Diseños de investigación II: Ensayos Clínicos

Dr. Carlos E. Goicochea

KCMedKCMedKCMedKCMedKey Consulting in Medical Research

?

BPL

BPM

BPC

El proceso de Desarrollo de Medicamentos

Investigación no Clínica Ensayos clínicos Posterior a la aprobación

Pruebas en animales e

in vitro

Fase III

Fase IV

Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento

Nuevo medicamentoen investigación

Fase II

Fase I

DescubrimientoSíntesis y formasfarmacéuticas

Corto plazo

Largo plazo

Los tiempos del proceso de Desarrollo de Medicamentos

Ensayos clínicos en seres humanos

Estudios no clínicos

Estabilidad y desarrollo de la forma farmacéutica

Escalamiento del proceso de síntesis química

Optimización de compuestos

Clasificación de compuestos

Comercialización

Identificación de objetivos 1

Años Compuestos

químicosCosto

100,0000

1US$ 1000

millones12

Historia del Desarrollo de las Normas de BPC

1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU.

1947 – Código de Nuremberg

1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND]

1964–2000 – Declaración de Helsinki

1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI

1997 – Normas CIA de BPC

2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos

1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC

1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX]

1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones delos patrocinadores, monitores e investigadores

Elixir de sulfanilamida – 1937

Talidomida – 1960

Juicios de Nuremberg – 1940

Inspecciones de investigadores,

FDA, EE.UU., 1972–74

2006-2007 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)

Diseños de Ensayos Clínicos

• a. Investigación clínica: Aspectos básicos

• b. Fases de los ensayos clínicos

• c. Consideraciones en el diseño de un ensayo clínico

• d. Secuencias de tratamiento tipo

• e. Enmascaramiento

• f. Tipos de controles en ensayos clínicos

• g. Métodos de asignación de tratamientos

• h. La documentación en los ensayos clínicos

Dr. Carlos E. Goicochea

KCMed

a. Investigación Clínica: Aspectos básicos

b. Investigación Clínica: Aspectos Básicos

Fase del

ensayoObjetivo

Población

del ensayo

Número de

sujetos

Duración

aproximada

(años)

Fase I

Primera

prueba en

humanos

Voluntarios

sanos50–100 1

Fase II

Establecer la

relación

dosis–

respuesta

Pacientes 100–300 2

Fase III Eficacia

Pacientes que

requieren del

tratamiento

1,000–5,000 3

Fase IVPosterior a la

aprobaciónPacientes Variable Variable

b. Fases de los Ensayos Clínicos

Fase I• Biodisponibilidad

• Concentración plasmática máxima (Cmax)

• Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax)

• Area bajo la curva

• Tolerabilidad y seguridad

• Efectos sobre los signos vitales

• Vida media

• Farmacocinética

• Farmacodinámia

• Unión a proteínas

• Forma farmacéutica

• Efectos de los alimentos

• Interacción medicamentosa

Fase II• Perfil de seguridad en pacientes

• Establecimiento de la relación dosis-respuesta

• Rango de la dosis

• Frecuencia de las dosis

• Seguridad y tolerabilidad

Fase III

• Eficacia

• Ensayos multicéntricos, multinacionales

• Seguridad a largo plazo

• Estudios comparativos

• Ampliación de formas farmacéuticas

• Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados

Fase IV

• Posterior a la aprobación, uso terapéutico

• Datos de seguridad adicionales

• Uso a largo plazo/crónico

• Diferencias con otros medicamentos de su tipo

• Rentabilidad

• Objetivos de fase IV

c. Consideraciones en el Diseño de un EC

Elementos Básicos a considerar en un EC

• Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias

• Puntos centrales:– Población del ensayo

– Criterios de valoración

– Elección del tratamiento de comparación

– Criterios de inclusión y exclusión

– Consideraciones estadísticas

– Número de sujetos

– Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego

Elementos Comunes en el Diseño de EC

– Secuencia de los tratamientos

– Enmascaramiento

– Control

– Metodología para la asignación de tratamientos

d. Secuencias de tratamiento tipo

Secuencias de tratamiento tipo (1)

• Tratamiento único

Cruzado

Grupos paralelos

A* = Momento de la aleatorización

línea basal criterios de valoración

A*

A*

Secuencias de tratamiento tipo (2)

Factorial

Tratamiento I

ac ad

bdbc

Dosis a

Dosis b

Dosis c Dosis d

criterio de valoración

= morbilidad

línea de referencia

criterio de valoración

= mortalidad

sujetos sin

morbilidad o mortalidad

RetiroA*

sujetos sin respuesta

Supervivencia

A* = Momento de la aleatorización

ac ad

e. Enmascaramiento

– Abierto

– Simple ciego

– Doble ciego

– Doble simulación/enmascaramiento

• Grupo que recibe el medicamento de investigación

• Grupo que recibe el control activo

Placebo

+PlaceboControl

activo

Medicamento

de investigación +

f. Tipos de controles en ECs

Dosis–respuesta

Externo(incluidos los controles históricos)

Sin tratamiento

Activo

frente a

frente a

frente a

frente a

frente a

5 mg

5 mg 10 mg

5 mg

Placebo

Placebo

g. Métodos de Asignación de Tratamientos

Estratificación

• Los sujetos que tiene úlcera péptica son

estratificados según criterios de hábito

de fumar y son asignados aleatoriamente

a los grupos que reciben el medicamento

A o el medicamento B

Número de sujeto

1S

2S

3S

4S

5S

Fumadores

A

B

A

A

A

No fumadores

B

A

A

B

A

1N

2N

3N

4N

5N

Número de sujeto

Número de sujeto

Asignación aleatoria

1 B

2 A

3 A

4 B

5 A

Aleatorización– aleatorizados

– no aleatorizados

Los sujetos que tienen úlcera péptica son

asignados aleatoriamente a los grupos que

reciben el medicamento A o el

medicamento B

h. Documentación

La Documentación en los ECs

• El Protocolo:

– Bases/fundamentos del ensayo

– Objetivos

– Procedimientos y mediciones

– Estadística y análisis

– Tratamiento

– Cumplimiento de regulaciones

• El Brochure/Manual del Investigador:

– Resumen de las propiedades del producto

– Resultados de estudios no clínicos

– Efectos conocidos en seres humanos

– Resumen de datos y lineamientos parael investigador

Buenas Practicas Clínicas

• “Normas para el diseño, ejecución, realización,

monitoreo, auditoría, registro, análisis e informes

de ensayos clínicos, que garantizan que los datos

y los resultados informados son verdaderos y

exactos, y que se protegen los derechos, la

integridad y la confidencialidad de los sujetos del

ensayo.”

• CIA–BPC [1.24]

REGULACIONES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

I&Dfarmacéutico

BPC

Autoridades reguladoras

I&DCo. Farmacéutica

BPC

Investigador

+

Regulaciones y Lineamientos

ProtocoloPara un ensayo

específico

Normas CIA de BPCPara todos los ensayos

Manual / Brochure del investigadorPara todos los ensayos

sobre el producto

Reglamentaciones locales/

protección de la privacidady la información

Para todos los ensayosen su área

Actividades al finalizar el ECMuestras• Proceder según el protocolo

Producto de investigación• Contabilidad final del fármaco; devolución/ destrucción

Datos• Verifique que se hayan obtenido y reportado todos los datos y que todos

los formularios de registro de datos fueron remitidos al patrocinador

Documentación• Clasificación/archivo; informe final al CE según los requisitos locales

Sujetos• Seguimiento, si corresponde; seguimiento de EA

Personal y equipo• Organice un encuentro de intercambio de opiniones, devuelva el equipo

prestado

The Investigator Sponsored Trials Journal

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Competitividad de los Países

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Evento Manejo/ Tratamiento

a. HerniaInguinal

e. Infarto Cardiaco

Documentación Categorización

c. Ictericia

d. Golpe en Codo

b. Acidez