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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 1: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS Palma de Mallorca 20 mayo 2014 Ángel García Álvarez Servicio de Farmacia Hospital Universitario Son Espases XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 1: DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS

Palma de Mallorca 20 mayo 2014

Ángel García ÁlvarezServicio de Farmacia

Hospital Universitario Son Espases

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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INTRODUCCIÓN

Toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectosclínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar lasreacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción deuno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o sueficacia.

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INTRODUCCIÓN

Un ensayo clínico aleatorizado es un estudio experimental en el que se aplica unaintervención a un grupo de pacientes (grupo experimental) y el RESULTADO SECOMPARA con el obtenido en un grupo idéntico de pacientes (grupo control) querecibe otra intervención.

Los pacientes son asignados de FORMA ALEATORIA y simultánea al grupoexperimental y al grupo control con la misma probabilidad (como lanzar una monedaal aire), de forma que ambos grupos sean similares en todo (características de lospacientes, factores pronósticos, otros tratamientos recibidos,etc.) excepto en laintervención que reciben.

De esta forma, la diferencia observada podrá atribuirse al tratamiento recibido, con unmargen de error preestablecido y siempre que el ensayo esté bien realizado.

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¿SI OFREZCO UN MAYOR ÉXITO PERSONAL Y PROFESIONAL

DEBO DEMOSTRARLO?

¿ Y COMO LO HAGO?

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ESTUDIOS CLÍNICOS

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EC ALEATORIZADO EC NO ALEATORIZADO

Adaptado de Centre for Evidence Based Medicine, Oxford. www.cebm.net.

TODOS LOS ESTUDIOS

DESCRIPTIVOS ANALÍTICOS

ESTUDIOS DE CASO

OBSERVACIONALESEXPERIMENTALES

CORTE TRANSVERSAL

SERIES DE CASOS

ENSAYO CONTROLADO

ENSAYO NO CONTROLADO

CASOS CONTROL

ESTUDIO DE COHORTES

P1: ¿Cual es el objetivo del estudio?

P2: ¿Existe control delfactor de estudio?

P3: ¿Cuando se determinaronlos resultados?

P4: ¿Existe grupo control concurrente?

P5: ¿Asignación a los grupos aleatoria?

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CLASIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS

Figura: Mabel Sanchez. IX Curso de Evalución y Selección de Medicamentos 2011

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

SEGUN SU METODOLOGIA:

� NO CONTROLADOS

Resultados.

Grupo control histórico.

VENTAJAS:

Menor número de pacientes.

Más baratos.

No plantean problemas éticos

� CONTROLADOS.

VENTAJAS:

Permiten que los datos sean recogidos con la misma metodología.

Se eliminan factores temporales o circunstanciales.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

SEGÚN DISEÑO DEL ESTUDIO

PARALELOS: Son aquellos en los que se compara la experiencia de un grupo de pacientes que reciben el

tratamiento experimental con un grupo control que recibe el tratamiento estándar.

VENTAJAS:

Los resultados obtenidos pueden ser razonablemente extrapolados a la población.

No se requiere un orden de llegada de los pacientes para su inclusión en el estudio.

Los grupos comparados son iguales cuantitativamente.

CRUZADOS: cada paciente recibe de manera consecutiva cada uno de los tratamientos a estudio.

VENTAJAS:

Se reduce la variabilidad, tamaño inferior de muestra.

Cada paciente es su propio control.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

SEGÚN DISEÑO DEL ESTUDIO

EN PAREJAS: Se agrupan en parejas sujetos con factores relevantes idénticos y cada sujeto se asigna a

uno de los 2 grupos.

VENTAJAS:

Los grupos son perfectamente comparables respecto a factores relevantes.

Podemos saber que opción es mejor y el tipo de paciente que responde mejor al tratamiento.

SECUENCIALES: El número de sujetos no esta prefijado de antemano, depende de los resultados que se

van obteniendo.

Fernando Tato, Adolfo Figueiras, Carlos Rodriguez. Bases metodológicas de los ensayos clínicos. Universidad de Santiago de compostela.. ISBN 84-8121-739-5

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

SEGUN FASE DE DESARROLLO:

ENSAYOS CLÍNICOS FASE I:

Sujetos:

30-1000 Voluntarios sanos.

OBJETIVO::

Comprobar la seguridad y tolerabilidad del compuesto.

¿Que información podemos obtener de ellos?

Farmacodinámica.

Farmacocinética.

Biodisponibilidad.

Reacciones adversas.

Mayor autonomía para expresar su consentimiento.

En enfermos, los efectos del fármaco se pueden confundir con

síntomas de la enfermedad.

La enfermedad puede producir alteraciones farmacocinéticas

imprevisibles.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

ENSAYOS CLÍNICOS FASE II:

Sujetos:

100-400 pacientes con la patología a estudio

OBJETIVO:

Definir la dosis terapéutica, eficacia y seguridad en el tratamiento de pacientes con la patología

de estudio.

Determinar el efecto farmacológico / terapéutico de un medicamento en una enfermedad

concreta.

Completar datos de seguridad

Evaluar datos farmacocinéticos en pacientes.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

ENSAYOS CLÍNICOS FASE III:

Sujetos:

100-1000 pacientes con la patología a estudio.

OBJETIVO:

Seguridad y eficacia en gran número de pacientes y con la dosis terapéutica bien definida.

Nuevas Indicaciones (Fase IIIb).

¿Que información podemos obtener de ellos?

Eficacia y seguridad.

Interacciones.

Información riesgo/beneficio.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

COMPARATIVA ESTUDIOS FASE II I FASE III

Ana Gallego. I Curso de Buena Práctica en Investigación Clínica.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

ENSAYO CLÍNICO FASE IV:

Sujetos

Más de mil pacientes (Condiciones reales de uso)

OBJETIVO

Seguridad en condiciones reales de uso en poblaciones con gran número de sujetos

Información que podemos obtener

Otros datos de eficacia.

Datos de fármaco-economía.

Farmacovigilancia.

Seguridad tras el empleo prolongado y/o en grandes grupos.

Detección de efectos indeseables de baja y/o muy baja frecuencia.

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

SEGUN LA FINALIDAD DEL ESTUDIO:ENSAYOS DE SUPERIORIDAD.

ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.

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RECLUTAMIENTO

¿Cuál es el siguiente paso?

POBLACIÓN MUESTRA

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¿Que os parece esta distribución?

GRUPO EXPERIMENTAL GRUPO CONTROL

Ambos grupos sean similares en todo (características de los pacientes, factores pronósticos, otrostratamientos recibidos,etc.) excepto en la intervención que reciben. De esta forma, la diferenciaobservada podrá atribuirse al tratamiento recibido, con un margen de error preestablecido y siempreque el ensayo esté bien realizado.

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ALEATORIZACIÓN

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¿Y esta otra?

GRUPO EXPERIMENTAL GRUPO CONTROL

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¿Es fiable este estudio?

¿Y como saberlo?

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VALIDEZ INTERNA

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Se refiere al grado en que los resultados de un estudio son válidos (libres de error) para los sujetos del estudio, es decir se corresponden con la realidad.

No deben existir:

Errores sistemáticos.

Errores aleatorios.

ASPECTOS BÁSICOS:

Asignación aleatoria.

Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.

Análisis por intención de tratar.

OTROS ASPECTOS SECUNDARIOS

Enmascaramiento.

Comparabilidad inicial de grupos.

Comparabilidad mantenida a lo largo del seguimiento.

Variables intermedias y variables finales.

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos VALIDEZ INTERNA

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ALEATORIZACIÓN

Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en un

ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento.

Para que la aleatorización sea eficaz:

- Tamaño muestral suficientemente grande.

- Método de asignación aleatoria no predecible.

- Método de aleatorización sea enmascarado.

VENTAJAS:

Grupos similares.

Elimina sesgo de selección en la asignación de pacientes.

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ALEATORIZACIÓN

METODOS DE ALEATORIZACIÓN:

Asignación aleatoria simple.

Asignación aleatoria estratificada.

Asignación aleatoria por bloques.

Asignación aleatoria por minimización.

ALEATORIZACIÓN “CUASI” ALEATORIA:

Próximo paciente.

Fecha de nacimiento.

Día de la semana.

Numero de historia clínica.

Numero par-impar.

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ALEATORIZACIÓN

Salud pública de méxico. vol.46, no.6.

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SEGUIMIENTO EXHAUSTIVO

En el desarrollo de todo ensayo clínico se producen pérdidas en el seguimiento, que

pueden afectar a la VALIDEZ del ensayo.

Para garantizar la VALIDEZ INTERNA de un estudio:

- El seguimiento de los pacientes debe ser igual, en todos los brazos del ensayo.

- Es necesario hacer un análisis de:

- Abandonos o pérdidas (dropouts): pacientes que interrumpen el tratamiento.

- Retiradas (withdrawals): sujetos que deben abandonar por la aparición de

reacciones adversas.

Los grupos deben ser comparables al final del seguimiento.

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100 100

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100 10025

12525

50

45 5

120

5

100 20

45/50 = 90% 100/120 = 83%¿Quiere decir esto que “El bueno, el feo y el Malo” es mejor que “Ocho apellidos vascos”?

Adaptado de Giordano Pérez Gaixola. Ensayo Clínico Aleatorio. 2012

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PÉRDIDAS

Durante un ensayo clínico tienen lugar:

Uso de medicaciones concomitantes prohibidas por protocolo.

Diagnósticos incorrectos.

Violaciones de los criterios de inclusión/exclusión.

Incorrecta asignación al tratamiento.

Pérdida de datos o datos erróneos.

Reasignación a otros tratamientos.

No finalización del estudio, por efectos adversos, perdidas de seguimiento, etc.

La EXCLUSIÓN de estos pacientes del análisis estadístico puede inducir un sesgo que favorece más a un grupo de tratamiento más que a otro.

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POST-RANDOMIZACIÓN

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PÉRDIDAS

Pérdida: se define como un valor que no está disponible y que es significativo para el análisis.

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LOS MÉTODOS ESTADÍSTICOS DE ANÁLISIS NO PUEDEN COMPENSAR LOS DATOS FALTANTES

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PÉRDIDASXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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PÉRDIDASXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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El protocolo del ensayo debe definir claramente:- Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones.- Las poblaciones de sujetos que se van a incluir en el análisis.- El tratamiento de los datos faltantes.

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos PÉRDIDAS

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SEGUIMIENTO EXHAUSTIVO

La declaración CONSORT recomienda la inclusión de un diagrama de flujo de los participantes en las distintas etapas.

VALIDEZ EXTERNA

VALIDEZ INTERNA

VALIDEZ INTERNA

ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE

TRATAR

ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE

TRATAR

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POBLACIONES DE ANÁLISIS

Si todos los sujetos aleatorizados en el EC:

Cumplen criterios de inclusión.

Cumplen el protocolo del ensayo, sin pérdidas en el seguimiento.

Disponemos de todos los datos.

La población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados.

Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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POBLACIONES DE ANÁLISIS

Durante un ensayo clínico tienen lugar:

Uso de medicaciones concomitantes prohibidas por protocolo.

Diagnósticos incorrectos.

Violaciones de los criterios de inclusión/exclusión.

Incorrecta asignación al tratamiento.

Pérdida de datos o datos erróneos.

Reasignación a otros tratamientos.

No finalización del estudio, por efectos adversos, perdidas de seguimiento, etc.

La EXCLUSIÓN de estos pacientes del análisis estadístico puede inducir un sesgo que favorece más a un grupo de tratamiento más que a otro.

Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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POBLACIONES DE ANÁLISIS

El protocolo del ensayo debe definir claramente:

Las desviaciones de protocolo que definirán las poblaciones.

Las poblaciones de sujetos que se van a incluir en el análisis.

El tratamiento de los datos faltantes.

PP

Población ITT

Población de seguridad

Población aleatorizada

Toma de medicación

Mínima valoración eficacia

Desviaciones de protocolo

Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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POBLACIÓN DE SEGURIDAD

Se define como todos los pacientes aleatorizados o bien, todos los pacientesaleatorizados que hayan recibido al menos una dosis de la medicación ainvestigación.

Sobre esta población se realiza el análisis de seguridad y en la mayoría de lasocasiones contiene el 100 % de los pacientes aleatorizados.

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ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR

Consiste en incluir en el análisis a todos los pacientes en los grupos en los que fueron aleatoriamente asignados con independencia de que:

Cumplieran, o no, los criterios de entrada.

Del tratamiento que realmente recibieron.

Abandonaran el tratamiento.

Se desviaran del protocolo.

SE ASUME QUE:

La falta de adherencia al protocolo se distribuye por igual en los distintos grupos del ensayo.

El AIT es una estimación del efecto más cercano a la práctica clínica.

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ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR

OBJETIVO:

Evitar la disminución de la validez interna del ensayo por perdidas importantes después de la aleatorización.

Análisis de los resultados en condiciones más reales.

VENTAJAS:

Preserva los beneficios de la aleatorización. (gripos comparables en todos los factores pronósticos excepto en la intervención a estudio).

Menor sesgo de la magnitud real del efecto.

Admite la existencia de situaciones no ideales.

USO INADECUADO DEL AIT:

Ensayos de equivalencia o no inferioridad.

Ensayos que evalúan efectos adversos. (diluye el efecto).

EXIGIDO EN ENSAYOS DE SUPERIORIDAD.Iñaki Pérez. Senior StatisticianServei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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ANÁLISIS POR PROTOCOLO

Estaría definida por aquellos pacientes que:

Cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión.

Han recibido un % mínimo del medicamento en investigación.

Se dispone de al menos una valoración sobre la variable principal de eficacia.

No haya sufrido ninguna desviación mayor al protocolo.

OBJETIVO:

El análisis PP tiende a medir la eficacia de la intervención, para cuya evaluación conviene incluir sólo a los pacientes que han estado realmente expuestos a los tratamientos planificados.

EXIGIDO PARA ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.

Iñaki Pérez. Senior Statistician. Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

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ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR & ANÁLISIS POR PROTOCOLO

ANÁLISIS POR PROTOCOLO:

Fármaco 15 % < Placebo 20 % CONCLUSIÓN: El fármaco es mejor que placebo.

ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR:

Fármaco 20 % = Placebo 20 % CONCLUSIÓN: El fármaco y el placebo son iguales.

Intervención nº pacientes Mortalidad (%)

FÁRMACO

Total 500 20

Mal cumplidor (<90

%)10025

Buen cumplidor

(≥90%)40015

PLACEBO Total 1000 20

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ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATARMODIFICADO

Consiste en un subconjunto de la población ITT, permite la exclusión de algunos sujetosasignados al azar, de una manera justificada.

No existen unas directrices claras para su aplicación, por lo que puede ser interpretado como unanálisis irregular y arbitrario.

SITUACIONES EN LAS QUE ESTARIA JUSTIFICADO:

No disponemos del diagnóstico de la enfermedad antes de la randomización o del comienzodel tratamiento.

Cuando el período entre la aleatorización y comienzo de la medicación es largo.

Cuando los pacientes inician el tratamiento.

PACIENTES CON ANTECEDENTES DE

ENFERMEDAD

RANDOMIZACIÓN Y DISPENSACIÓN DE

FÁRMACO PACIENTE QUE NO DESARROLLA

SINTOMAS

PACIENTE QUE DESARROLLA

SINTOMAS

TOMA LA MEDICACIÓN

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ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR & ANALISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR MODIFICADO

ANÁLISIS POR INTENCIÓN

DE TRATAR

Conjunto completo de análisis

Incluye todos los pacientes aleatorizados.

Incluye pacientes aleatorizados, no tratados.

Obligatorio para ensayos de superioridad.

ANÁLISIS POR INTENCIÓN

DE TRATAR MODIFICADO

Subconjunto de AIT

En ocasiones es más apropiado.

Cuando se utiliza AITM, AIT se sugiere para el análisis de sensibilidad

Muy utilizado en ensayos de anti-infecciosos.

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VALIDEZ INTERNA: OTROS ASPECTOSXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

ASPECTOS BÁSICOS:

Asignación aleatoria.

Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.

Análisis por intención de tratar.

OTROS ASPECTOS SECUNDARIOS

Enmascaramiento.

Comparabilidad inicial de grupos.

Comparabilidad mantenida a lo largo del seguimiento.

Variables intermedias y variables finales.

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Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el ensayo

Abierto Simple Doble Triple

ciego ciego ciego

Enmascaramiento

Paciente

Investigador

Analista de datos

ENMASCARAMIENTO

Dr. Esteve Fernández. Epidemiología y demografía sanitaria

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ENMASCARAMIENTO

EL ENMASCARAMIENTO DE LOS TRATAMIENTOS NO SIEMPRE ES POSIBLE.

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COMPARABILIDAD INICIAL DE GRUPOS

Los grupos deben ser similares en todo excepto en el tratamiento quereciben.

Debe haberse evaluado la comparabilidad inicial de los grupos por losfactores pronósticos, ya que la asignación aleatoria no asegura que sehaya producido una distribución equilibrada de todas las variablesrelevantes, especialmente cuando el número de participantes es bajo.

Si los grupos presentan algunas diferencias importantes por algún factorfuertemente asociado con el pronóstico, aunque no sea estadísticamentesignificativo, la validez del estudio puede verse comprometida.

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COMPARABILIDAD INICIAL DE GRUPOS

Paul A. Gurbel et al. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies: The RESPOND Study. Circulation 2010 Mar 16;121(10):1188-99

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TIPOS DE VARIABLES DE RESPUESTA

� VARIABLES SUBROGADAS: Variable que se mide en lugar de la variable clínicamente relevante.

� VARIABLES CLÍNICAS: Se definen sobre la base de la enfermedad a estudio.

� VARIABLES RELEVANTES PARA LOS PACIENTES: Mide resultados importantes para los sujetos.

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VARIABLES INTERMEDIAS

Muchos ensayos clínicos cuantifican los resultados de eficacia mediante una variable intermedia.

VARIABLE INTERMEDIA IDEAL:� Predictora de la enfermedad o del riesgo.

� Fiable, reproducible, clínicamente disponible, fácilmente cuantificable y capaz de mostrar un efecto "dosis-respuesta".

� Su relación con la enfermedad debe ser biológicamente plausible.

� Sensible, específica, valor predictivo positivo/negativo aceptable.

� Punto de corte preciso entre valores normales y anormales.

� Susceptible de control de calidad.

� Cambios de la variable intermedia deben reflejar rápidamente y con precisión la respuesta al tratamiento, así como normalizar sus valores en las fases de remisión o cura.

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VALIDEZ INTERNA

PREGUNTAS PRINCIPALES:

¿La asignación de sujetos ha sido aleatoria?

¿Han sido seguidos todos los sujetos?

¿Se ha utilizado la estrategia del análisis por intención de tratar?

PREGUNTAS SECUNDARIAS:

¿Se ha utilizado alguna técnica de enmascaramiento?

¿Los grupos eran comparables al inicio del estudio?

¿Los grupos han sido seguidos y tratados de la misma forma?

¿Se emplea una variable intermedia o una variable final?

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VALIDEZ EXTERNA

La validez externa expresa la aplicabilidad de las conclusiones del estudio a lapoblación general, objeto del problema de salud de interés.

Probabilidad de que un promedio de individuos, en una población determinada, sebeneficie de la aplicación de una tecnología sanitaria a la resolución de un problemade salud concreto, bajo condiciones REALES.

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EFICACIA

EFECTIVIDAD

Probabilidad de que un promedio de individuos, en una población determinada, sebeneficie de la aplicación de una tecnología sanitaria a la resolución de un problemade salud concreto, bajo condiciones IDEALES

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VALIDEZ EXTERNA

¿Se considera adecuado el comparador?

¿Considera adecuada la variable de medida?

¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de lospacientes?

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente ala practica clínica?

¿Que sesgos o limitaciones presenta el estudio?

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MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO

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MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

Medidas relativas:

Riesgo Relativo (RR)

Odds ratio (OR)

Reducción relativa de riesgo (RRR)

Medidas absolutas:

Reducción absoluta de riesgo (RAR)

NNT

Estiman la magnitud de asociación entre la exposición y el efecto observado eindican cuánto es más probable que el efecto o evento ocurra en el grupo desujetos expuestos al factor de exposición en relación al grupo no expuesto.

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Riesgo Relativo (RR)

EL RIESGO RELATIVO ES UNA RAZÓN DE INCIDENCIAS

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

Valores entre 0 e infinito

Valor 1 = neutro. No diferencias entre grupos

Valor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que

midamos

Valor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que

midamos

RR= Incidencia expuestos / incidencia en no expuestos

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Odds Ratio (OR)

p = probabilidad de que ocurra el evento

p – 1 = probabilidad de que no ocurra

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

Valores entre 0 e infinito

Valor 1 = neutro. No diferencias entre grupos

Valor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que

midamos

Valor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que

midamos

Razón de Odds= p1/ 1 – p1 : p2/1 –p2

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RELACIÓN ENTRE RR Y OR

Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

RR =0,91 1,53 : 1,69 98,47 98,31

= 0,90OR=

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RELACIÓN ENTRE RR Y OR

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

Curaciones No curaciones total

Tratamiento experimental

90 10 100

Tratamiento control

40 60 100

Total 130 70 200

90 : 40 10 60

= 13,5OR=

90 : 40 100 100

= 2,25RR=

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RELACIÓN ENTRE RR Y OR

El RR siempre es más cercano a 1 que la OR.

El Odds Ratio resulta más “aparente”. Especialmente si:

La incidencia es superior al 10%.

La diferencia entre ellos es grande.

La OR y el RR son similares cuando los sucesos son raros.

Los intervalos de confianza de OR son más amplios.

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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Reducción Relativa del Riesgo (RRR)

Es el complementario del RR.

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

RRR= ( 1 – RR) x 100

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Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

RAR

RAR = RA control – RA intervención

Valor 0. No diferencias entre grupos

Valor >0: la presencia del factor se asocia a una menor probabilidad del evento.

Valor <0: la presencia del factor se asocia a una mayor probabilidad del evento.

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MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO

RRR vs RAR

VARIABLE PRINCIPAL DEL ESTUDIO FILOSOF.

Personas fracasadas

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MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO

RRR 1 – (15/20) x 100 = 25%

20 - 15 = 5%RAR

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RRR vs RAR

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RRR vs RAR

La RRR tiende a magnificar el efecto de un tratamiento.

Puede dar lugar a sobrestimaciones del impacto del tratamiento si el riesgo basal fuera muy bajo

A diferencia de la RAR, la RRR no se ve afectada por la magnitud del riesgo basal.

Cuanto menor sea el riesgo en el grupo control, mayores serán las diferencias entre RRR y RAR.

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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“Number needed to treat” (NNT)Número de pacientes que deberían recibir el tratamientoexperimental, en lugar del tratamiento control, para que unpaciente adicional obtenga beneficio (o evite el perjuicio).

Mide el “grado de esfuerzo” para conseguir una unidad adicionalde eficacia. Útil para cálculos farmacoeconómicos.

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

NNT = 1 / RAR NNT = 1 / RAR NNT = 100 / RAR (%) NNT = 100 / RAR (%)

Se redondea al número entero superior.

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MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

RAR = 11,4 – 9,3 = 2,1

NNT = 100/2,1 = 48

Es necesario tratar a 48pacientes con síndromecoronario agudo con ASS +clopidogrel, en lugar de ASS,para evitar la aparición de unevento (infarto, ictus o muerte),durante un periodo de 9 meses.

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CARACTERÍSTICAS DEL NNT:

A mayor efecto del tratamiento, menor NNT

El NNT depende del riesgo basal

Es un índice poblacional.

MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTOXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

� ¿Qué valores de NNT se consideran adecuados?� Valores y preferencias de los pacientes.

� Gravedad de los eventos que se previenen.

� Efectos adversos del tratamiento.

� Costes.

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Significación en estadística = fiablilidad

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA

H0: Hipótesis nula (fármaco A = fármaco B)H1: Hipótesis alternativa (fármaco A ≠ fármaco B)

CONTRASTE DE HIPÓTESIS

Las pruebas estadísticas tratan de acotar el efecto delazar sobre los resultados observados en un ECA,asumiendo un margen de incertidumbre.

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REALIDAD

DECISIÓN BASADA EN RESULTADOS OBSERVADOS

H0 cierta H1 cierta

Se rechaza H0 ERROR TIPO I (α) DECISIÓN CORRECTA (1-β)

No se rechaza H0 DECISIÓN CORRECTA ERROR TIPO II (β)

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA

El error tipo I, conocido también como erro tipo alfa, se comete cuando elinvestigador rechaza la hipótesis nula (H0), siendo ésta verdadera en lapoblación. Es equivalente a encontrar un resultado falso positivo, ya que elinvestigador concluye que hay diferencia, cuando en realidad no existe.

El error tipo II o beta se comete en la situación contraria: cuando el investigadorNO rechaza la hipótesis nula (H0), siendo ésta FALSA en la población. Esequivalente a un resultado falso negativo, ya que el investigador concluye queha sido incapaz de encontrar una diferencia que existe en la realidad.

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Significación estadística (α): punto de corte =0,05.

Nivel crítico o P-valor

Proporciona la probabilidad de que los resultados que hemosobservado en un experimento ocurran por azar.

SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICAXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

Si p < α (0,05) � podemos rechazar H0

Si p > α (0,05) � NO podemos rechazar H0

OJO! No podemos aceptarla tampoco!

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CRÍTICAS AL VALOR DE p:

Su valor se ha universalizado demasiado y se interpreta mal significantitis, ley del

todo o nada

No confundir significación estadística con relevancia clínica.

Pequeñas diferencias SIN interés clínico pueden ser estadísticamente

significativas con muestras muy grandes

Importantes diferencias pueden NO ser estadísticamente significativas a causa de

un pequeño tamaño muestral

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

Describe la variabilidad entre el valor de un parámetro obtenidoen el estudio y el valor real de ese parámetro en la población.

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

Proporciona más información que “p”.

� Permite conocer entre que límites está elverdadero valor, con un determinado nivel deconfianza.

� Permite valorar la relevancia clínica.

� Nos informa sobre si el resultado es o noestadísticamente significativo para p<0,05.

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos HERRAMIENTAS DE CÁLCULO

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

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Tabla 8. Resultados de eficacia ensayo RE-LY:Referencia: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep

17;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.

Resultados globales

Variable

evaluada en el

estudio

D150mg

N (6.076)

W

N (6.022)

D150mg vs W

RAR (IC95%)*NNT

(IC95%)RR

Total pacientes con eventoA 2 años

Ictus y

embolismo

sistémico

Muerte por

cualquier causa

XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

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XII Curso de evaluación y selección de Medicamentos INTERVALOS DE CONFIANZA

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

SEGUN LA FINALIDAD DEL ESTUDIO:ENSAYOS DE SUPERIORIDAD.

ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD.

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ENSAYOS CLÍNICOS SEGÚNSU FINALIDAD

� COMPARACION DE TIROS TIROS LIBRES ANOTADOS

PAU GASOL ÁNGEL GARCIAAdaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada

en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD

PAU GASOL RESULTADOS

TOTAL LANZAMIENTOS

10

ANOTADOS 9

PORCENTAJE 0,9 (90%)

ANGEL GARCÍA RESULTADOS

TOTAL LANZAMIENTOS

10

ANOTADOS 6

PORCENTAJE 0,6 (60%)

DIFERENCIA 0,3

INTERVALOS DE CONFIANZA

-0,06 - 0,66

p > 0,05

CONCLUSIÓN: No concluyente.

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD

� ¿Cual seria el resultado si aumentamos la muestra?

PAU GASOL RESULTADOS

TOTAL LANZAMIENTOS

20

ANOTADOS 18

PORCENTAJE 0,9 (90%)

ANGEL GARCÍA RESULTADOS

TOTAL LANZAMIENTOS

20

ANOTADOS 12

PORCENTAJE 0,6 (60%)

DIFERENCIA 0,3

INTERVALOS DE CONFIANZA

0,2 - 0,55

p < 0,05

CONCLUSIÓN: Angel Garcia es inferior a Pau Gasol como lanzador de tiros

libres.

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD

Del mismo modo que nosotros podemos establecer un valor δ deno inferioridad, también podemos establecer un valor quepodríamos considerar relevante desde un punto de vista clínico“límite de superioridad”

TIPO DE ESTUDIO DE SUPERIORIDAD

SIGNIFICACIÓN ESTADISTICA RELEVANCIA CLÍNICA

ENSAYO CLÍNICO DE SUPERIORIDAD CON RESULTADOS NO SIGNIFICATIVOS.

- -

ENSAYO CLÍNICO DE SUPERIORIDAD SIGNIFICATIVO SIN RELEVANCIA CLÍNICA.

+ -

EC SUPERIORIDAD CON RESULTADO CLÍNICAMENTE RELEVANTE

+ +

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ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD

Argimon J.M. Med Clin (Barc) 2002;118(10):382-4

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ENSAYOS CLÍNICOS DENO INFERIORIDAD

� COMPARACIÓN DE TIROS LIBRES ANOTADOS

PAU GASOL RICKY RUBIOAdaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada

en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD

� Los 2 jugadores son muy buenos, por tanto en lugar de ver quienes mejor, simplemente demostraremos que Ricky Rubio no esinferior a Pau Gasol.

¿Pero como podemos demostrar esto?

Juan Antonio OrengaAdaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada

en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD

� El seleccionador español nos define la condición NO INFERIORIDAD.

� La diferencia máxima de Ricky frente a Pau puede ser como máximo del 20%.

20%

Rubio es inferior

Rubio NO es inferior

--

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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POSIBLES RESULTADOS E INTERPRETACIONES

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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD

� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR aPau Gasol en lanzamientos de tiros libres.

DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %

--

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD

� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIOR a Pau Gasolen lanzamientos de tiros libres.

DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %

- -

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD

� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es NO INFERIORa Pau Gasol en lanzamientos de tiros libres.

DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %

- -

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DENO INFERIORIDAD

� CONCLUSIÓN: No concluyente.

DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %

--

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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ENSAYOS CLÍNICOS DE NO INFERIORIDAD

� CONCLUSIÓN: Ricky Rubio es INFERIOR PauGasol en lanzamientos de tiros libres

DIFERENCIA DE TIROS LIBRES ANOTADOS EN %

- -

Adaptado de Carlos cuello. Centro de Medicina Basada en la evidencia. Red Cochrane Iberoamericana.

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META-ANÁLISIS

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META-ANÁLISIS

� Concepto introducido por Glass en 1976.

� La evaluación cuantitativa y cualitativa, la síntesis y la integración estructurada de la información médica procedente en forma de resultados de diferentes fuentes de información o de estudios independientes de un mismo tema.

� Consisten en el análisis combinado o agregado de los resultados de un conjunto de estudios, en especial ensayos clínicos aleatorizados.

� CARACTERISTICAS:

� Es un diseño de investigación observacional y retrospectivo, que sintetiza resultados de múltiples investigaciones primarias.

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META-ANÁLISIS

VENTAJAS:

- Permiten combinar resultados de diferentes estudios y diseños.

- Se usa una métrica común para los resultados.

- Estimación de un efecto de forma más precisa (intervalos de confianza más

estrechos) y conclusiones más contundentes que las derivadas de estudios

individuales.

- Son más objetivos que una revisión clásica.

- Aumentan la potencia estadística.

- Valoran discrepancias y controversias entre estudios diferentes.

- Mayor validez externa.

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META-ANÁLISIS

LIMITACIONES:

- Sesgo de selección.

- Sesgo de publicación.

- La validez de las conclusiones del meta-análisis dependen de la calidad de los

estudios individuales, por lo que la combinación de estudios sesgados puede

comprometer la validez de las conclusiones.

- Difícil interpretación en caso de heterogeneicidad en los estudios.

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META-ANÁLISIS

� Formulación de una pregunta específica sobre el problema.

Criterios de inclusión y exclusión de los estudios

Evaluación de la calidad de los estudios

Recopilación estandarizada de datos

Búsqueda bibliográfica

Análisis de heterogeneidad

Combinación de los efectos

Análisis de sensibilidad Sesgo de publicación

Conclusiones

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GRUPO CONSORT

� CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials

� Abarca diversas iniciativas para aliviar los problemas derivados de la información inadecuada de los ensayos clínicos.

http://www.consort-statement.org/home/

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GRUPO CONSORTXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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GRUPO CONSORT

� DECLARACIÓN CONSORT:

- Conjunto mínimo de recomendaciones para la publicación de ensayos clínicos.

- Consta de 25 items.

- Esta herramienta también favorece la lectura crítica de los ensayos.

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GRUPO CONSORTXII Curso de evaluación y selección de Medicamentos

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DECLARACIÓN CONSORT:REVISIÓN CRÍTICA

� Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la guíaCONSORT, pero en la práctica es muy compleja.

� La escala A. JADAD es muy simple y nos permite detectar los ensayosclínicos de baja calidad.

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GRUPO CASPE

� CASP (Critical Apraisal Skills programe).

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� Se trata de un conjunto de elementos basados en la evidencia paramejorar la presentación de informes de revisiones sistemáticas ymeta-análisis.

� PRISMA también puede ser útil para la valoración crítica derevisiones sistemáticas publicadas, aunque no es un instrumento deevaluación de la calidad de una revisión sistemática.

� PRISMA se compone de una lista de 27 ítems y un diagrama deflujo de cuatro fases. Se trata de un documento en evolución queesta sujeto a cambios.

http://www.prisma-statement.org/

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