como su nombre indica, armonizan criterios para que los registros de solicitud de nuevos fármacos, nuevas combi-naciones de fármacos o nuevas indicaciones de los mismos a las autoridades sanitarias reguladoras de los distintos países o bloques de países (Estados Unidos, Europa y Japón), basados en datos de ensayos clínicos realiza-dos en cualquiera de estas tres regiones geo-gráficas, puedan ser intercambiables y equi-parables en su presentación. Otras veces se trata de promotores con sede central en Es-tados Unidos, que deben hacer cumplir nor-mas federales que pueden entrar en conflic-to con normas españolas o, simplemente, que son muy difíciles o imposibles de aplicar en nuestro entorno. Veamos algunas de es-tas cuestiones.

La ICH Topic 6 (aprobada y adoptada por la CPMP, comisión para la evaluación de me-dicamentos de uso humano, de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos [EMEA], en julio de 1996, como CPMP/ICH/135/95), en el punto 4.1.1 dice: «The investigator(s) should be qualified by educa-


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tion, training, and experience to assume res-ponsability for the proper conduct of the trial, should meet all the qualifications specified by the applicable regulatory requeriment(s), and should provide evidence of such qualificatio-ns through up-to-date curriculum vitae and/or other relevant documentation requested by the sponsor, the IRB/IEC, and/or the regu-latory authority (ies).»

Partiendo de esta premisa, los monitores piden a los responsables de la gestión de las muestras en investigación de los servicios de farmacia que les entreguen su currículum vitae (CV) para su archivo, junto con el del resto de investigadores del ensayo, en el ar-chivo del investigador y/o del promotor. Una vez consultada la posición de los farmacéu-ticos, existen diferentes posturas al respecto, por lo que no hay consenso. La respuesta puede ser: sí, no o depende. En la práctica, los hay que, ante la insistencia del monitor, opinan que se pierde menos tiempo y es más práctico entregar un CV abreviadísimo (de una página, por ejemplo), con lo más básico de su formación, puesto que es imposible que el farmacéutico sea especialista en cada una de las áreas que se investiguen en el centro. Alguno incluso ha pedido reiterada-mente al promotor un certificado de partici-pación en el ensayo, para poder adjuntarlo a su CV, que éste ha proporcionado sin más problema, pero lo cierto es que estos certifi-cados no valen para gran cosa como mérito a la hora de promocionar en la carrera pro-fesional. Otros farmacéuticos consideran que es su obligación proporcionar el CV actuali-zado, en castellano o inglés, tras requeri-miento del promotor, y así lo hacen.

Quizá la pregunta de origen y la justifica-ción de la negativa de otros farmacéuticos se centra en si el farmacéutico del hospital res-ponsable de la gestión de las muestras de

ensayo clínico forma parte o no del equipo investigador como tal. En mi opinión, la res-puesta es no. Cuando un promotor invita a un investigador a participar en un ensayo clínico, éste tiene la opción de aceptar o de negarse. Igualmente, cuando un investigador necesita de la participación de otros profe-sionales, contacta con ellos (o lo hace el pro-motor), y también pueden decidir si colabo-rar o no. Si deciden colaborar, firmarán junto al investigador como colaboradores en el preceptivo documento «Compromiso del in-vestigador». Esto no es así, salvo en muy contadas ocasiones, en el caso del farmacéu-tico. No se nos permite elegir si participamos en el ensayo o no, al menos no en la tarea mínima a la que nos obliga la Ley (recepción, custodia y dispensación de la medicación), como tampoco firmamos como colaborado-res en el documento anteriormente citado, ni tampoco aparece el nombre del responsa-ble farmacéutico en el contrato que firma el investigador-centro-promotor, aunque sí pueda figurar el propio servicio de farmacia. Es decir, la participación en el estudio del farmacéutico está regulada por la Ley y, por tanto, puede y debe participar un farmacéu-tico cualificado para ello, pero no lo hace a título personal (por sus conocimientos o títu-los obtenidos sobre el tema que se está in-vestigando), sino simplemente por el cargo y función que desempeña. Puesto que este cargo sólo lo puede ocupar un licenciado en farmacia, es obvio que la persona responsa-ble es apta para realizar su función, indepen-dientemente de sus méritos personales. La contrapartida es que, seguramente, el moni-tor tendrá que redactar una «Nota al Archi-vo» donde justifique que el CV del farmacéu-tico no se encuentra junto con el resto de documentación, por si hubiera una auditoría, explicando la negativa del farmacéutico a


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entregar su CV y las razones que alega. Ade-más, el farmacéutico deberá firmar dicha nota, con lo cual, aparte de perder un tiem-po valiosísimo explicando todas estas razo-nes al monitor y/o promotor (algo que tendrá que intentar repetir en inglés en caso de au-ditoría), conseguirá tener un papel quizá más extenso que el CV abreviado e, igualmente, firmado. Eso sí, le quedará la conciencia tran-quila de hacer lo que cree correcto (si es que piensa que ésta debe ser su posición al res-pecto).

Otro tema conflictivo en el que tampoco hay consenso y, en cierto modo, derivado del punto anterior, es quién o quiénes deben firmar en el documento que deja constancia de las personas que el investigador autoriza a participar en el ensayo. Y el tema aún se complica más cuando se trata de servicios de farmacia relativamente grandes, donde la gestión de las muestras en investigación es compartida con técnicos en farmacia o per-sonal de enfermería, y donde los demás re-sidentes o adjuntos del servicio pueden par-ticipar también en caso de ausencia del responsable farmacéutico asignado habitual-mente (vacaciones, tardes-noches, fines de semana, etc.). Además, si ya es difícil que haya un solo farmacéutico en este puesto a jornada completa, exclusiva y con continui-dad, la petición de algunos promotores de designar un farmacéutico «back-up» o sus-tituto en caso de ausencia suena poco me-nos que irrisoria.

Recoger, en la visita de inicio para cada estudio, la firma de todo el personal de far-macia que potencialmente podría dispensar una medicación para ensayo clínico, es im-posible de llevar a la práctica. Incluso suele serlo recoger la firma de las personas más implicadas en esta área, de manera que el

monitor se ve obligado a recogerlas a poste-riori, a veces meses después del comienzo del ensayo, o incluso en la visita de cierre. Una alternativa al registro de la firma del per-sonal técnico o de enfermería puede ser que el farmacéutico responsable del área de en-sayos clínicos firme en nombre de todas estas personas. Esto es posible siempre y cuando exista algún documento interno donde se encuentren recogidas todas las personas au-torizadas para dispensar medicación en in-vestigación, en el que, además, deberán constar los siguientes puntos:• Nombre de la persona autorizada por el

farmacéutico.• Iniciales de la persona autorizada.• Firma de la persona autorizada.• Fecha de inicio de la autorización.• Fecha de finalización de la autorización.• Tipo de personal: fijo o suplente.

De esta manera, el monitor podrá com-probar si las firmas de las recetas, formularios de contabilidad u otros documentos utiliza-dos en el ensayo se encuentran en este lista-do y, por tanto, están autorizadas. Si aparece alguna otra firma no autorizada, debería re-dactarse una nota al archivo que lo justifica-se (dispensación fuera de horario, por ejem-plo, y descripción de la formación y responsabilidades atribuidas a la persona que realizó la dispensación). Como hemos apun-tado para el tema anterior de los registros de temperatura, si no deseamos tener una copia de este listado de personal autorizado en cada una de las carpetas de ensayo clínico, es posible que tengamos que firmar una nota al archivo donde el monitor registre este he-cho, con un texto del tipo: «Sólo firma el farmacéutico como responsable del equipo de farmacia, pero se dispone de manera in-terna de documentos donde consta el per-


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sonal entrenado y autorizado para dispensar medicación en investigación.»

Otros documentos de los cuales el moni-tor reclamará la firma del farmacéutico res-ponsable pueden ser los siguientes:• Declaración de no conflicto de intereses.• Declaración de confidencialidad de los do-

cumentos del protocolo, manual del inves-tigador (información sobre el fármaco), etcétera, así como sobre los pacientes in-cluidos y datos generados en el protoco-lo.

• Registro de las visitas realizadas por el mo-nitor, donde se anoten la persona que realiza la visita, la persona de farmacia que le recibe, fecha de la visita y motivo de la misma (preinicio, inicio, monitorización, auditoría, cierre).

En función de la estructura y disposicio-nes del área de ensayos clínicos de la farma-cia, es posible que el momento de la visita de inicio también sea el de «pactar» las condi-ciones económicas que van a regir entre el promotor y el servicio. Los procedimientos de financiación son tremendamente variables de unos centros a otros, e incluso en algunos no existen. La relativamente nueva creación de las fundaciones, con existencia paralela pero empresarialmente diferente a la de los centros hospitalarios, ha permitido en mu-chos casos cobrar unos servicios prestados que antes eran imposibles de facturar. Vea-mos algunas de las diferentes situaciones que pueden originarse en los servicios de far-macia en relación a las vinculaciones econó-micas con los promotores.

• Situación A. El servicio de farmacia no cobra ninguna compensación por su par-ticipación en el estudio. En esta situación,

lo más común es que, con respecto a los ensayos clínicos, el servicio realice única-mente aquellas actividades a las que la Ley le obliga, y ninguna más. En caso de que el promotor precise una participación más activa (preparaciones con tiempos de es-tabilidad mínimos, necesidad de prepara-ción en cabina de flujo laminar, farmacéu-tico como investigador no ciego, pacientes atendidos en urgencias, trasplantes no programados, etc.), puede llegar a ofre-cerse un pago personal a algún integrante del servicio (normalmente residentes o be-carios) que acepte hacerse responsable en exclusiva de estas actividades. Su remune-ración y su trabajo estarán al margen de su trabajo y su salario en el centro, y más tarde deberá declararlo como tal.

• Situación B. El servicio de farmacia ofrece determinados servicios al promotor/inves-tigador y puede facturarlos como depar-tamento propio. En este caso, habría que distinguir si la cantidad que va a percibirse por el servicio de farmacia será abonada por el promotor, aparte de las cantidades que hayan sido pactadas con el investiga-dor del ensayo o si, por el contrario, estas cantidades van a ser deducidas del mon-tante pactado. La situación no es la mis-ma. Obviamente, la más favorable es la primera, pero no siempre es posible ya que, a veces, los presupuestos están cerra-dos, son iguales en todos los centros (in-cluso en todos los países que participan) y, por tanto, inamovibles, sobre todo al alza. La segunda situación supone «pac-tar» con el investigador un recorte en las cantidades asignadas por paciente, y esto suele requerir la existencia de «buenas» relaciones entre el servicio de farmacia y el servicio al que pertenece el investigador, así como el reconocimiento por parte del


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investigador de que la farmacia realiza una función importante dentro de la marcha del estudio y, sobre todo, que puede aho-rrarle un trabajo al que, de otro modo, él o su equipo debería dedicarse. Esta labor de «educación» o, simplemente, de cono-cimiento por parte de los investigadores de las actividades de la farmacia con res-pecto al ensayo, es algo que nos corres-ponde a los farmacéuticos de hospital, aunque no sea tarea fácil ni plato de gus-to para muchos de nosotros, ya que da la sensación de que tenemos continuamente que justificar nuestro trabajo. Pero ésta es la realidad, los investigadores no pueden valorar aquello que no conocen, y es nues-tra misión informarles adecuadamente de las actividades que la farmacia desempeña en este ámbito.Una vez solucionado el tema de los co-

bros, y decidido que podemos facturar nues-tro trabajo, se plantea el tema de «cuánto». ¿Qué cantidad de dinero es adecuado solici-tar al promotor para cada ensayo? Pues de-pende. Muchas han sido las maneras de abordar este tema en los años que han trans-currido. Una opción es tarifar cada ensayo individualmente. Es sin duda la opción más justa, puesto que podemos ceñirnos adecua-damente a cada actividad del proyecto, pero también la que más tiempo nos exigirá. Por un lado, si el mismo farmacéutico encargado de la gestión de las muestras es el que per-tenece al CEIC, podrá hacer una valoración económica con respecto a la farmacia con la suficiente antelación. Lo que ocurre es que, en esta fase del proyecto, existen determina-das actividades (entre ellas las referidas a dispensación y/o preparación de los fárma-cos) que no están totalmente definidas, por ejemplo cuando el ensayo es internacional y se apuntan los aspectos comunes a todos los

países participantes, dejando para más tarde los planes concretos según las legislaciones de cada país. Este «más tarde» puede ser cuando se realice la visita de inicio, el proble-ma es que para entonces el contrato econó-mico entre promotor, investigador y centro ya estará firmado, y posiblemente sea, o bien demasiado tarde, o bien demasiado compli-cado hacer un anexo al contrato o un cambio del mismo. Además, lo ideal sería no sólo facturar por actividad prevista, sino por la actividad que realmente se hace. Ejemplos de actividades que deben facturarse serían: • Realización de visita de inicio.• Apertura de la carpeta del ensayo.• Visitas de monitorización.• Confirmación de envíos de medicación,

con diferentes precios según los sistemas aplicables (Internet, sistemas telefónicos automatizados, fax, correo ordinario, etc.).

• Dispensaciones a pacientes (con cálculo de cumplimiento terapéutico).

• Dispensaciones a investigadores.• Preparación en campana de flujo lami-

nar.• Cumplimentación de formularios, y• Retorno de devoluciones.

Anotar todas estas actividades a medida que se realizan, para luego poder facturarlas, es tremendamente tedioso, por tanto lo que suele hacerse es asignar a cada actividad una cantidad de dinero que corresponde a un tanto por ciento de lo pactado con el inves-tigador por la inclusión de cada paciente en el ensayo. Por ejemplo, para las actividades más importantes, podría ser: un 2,5% de la asignación por paciente cuando la medica-ción se dispensa directamente al equipo in-vestigador; un 5% cuando se dispensa al paciente y se controla su cumplimiento tera-


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péutico, y un 10% si la medicación necesita preparación o manipulación especial. Es cier-to que no es un cobro de actividades reales. Por ejemplo, no se facturaría nada si se rea-liza la visita de inicio y luego no se incluye ningún paciente, o podría cobrarse una can-tidad mayor en un ensayo donde se dispensa a los pacientes, pero donde hay muy pocas dispensaciones en el periodo de tratamiento, que en otro donde se dispense al equipo in-vestigador directamente, pero en el que el médico viene a Farmacia un momento antes de cada visita al paciente, y donde hay mul-titud de visitas y, por tanto, de dispensacio-nes. También es verdad que las cantidades asignadas a los investigadores están en con-sonancia con el trabajo que deben realizar; por ejemplo, la cantidad es mayor (y también lo sería el porcentaje de farmacia) si también es mayor el número de visitas o el ensayo es más prolongado en el tiempo, aunque a ve-ces estas cantidades dependen de temas más clínicos -como las dificultades de recluta-miento por criterios de inclusión muy estric-tos-, que de actividad con respecto a la me-dicación, por lo cual puede no haber correlación entre ambas.

La opción de cálculo más simple es preci-samente no calcular nada. Es decir, que en el contrato económico conste, siempre que haya medicamentos, una cantidad fija para el servicio de farmacia, igual que puede ha-ber cantidades que deberán restarse para las distintas fundaciones, para el servicio del in-vestigador, para pago de pruebas extraordi-narias, otros servicios implicados, etcétera. Este porcentaje fijo podría obtenerse de la media de porcentajes aplicables, multiplican-do el número de ensayos cuya medicación se dispensa directamente al investigador por el 2,5% comentado anteriormente; más el nú-mero de ensayos cuya medicación se dispen-

sa a los pacientes por el 5%, y, finalmente, sumando el producto del número de ensayos que requieren preparación o manipulación especial por el 10%. En cierto modo, es in-justo para algunos investigadores, por ejem-plo para los del servicio de psiquiatría que, debido a las características especiales de sus pacientes y a que suelen estar ubicados en consultas externas alejadas del servicio de farmacia del centro, suelen recoger directa-mente la medicación, por lo que la tasa que se le aplicaría sería más alta de lo que le co-rrespondería. Sin embargo, otros, como los investigadores de oncología, cuyos trata-mientos necesitan preparación en campana estéril y condiciones especiales, resultarían beneficiados, al aplicárseles porcentajes más baratos que los que corresponderían al 10% citado. Por tanto, cada servicio debería con-siderar el sistema que mejor se ajusta a su idiosincrasia y a sus posibilidades.

Apertura del archivo del ensayo clínicoEl siguiente paso tras la visita de inicio es ordenar y registrar toda esta información, abriendo una carpeta específica para el estu-dio en el Servicio de Farmacia. Es convenien-te que dicha información quede registrada y ordenada de la manera más esquemática posible ya que, seguramente, serán varias las personas que deberán tener acceso, y no to-das ellas pueden estar disponibles en la visita de inicio. Además, normalmente existe un tiempo más o menos largo entre la primera visita y la inclusión del primer paciente (o de los sucesivos pacientes), de manera que es bastante probable que la información recibi-da del monitor se olvide si no se toma buena nota de ella.

Si se dispone de una base de datos infor-matizada donde se registran todos los ensa-


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yos en marcha en la farmacia, puede dedi-carse una de sus pantallas a esta información, si no, bastará con escribir manualmente di-cha información de forma estandarizada y esquematizada (a modo de «procedimientos normalizados de trabajo» de cada ensayo), destacando aquellos aspectos en los que el estudio en concreto difiera de otros existen-tes en la manera de proceder. La disposición y el contenido de las carpetas puede ser va-riable según las necesidades de cada uno. Por ejemplo, tener todas las carpetas iguales da sensación de orden y pulcritud, y aprove-cha mejor el espacio. Además, a la hora de buscar información en el interior es mucho más rápido si todas contienen los mismos apartados. En cambio, conservar el archivo que presenta el promotor es más reconocible para el monitor y, aquellos ensayos que se dispensen muy a menudo o que, por cual-quier razón, «se nos hayan quedado», serán más fáciles de encontrar si difieren en forma y color de los que están archivados junto a él. En cuanto al contenido, guardar toda la documentación que presenta el promotor en el archivo de farmacia supone seguramente guardar más de la estrictamente necesaria, por lo que acceder a la información será más difícil (variabilidad).

Los documentos que contiene el Archivo de Farmacia varían de un ensayo a otro, y este contenido no está regulado en ninguna normativa, a diferencia de otros archivos, como el del investigador o el del comité éti-co. En principio, el archivo de farmacia es una «sucursal» del archivo del investigador, de ahí que, una vez finalizado el estudio, la documentación de farmacia pueda ser trans-ferida íntegramente a este archivo. Resulta muy útil incorporar al comienzo del archivo un índice donde consten, marcados con una cruz, los documentos que integran ese archi-

vo en concreto, distinguiendo entre los do-cumentos que nos parecen imprescindibles para comenzar el ensayo (por ejemplo, auto-rización del CEIC, conformidad del centro, copia del protocolo, autorización de la Agen-cia Española del Medicamento, etc.) de los que son opcionales. De este modo, ningún ensayo podría comenzar en Farmacia si no se encuentran en la carpeta correspondiente los documentos o autorizaciones obligato-rias. También debería anotarse quién y cuán-do realizó la visita de inicio, para poder con-sultar cualquier duda que pudiera surgir (figura 5).

Recepción de las muestrasLa recepción y el acuse de recibo o conforme de las muestras de ensayo clínico es la acti-vidad más «genuinamente farmacéutica» de todas, expresada como tal en la legislación. Como ya dijimos anteriormente, el Real De-creto vigente dice que «Los servicios de far-macia acusarán recibo por escrito de la en-trega de los productos en investigación, y se responsabilizarán de su correcta conserva-ción y dispensación». Ahora bien, ¿qué es necesario verificar en la recepción de las muestras? Según la directiva 2003/94/CE de la comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso hu-mano, el Artículo 15 referido al etiquetado de las muestras dice: «El etiquetado de los medicamentos en investigación deberá ga-rantizar la protección del sujeto y la trazabi-lidad, permitir la identificación del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del me-dicamento en investigación.» Además, en el Anexo 13 de las Normas de Correcta Fabri-cación, se establece qué información debe


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constar en el etiquetado, tanto en el emba-laje primario como en el secundario. La in-formación, según el Artículo 33 del Real De-creto 223/04, deberá figurar al menos en la lengua española oficial del Estado. Basándo-nos en esta información, deberíamos verifi-car, como mínimo, lo siguiente:

- Código del promotor. El código debe apa-recer completo. En alguna ocasión, algún promotor ha enviado medicación del mismo fármaco pero perteneciente a ensayos distin-tos cuyos códigos tenían en común los pri-meros dígitos, diferenciándose sólo en los

dos o tres últimos, con puntos suspensivos para rellenar por el farmacéutico. El etique-tado de esta medicación no es correcto y, por tanto, ésta debería permanecer en cuarente-na hasta que el monitor visite la farmacia y complete el código diferencial de cada estu-dio.

Otra situación más complicada se puede producir si el promotor etiqueta la medica-ción con un código interno (que permite mantener la trazabilidad de los suministros, como indica la Ley), pero este código no co-incide con el que consta en farmacia que tiene el protocolo. En este caso, el promotor

Código:

Visita de inicio ■■ No

■ Sí Realizada por: _______________________ Fecha: ___ / ___ / ___

Documentación obligatoria:

■■ Copia del protocolo (última versión)■■ Copia de la aprobación del protocolo por parte del CEIC y de la Dirección del Centro■■ Copia de la solicitud de autorización del ensayo clínico presentada por el promotor a la AEM

y/o una copia de la autorización del ensayo

Documentación opcional:

■■ Hoja de entrada de medicación en investigación ■■ modelo Farmacia ■ modelo promotor

■■ Formulario de Incidencias■■ Contactos■■ Resumen del ensayo clínico■■ Instrucciones de farmacia■■ Formularios de contabilidad■■ Sistema IVRS o Clinphone■■ Copia del justificante de recepción de las muestras ■■ Correspondencia■■ Sobres de aleatorización■■ Procedimientos y claves de aleatorización■■ Certificados de análisis■■ Certificados de reanálisis. Extensión caducidad■■ Página de firmas. Justificante visitas■■ Otros■■ Manual del Investigador

Figura 5. Listado de contenido de la carpeta de ensayo clínico (archivo de farmacia)


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podría aducir que su etiquetado es conforme a la Ley, por lo que nosotros tendríamos que guiarnos por ambos códigos para evitar erro-res en la dispensación.- Número de unidades del envío y forma

galénica.- Vía de administración.- Nombre de la entidad farmacéutica elabo-

radora.- Número de lote.- Fecha de caducidad.- Condiciones de conservación.- La inscripción «Muestra para investigación

clínica» o similar.

Una vez verificado el envío (con firma de la persona que lo comprueba y la fecha en que lo realiza), debe confirmarse la recep-ción, ya sea ésta correcta o incorrecta. Esta confirmación es variable según los deseos del promotor y el diseño del estudio. Normal-mente, cada promotor establece un sistema que suele ser igual para todos sus estudios. Veamos algunos de ellos:• Enviar una copia del acuse de recibo por

correo ordinario en sobre prefranqueado al monitor del estudio.

• Enviar el acuse de recibo por fax al núme-ro que se indica en el mismo.

• Llamar a un sistema telefónico automáti-co, tipo ClinPhone o Impala. Se trata de realizar una llamada a un teléfono gratui-to, accediendo a través de un número de identificación y contraseña, de manera que se van eligiendo diferentes opciones dentro de un menú, hasta teclear en el teléfono o decir de viva voz el número de envío, o los números de paquete enviados, puntualizando los que se han recibido co-rrectamente y los que no. Estos sistemas tienen la ventaja de que automatizan los envíos (el investigador también vuelca la

información sobre las inclusiones de pa-cientes y la medicación entregada en las visitas), de manera que no hay que estar pendiente de pedir nueva medicación. El inconveniente es el mismo que apuntába-mos con respecto a la hoja de firmas de personas autorizadas, y es que este siste-ma es unipersonal e intransferible por lo que, en teoría, sólo pueden llamar al sis-tema las personas autorizadas y entrena-das (existen hasta certificados de entrena-miento que se otorgan después de seguir una demostración), y nunca deben com-partir sus contraseñas. Este sistema es im-posible de asumir en nuestro contexto, de manera que no queda más remedio que, como antes, firmar una «nota al archivo» donde se indique que el farmacéutico res-ponsable de la gestión de las muestras posee un único acceso al sistema, que hace extensivo a los demás miembros del equipo de farmacia, siempre bajo su res-ponsabilidad. Normalmente, el sistema automático reenvía un fax confirmando la correcta recepción del acuse de recibo.

• Envío de plantillas en papel, donde se re-gistran círculos negros o vacíos según una serie de claves estipuladas previamente (por ejemplo, sistema Fisher). Se utiliza poco.

• Confirmación a través de una página web. Poco a poco, se va imponiendo este siste-ma ya que, en caso de tener acceso direc-to a Internet, es mucho más rápido que la llamada telefónica (no hace falta escuchar todas las opciones del menú para elegir una) y más gráfico. Además, las reconfir-maciones se reciben a través de un correo electrónico en tiempo real.

Muchas veces, los envíos de medicación que debe mantenerse refrigerada vienen


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acompañados de dispositivos que vienen re-gistrando la temperatura a la que se encuen-tra la medicación en cada momento, desde que se envía hasta que se llega al lugar de destino. Algunos contienen en su interior un rollo de papel térmico en el que se va ano-tando con una plumilla un gráfico continuo de temperatura. Cuando se recibe, hay que cortar el precinto, abrir el dispositivo, desen-rollar el papel y fotocopiar el registro, para enviarlo al promotor como prueba de que se ha mantenido la cadena de frío. Otros, por el contrario, son sistemas electrónicos que van registrando la temperatura, de manera que hay que pararlos apretando un botón para comprobar que aparece una lucecita de color rojo («cadena de frío rota, mantener en cuarentena») o verde («temperatura correcta durante el envío, medicación apta para su dispensación»). Normalmente, deberá retor-narse el dispositivo vía mensajería, ya que son reutilizables.

Almacenamiento de las muestrasExisten diferentes sistemas de almacena-miento de los medicamentos en investiga-ción, desde las simples estanterías «de toda la vida», a los sistemas automáticos más so-fisticados, tipo Kardex. Todos ellos son váli-dos si permiten mantener la medicación en las condiciones adecuadas y, sobre todo, si nos permiten localizarla de modo ágil y con la mayor seguridad posible de que no come-temos un error. Una consideración que debe tenerse en cuenta es que la medicación en investigación es de acceso restringido, por lo que, si no se dispone de puertas que aíslen la zona, hay que considerar que la medica-ción deberá estar contenida en armarios pro-vistos de cerradura y llave. Los sistemas ma-nuales con estanterías o cajones muy profundos «tipo oficina de farmacia» tienen

la ventaja de que son accesibles económica-mente y permiten una distribución a nuestro antojo, distribución que muchas veces viene condicionada por la nueva medicación en-trante, que puede requerir un espacio más o menos grande, y más o menos disponible, que obligue a una redistribución. Esta redis-tribución conlleva la actualización del listado de ubicación (listado en el que consta el fár-maco en estudio, código del protocolo y nombre del investigador), listado que, aun-que puede ser rápidamente modificado en el ordenador, no siempre puede ser impreso y sustituido diariamente. Si hay muchos ensa-yos, sin este listado de ubicación estamos literalmente «perdidos». Puesto que pode-mos tener ensayos con el mismo código (por ejemplo un ensayo en nuestro centro y otro en un centro tutelado por nuestro CEIC), en-sayos con el mismo fármaco (que se estudia en diferentes indicaciones) y también ensa-yos del mismo investigador, la única manera de asegurar una dispensación correcta es cruzar los tres datos: código, investigador y fármaco. De este modo, sólo habrá un ensa-yo que cumpla estas condiciones.

Los sistemas automáticos tipo noria per-miten aprovechar el espacio disponible casi en su totalidad (altura), pero su mayor ven-taja radica en que la medicación será accesi-ble sólo tecleando un código propio del es-tudio (por ejemplo el EUDRA CT), con lo que la posibilidad de error en la dispensación se reduce (al menos en cuanto a la entrega de un fármaco de un estudio por otro fármaco de otro estudio). Además, es posible «inter-fasear» estos armarios automáticos con el sistema informático de dispensación en dosis unitaria del hospital, lo que hace posible que se pueda controlar el stock de medicación y la caducidad de forma automática.


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Solicitud de fármaco y dispensación.La medicación puede ser solicitada y poste-riormente dispensada por diversos cauces.

Dispensación al equipo investigadorLa dispensación al investigador o alguien de su equipo conlleva generalmente que no se-pamos a qué paciente va destinada. Por tan-to, en lugar de utilizar prescripciones para registrar la dispensación, se utilizarán otros formularios adecuados para este fin. Estos formularios podrán ser aportados por el pro-motor, aunque suele ser más fácil a la hora de dispensar si los formularios son siempre los mismos para todos los ensayos, es decir, si diseñamos unas hojas propias donde cons-ten los siguientes datos (figura 6):• Datos del estudio: código del protocolo,

identificación del fármaco, nombre del

promotor, nombre del investigador princi-pal, servicio al que pertenece, teléfono y dirección electrónica.

• Datos de cada dispensación: fecha de en-trega, muestra dispensada (texto libre se-gún el estudio), lote de fabricación, nom-bre y firma de la persona a quien se entrega, y firma de la persona del equipo farmacéutico que lo entrega.

Es posible que el monitor necesite, por procedimientos internos de la Compañía, que sus propios formularios sean cumpli-mentados también. En este caso, él mismo puede traspasar los datos a los formularios del promotor, firmando el farmacéutico un «visto bueno» de confirmación, pero siem-pre dejando claro que los datos válidos son los de la fuente primaria, es decir, los del

Código del protocolo: Código Farmacia:

Identificación fármaco:

Nombre del promotor:

Nombre investigador principal: Servicio: Teléfono: e-mail:

Fecha Muestras Lote Recibido por: Firma Entregado por:

Figura 6. Formulario de dispensación de medicación al equipo investigador


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formulario de la farmacia. Por ejemplo, en caso de realizarse una auditoría, estos últi-mos formularios serían los únicos válidos.

Dispensación al paciente participanteLa dispensación al participante (normalmen-te paciente) suele realizarse mediante una receta especial que llamamos «Receta de En-sayo Clínico». El formato de esta receta varía según los centros: media cuartilla en talona-rio impreso con papel-copia de distinto color para paciente y para farmacia; talonario alar-gado (tipo «Seguridad Social») con un solo cuerpo o con tres cuerpos (para investigador, paciente y farmacia); formulario estándar que se imprime en el servicio según las ne-cesidades; formulario personalizado para cada ensayo que se diseña e imprime en el servicio, etcétera. También, como en el caso anterior, el promotor puede presentar su pro-pia receta, igual para todos los centros par-ticipantes.

Los datos que deberían quedar recogidos en un modelo general de receta son:• Código del protocolo.• Investigador principal del estudio.• Número EUDRA.• Identificación del paciente.• Número de paciente.• Número de aleatorización, si procede.• Medicamento, dosis, frecuencia, duración

del tratamiento y unidades que van a dis-pensarse.

• Firma de la persona de farmacia que lo entrega.

• Medicación entregada, con su número de lote correspondiente y fecha de caducidad.

• Fecha de la dispensación.• Firma del médico que realiza la petición.• Número de colegiado del médico que rea-

liza la petición.

• Fecha de petición.

El farmacéutico o persona a su cargo debe verificar la receta comprobando los si-guientes puntos:• La receta debe estar debidamente cumpli-

mentada y firmada por el investigador.• Debe estar identificado correctamente el

sujeto o paciente mediante sus iniciales.• Debe estar correctamente identificado el

ensayo a que corresponde la receta me-diante su código.

• Debe estar identificado el fármaco que va a dispensarse, así como su dosis, pauta, vía de administración y, si es posible, can-tidad necesaria hasta la próxima visita.

La mala cumplimentación de las recetas de ensayo es una importante fuente de erro-res en la dispensación. Por esta razón, lo ideal sería contar con un programa informá-tico donde el médico pudiera prescribir de forma restringida los ensayos, es decir, pu-diera prescribir sólo aquellos en los que actúa como investigador o colaborador autorizado, por ejemplo con una contraseña, tras la cual pudiera acceder a un menú desplegable que le mostrara los códigos de sus ensayos que cuentan con medicación activa. Esta petición podría transmitirse a farmacia vía electrónica, que iría preparando la medicación a la espe-ra del paciente, sobre todo si el mismo pro-grama le indica su ubicación en el almacén. Cuando el paciente llegara, se podría cotejar su receta con la nuestra y entregarle la me-dicación rápidamente. El mayor inconvenien-te de esta automatización es que es necesa-rio personal entrenado que mantenga al día el sistema, introduciendo cada envío de me-dicación en el ordenador (a veces un envío se compone de setenta frascos numerados con 5 dígitos cada uno, números distintos,


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no correlativos, que deben ser introducidos en el sistema uno por uno), lo cual puede llevar tanto tiempo que el proceso no resul-taría rentable ni operativo. Quizás una op-ción apropiada para optimizar los recursos es aplicar estos sistemas sólo en ensayos con-cretos, donde el beneficio en calidad y segu-ridad sea superior a la carga que supone.

Sin duda, también en el proceso de dis-pensación se producen errores. Uno muy común, en caso de frascos o cajas numera-dos, es dispensar un número por otro. Si el ensayo es doble ciego, el error puede aca-rrear serias consecuencias, ya que podemos haber cambiado el tratamiento del paciente de una rama a otra y, por tanto, puede inva-lidarse este paciente para la valoración de la eficacia. Además, por lo general el error no se detecta en el momento, sino sólo cuando viene otro paciente a buscar el número de frasco que se ha dispensado por error, ya que, al revisar las prescriciones que tenga-mos, aparecerá un frasco que debería haber sido dispensado y que, sin embargo, se en-cuentra en el almacén. Un procedimiento muy sencillo que puede evitar errores de este tipo es hacer un doble control al dispensar. Consiste en lo siguiente: mirar el número de frasco que indica la receta y sacarlo del alma-cén. A la hora de apuntar en la receta lo que se ha dispensado, no mirar lo que ponía la receta, sino copiar la cifra directamente del frasco. Después cotejar el número o números escritos con los que indica la receta, uno por uno.

Habitualmente, dispensar a los pacientes supone también recoger la medicación so-brante o no utilizada en cada visita y conta-bilizarla, para poder así calcular su adheren-cia al tratamiento. Un método muy sencillo consiste en anotar, en el reverso de la misma receta que presenta el paciente para solicitar

más medicación, la cantidad de medicación que devuelve, la fecha en que esto ocurre y la fecha de dispensación de la medicación en devolución, que consta en los frascos. A par-tir de esta información, el monitor podrá cumplimentar sus propios formularios, si así lo estima conveniente.

Manipulación o preparación de la medicaciónLos procedimientos de manipulación y pre-paración de los fármacos en investigación son tan variados como los propios ensayos de los que forman parte. Desde la simple reconstitución de polvo liofilizado, hasta el enmascaramiento de los tratamientos, la fa-bricación de placebos, las sucesivas dilucio-nes, etcétera, todo depende de las caracte-rísticas del fármaco y del ensayo. En cualquier caso, es conveniente archivar en la carpeta del ensayo un resumen de cómo realizar la preparación y acondicionamiento, resumen que a menudo es proporcionado por el mo-nitor y que, en su defecto, deberemos elabo-rar nosotros mismos.

Independientemente de que el monitor cumplimente (o nos haga cumplimentar) sus formularios de preparación, es muy útil dis-poner de unas hojas individualizadas de pre-paración propias, comunes a todas las pre-paraciones que realizaremos en los diferentes ensayos. Los datos que deben constar en es-tos formularios propios son los siguientes: • código del protocolo;• identificación del fármaco en estudio;• iniciales del sujeto;• código de aleatorización o número de

identificación;• investigador principal;• servicio donde se realiza el estudio;• fármaco, concentración en que se presen-

ta, número de viales que van a utilizarse,


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miligramos, suero empleado en la dilu-ción, y mililitros que van a administrarse;

• estabilidad y condiciones de conserva-ción;

• proteger de la luz: sí o no;• fecha y hora prevista de administración; • fecha y hora de preparación;• firma de la persona que lo prepara;• lote de la medicación;• persona que lo verifica, y• observaciones.

Aparece aquí una nueva figura, un segun-do farmacéutico (por ejemplo, el responsable de la zona estéril) que verifica las preparacio-nes una vez terminadas.

Devolución de muestrasLas devoluciones de medicación, tanto pro-cedentes de los propios pacientes como de los investigadores (que deberán retornar a farmacia con un documento donde conste específicamente la medicación devuelta), de-ben ser revisadas por el monitor, que proce-derá a su destrucción. La destrucción puede llevarse a cabo en el propio centro, aunque lo más habitual es que un mensajero retire la medicación de la farmacia y la lleve a las de-pendencias del promotor, donde se procede-rá a su destrucción controlada. El monitor debe documentar esta retirada de medica-ción y dejar copia en la farmacia.

La visita de cierreLa última visita del monitor al servicio de far-macia es la visita de cierre del ensayo, que no tiene por qué coincidir con el cierre del en-sayo en el centro. De hecho, es posible que el reclutamiento esté cerrado y que los pa-cientes ya no reciban más medicación, pero que continúen las visitas de seguimiento, o simplemente que se estén analizando los da-

tos, de manera que el estudio siga abierto para el equipo investigador, a excepción de farmacia.

Como ya hemos dicho anteriormente, el archivo de farmacia es una delegación del archivo del investigador, por lo que, una vez terminado el estudio, toda la documentación pasará a dicho archivo. Es conveniente, sin embargo, quedarse con un único documen-to: una carta del monitor donde declare que en tal fecha retiró la documentación del ar-chivo de farmacia (detallarla), indicando dón-de queda archivada dicha documentación por si fuera necesario recuperarla. Este do-cumento deberá también ser firmado por el farmacéutico responsable de la gestión de las muestras en investigación.

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camentos.

Ensayos clínicos y farmacia de hospital

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