Evaluación de Seguridad en Ensayos Clínicos

EVALUACIÓN DE SEGURIDAD

EN ENSAYOS CLÍNICOS

Q.F. William Cortez Mendoza

03-07-2015

• Ensayos Clínicos1

• Regulación Nacional2

• Seguridad en Ensayos Clínicos3

TEMAS A TRATAR

CQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 2

Q.F. William Cortez Mendoza03-07-2015CQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 3

ENSAYOS CLÍNICOS• Definición• Diseño• Buenas Prácticas Clínicas• Comités de Ética• Consentimiento Informado• Responsabilidades del Patrocinador• Reportes de Seguridad• Responsabilidades de la Autoridad Reguladora• Riesgos Durante los Ensayos Clínicos


Color Atlas of Pharmacology3rd edition. Heinz Lüllmann, M.D., Klaus Mohr, M.D.Thieme StuttgartCQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 5

Desarrollo Preclínico


http://www.google.com.pe/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=5bzsrGtCVww0XM&tbnid=5a7X4YITQx_yQM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.fanpop.com/clubs/against-animal-cruelty/images/29038300/title/no-more-experiments-photo&ei=yASvUraRJYPZkQfJ3YCQBg&psig=AFQjCNF7Hfp2c2Db6rzefZRbQ6lP3yI2mw&ust=1387288054064145

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Estudios preclínicos:

Objetivo: caracterizar los efectos tóxicos En los órganos diana

Dependencia de la dosis

Relación con el tiempo de exposición

Reversibilidad

Estimar la dosis inicial en humanos e identificar los parámetros para monitorizar la seguridad en humanos


Asignación de los individuos a la exposición

Aleatoria No Aleatoria

Experimental Cuasiexperimental

Ensayo Clínico

Ensayo de campoEnsayo comunitario de intervención

Ensayos antes-después

Estudios controlados no aleatorios

Estudios Observacionales

¿secuencia temporal?

si no

Estudios

Longitudinales

Estudio

Transversal

causa

efecto

efecto

causa

Estudio

Cohorte

Estudio

Caso Control

Estudios Experimentales

Estudios Descriptivos Estudios Analíticos

Reporte de caso (s)

Serie de casos



• Se analiza prospectivamente el efecto de unaintervención impuesta a un grupo de sujetosseleccionados aleatoriamente de una poblaciónobjetivo.

• Lo óptimo es que exista un grupo de comparaciónsemejante que reciba una intervención de efectoconocido (controlado), y que no haya información decorrespondencia sujeto-intervención (ciego).

• Ej. ensayos clínicos o estudios de intervencióncomunitaria.



• Ventajas:

– Aporta el mayor grado de causalidad

– Útil para valorar la eficacia de intervenciones decualquier tipo (preventivas o terapéuticas)

– Máximo control de sesgos y confusores

– Repetibles y comparables

• Desventajas:– Coste elevado y dificultades éticas y técnicas– Dificultades de validez externa por su rigidez de

diseño– No útiles en el estudio de causalidad de enfermedades

por razones éticas


Ensayo clínicoEs toda investigación que se efectúe enseres humanos, para determinar oconfirmar los efectos clínicos,farmacológicos, y/o demás efectosfarmacodinámicos; detectar reaccionesadversas; estudiar la absorción, distribución,metabolismo y eliminación de uno o variosproductos en investigación, con el fin dedeterminar su eficacia y/o seguridad.

Fuente: Reglamento de ensayos clínicos en el Perú. DS N 017-2006-SA.


Los ensayos clínicos son necesarios para la demostración de eficacia y seguridad de las drogas


“ Yo he pensado muchas cosas, finalmente me he decidido a aclarar el asunto mediante experimentos”Johann Jakob Wepfer (1620-1695).


Pilares de los Ensayos Clínicos

• Determinación del origen y el tamañode muestra.

• La asignación aleatoria.

• La exposición a los tratamientos.

• El enmascaramiento.


Selección de los participantes y Tamaño de la Muestra

• Un protocolo de ensayo clínico debe especificar lafuente de la que se va a reclutar a los participantes,así como los criterios de inclusión y exclusión de lospacientes. Además, antes del comienzo del ensayose debe estimar cuantos participantes sonnecesarios.


Asignación Aleatoria

• Define y diferencia el ensayoclínico controlado de los estudiosde cohortes, porque es la únicaintervención metodológica queteóricamente da lugar a unadistribución equilibrada de lascaracterísticas de los pacientesentre los diferentes grupos detratamiento.


EndpointsLa eficacia del tratamiento se mide por losendpoints.

• Los endpoints primarios: miden e ilustran laeficacia de los tratamientos (tienen pocavariabilidad)

• Los endpoints secundarios: sonrelacionados con las características deltratamiento. (Ejem; QOL)


Tipos de ensayo

Controlado/No

controlados

Aleatorizado/ No

aleatorizado

Ciego/ Abierto

Paralelo/ Cruzado

Unicéntrico/ Multicéntrico


DISEÑO DE UN ENSAYO CLÍNICO

Intervención

Control

Resultado

Resultado

Aleatorización

Asignación

enmascarada

Pacientes y investigadores

ciegos

Retirados

Perdidos

Abandonos

Evaluación

ciega

SEGUIMIENTO


Fases de Ensayos Clínicos

• Fase I: tolerabilidad

• Fase II : farmacocinética, farmacodinamia, búsqueda de dosis

• Fase III: eficacia

• Fase IV: Farmacoepidemiología: farmacovigilancia – Estudios de Uso de Medicamentos


Fase I Fase II Fase III Fase IV

Sujetos

30-100Primeros estudios en humanos: voluntarios sanos o pacientes

100-400 pacientes con la patología en estudio

100-1000 pacientes con la patología en estudio

Más de 1000 pacientes. Condiciones reales de uso.

Objetivos

-Seguridad y tolerancia-Orientación para la dosis - Farmaco -cinética

-Evaluación de la eficacia para una indicación concreta- Determinar la dosis y posología adecuada

-Seguridad y eficacia en un gran número de pacientes con la dosis definida

-Seguridad en condiciones reales -Nuevas indicaciones -Nuevas formulaciones y nuevas formas de dosificación


Esquema del desarrollo de un fármaco

Investigaciones Pre-Clínicas

Estudios Clínicos Evaluación de NDA Pos-Aprobación

De

scu

bri

mie

nto

IND NDA APROBACION

PROMEDIO DE 12 MESESPROMEDIO DE 5 ANOSPROMEDIO DE 18 MESES


Investigational New Drug Application (IND)

Aplicación regulatoria que el Patrocinador

realiza a la FDA para que estudie el compuesto.

Los cambios en la molécula revisten carácter

de nueva droga

Pueden ser aprobados -30 días

Pueden ser desaprobados o quedar en

suspenso



La Información incluye:

Farmacología animal

Cualquier experiencia previa en

humanos

Información de Manufactura

Los protocolos clínicos planificados



Se renueva cada año

Nueva información

Resultados de estudios

Plan Clínico para el próximo año

Enmiendas

Al protocolo

Otros cambios


Ensayos Clínicos en Humanos

En sujetos voluntarios sanos o enfermos

Comienzan cuando se ha demostrado

seguridad en animales

Las Fases no son siempre distintivas pero

sirven como marcadores


Desarrollo de la Droga

Estudios Clínicos Fase I

Objetivo principal: SEGURIDAD

Busca definir: - Efectos secundarios- Dosis toleradas- Farmacocinética básica humana- Farmacodinamia

Duración media: ~ 1 - 1,5 años

N° de sujetos: ~ 20 - 80 voluntarios sanos



Estudios Clínicos Fase II (IIa y IIb)

Objetivo principal: EFICACIA

Busca definir: - Eficacia- Tolerabilidad a corto plazo- Dosis óptima- Farmacodinamia

Duración media: ~ 1 a 2 años

N° de sujetos: ~ 100 a 300 pacientes


Búsqueda de dosis

Datos cinéticos (PK) que correlacionen

niveles de droga con efecto farmacológico


Estudios Clínicos Fase II (IIa y IIb)



Estudios Clínicos Fase III (IIIa)

Objetivo principal: EFICACIA Y SEGURIDAD

Busca definir: - Efectos de la droga en un grupo- Ampliado de pacientes

Duración media: ~ 4 a 6 años

N° de sujetos: ~ 1000 a 3000 pacientes



Estudios Clínicos Fase III (IIIa)Estudios Multicéntricos

(con similar diseño en diferentes centros) que aportan :

Datos e información concluyente para la seguridad y

eficacia del fármaco en un número alto de pacientes.

Grupos de población especiales.

Presencia de múltiples enfermedades.

Uso simultaneo de múltiples fármacos.

Edad, Genero, Raza, Peso.


New Drug Application (NDA)

Requerimiento formal de aprobación a FDA

Necesariamente tiene que proveerse datos

de seguridad y eficacia completos

Incluye la información del prospecto



Estudios Clínicos Fase IV

Objetivo principal: SEGURIDAD A LARGO PLAZO

Busca definir: - Efectos secundarios raros- Factores de riesgo- Farmacovigilancia- Farmacoeconomía

N° de sujetos: variable

Duración: El resto de ciclo de vida


Nueva Indicación

Si el Patrocinador quiere

estudiar una nueva indicación,

los estudios se consideran

desde la Fase II, y requiere de

nueva solicitud de NDA.


0

5

10

15

20

25

in Billions ($)

Ph I Ph II-III Ph IIIb-

IV

US R&D Spending: Growth in

Spending by Phase, 2001-2007

2001

2003

2005

2007

State of Clinical Trials Industry, 2005

14.1% mean

growth rate

10.8% mean

growth rate

17.0% mean

growth rate


REDUCCION DE TIEMPOS: NUEVOS HORIZONTES EN LA REALIZACIÓN DE EC

• Nuevos centros de investigación en

otras regiones:

EUROPA

EUROPA ORIENTAL

CANADA , AUSTRALIA Y NUEVA ZELANDIA

BRASIL, ARGENTINA, MEXICO, PERU Y CHILE SINGAPUR,

CHINA

• Proceso de armonización


Investigational New Drug Applications in Brasil, Argentina, Chile and Mexico

(FDA 2005)

2001 2002 2003 2004 2005

Argentina 159 208 266 371 394

Brasil 112 212 256 335 236

Mexico 112 194 196 237 215

Chile 60 70 61 123 97


Buenas Prácticas Clínicas (ICH E6)

Es un estándar de calidad ético y científico para

diseñar, conducir, registrar, reportar estudios

que envuelven la participación de seres

humanos


Beneficios del Documento

Establece principios

Asigna responsabilidades

Establece elementos para la integridad y

verificación de los datos y para la

protección de las personas

Establece la definición de términos

Minimiza la variabilidad e interpretación

Buenas Prácticas Clínicas (ICH- E6)


Documento de las Américas1. Introducción

2. Principios de BPC

3. Comités de Ética Independiente/Comités de Revisión Institucional

4. Responsabilidades del Investigador

5. Consentimiento Informado

6. Responsabilidades del Patrocinador

7. Responsabilidades de la Autoridad Reguladora

8. Protocolo

9. Glosario


Documento de las Américas

1. Guías operacionales para CEI (OMS 2000)

2. Guías de seguimiento de CEI (OMS 2002)

3. Check List CEI

4. Check List Consentimiento Informado

5. Modelo Estructura Consentimiento Informado

6. Guía de operación de Consentimiento Informado

7. Guía de Inspección Investigadores Clínicos

8. Documentos esenciales investigador y patrocinador

• Guía para Estudios en Pediatría


¿Quienes participan de los estudios clínicos?

• Voluntarios sanos• Voluntarios enfermos• Institución

– Equipo de Investigación• IP• Sub- Inv.• Enfermero• Coordinador de

Estudio• Laboratorista• Farmacéutico• QA

– CEI/CDI• Redes de Investigadores• SMO

• Patrocinador

– Monitores

– Auditores

• CRO

– Monitores

– Auditores

• Autoridades Reguladoras Nacionales

– Evaluadores

– Inspectores

• Autoridades Reguladoras regionales


Investigador• Es una persona responsable de la conducción de un

estudio clínico en el sitio donde se realiza el estudio

• Si un estudio es conducido por un grupo deindividuos , el investigador es el líder responsabledel grupo y se le llamará Investigador principal


Investigador

• Investigador Coordinador es un investigador, en unestudio multicéntrico, a quien se le asigna laresponsabilidad de coordinar a los investigadores enlos diferentes centros participantes.


Sub -Investigador

Cualquier miembro del equipo individual del grupo delestudio clínico designado y supervisado por elinvestigador en un sitio en donde se llevará a caboel estudio para realizar procedimientos críticosrelacionados con el estudio y/o tomar decisionesimportantes relacionadas con el estudio


PatrocinadorUn Patrocinador es un individuo, compañía,

institución u organización responsable de iniciar,administrar/controlar y/o financiar un estudioclínico.


Investigador-Patrocinador

• A veces, es un investigador que inicia y conduce, solo o junto con otros, un estudio clínico. En este caso el Investigador será también Patrocinador (Investigador-Patrocinador)


Organización de Investigación por Contrato

• Un patrocinador puede transferir cualquiera o todas sus tareas y funciones relacionadas con el estudio a una Organización de Investigación por contrato (CRO)

• La responsabilidad final de la calidad e integridad de los datos del estudio siempre recae en el patrocinador.

• La CRO deberá implementar aseguramiento de la calidad y control de calidad.


Comité de Etica Independiente

Una organización independiente (un consejo derevisión institucional, regional, nacional osupranacional) integrada por profesionales médicoscientíficos y miembros no médicos, no científicos,cuya responsabilidad es asegurar la protección delos derechos, la seguridad y el bienestar de losseres humanos involucrados en el estudio yproporcionar garantía pública de esa protección através entre otras cosas de la revisión del estudio,de la capacidad de los investigadores, de loadecuado de las instalaciones y del C.I.


Propósito de un CE

Contribuir a salvaguardar ladignidad, derechos, seguridad ybienestar de todos los y lasparticipantes actuales ypotenciales de la investigación

Las metas de la investigaciónnunca deben pasar por encimade la salud, bienestar y cuidadode los participantes en lainvestigación


Propósito de un CE

Los CE deben tomar en consideración elprincipio de justicia, para que los beneficios einconvenientes de la investigación seandistribuidos equitativamente entre todos losgrupos y clases sociales, tomando en cuentaedad, género, estado económico, cultura yconsideraciones étnicas


Propósito de un CE

• Los CE deben proporcionar una evaluación independiente, competente y oportuna de la ética de los estudios propuestos.

• Esto significa independencia de •influencias políticas, •institucionales, •profesionales y •comerciales

• Además deben demostrar competencia y eficiencia


Propósito de un CE

• Los CE son responsables de llevar a cabo la evaluación de la investigación propuesta antes de su inicio

• Los CE deben asegurar la evaluación regular de la ética de los estudios en desarrollo que recibieron una decisión positiva


Organización y Responsabilidades: Que documentación debe evaluar

– Protocolo

– Manual del investigador

– Formularios de consentimiento informado

– Enmiendas al protocolo y/o al consentimiento

– CV de los miembros del equipo de investigación


Organización y Responsabilidades: Que documentación debe evaluar

– Procesos de reclutamiento

– Información para el paciente

– Información de seguridad disponible

– Información de pagos a pacientes (voluntarios sanos)

– Información de compensaciones a pacientes


Composición del CEI

– Multidisciplinarios

– Multisectoriales

– Incluir expertos científicos y personas que representan los intereses de la comunidad, balanceados en edad y sexo

– Número impar, al menos 5 personas


Composición del CEI– Al menos un miembro debe ser no científico

– Al menos un miembro debe ser externo a la institución

– Es recomendable que un miembro posea conocimientos en metodología y/o bioestadística


Composición del CEI

– Puede tener miembros alternos (forma de designación establecida en las SOPs)

– Debe poseer un listado de miembros (titulares y suplentes).

– Para establecer el quorum, el suplente debe poseer calificación comparable con el titular.


Composición del CEI– Si la comunidad en la que se desarrolla el estudio tiene

predominio de alguna minoría, deberá incorporar un miembro de ese grupo, como alterno o consultor

– No debe haber discriminación de género

– Si evalúa estudios con poblaciones vulnerables, debe considerar la incorporación de miembros o consultores con experiencia en el área considerada


Composición : Cómo se selecciona a los miembros

• Debe establecerse la forma de selección de los miembros:– nombre y descripción del

responsable de los nombramientos

– procedimiento de selección de los miembros incluyendo el método (consenso, mayoría de votos, nombramiento directo)

– deben evitarse los conflictos de interés

– debe establecerse sistema de rotación de miembros


CONSENTIMIENTO INFORMADO

"El Consentimiento Informado es unproceso mediante el cual una personaconfirma voluntariamente su deseo departicipar en un estudio en particulardespués de haber sido informado sobretodos los aspectos de éste que seanrelevantes para que tome la decisión departicipar. El consentimiento informadose documenta por medio de unformulario de consentimiento informadoescrito, firmado y fechado”.


Obtención del CONSENTIMIENTO INFORMADO ESCRITO

•El Investigador es el responsable de

• Obtener la aprobación de la forma de Consentimiento Informado por parte del CEI/IRB

• Obtener el consentimiento informado escrito de los voluntarios previamente a cualquier procedimiento del estudio


¿Por qué obtener el Consentimiento Informado?

El consentimiento informado permite a

los sujetos decidir por ellos mismos la

participación o no en el estudio

Se basa en el principio de respeto por las

personas (principio de autonomía y protección de

aquellos con autonomía alterada o disminuida)

Protege la libertad de decisión individual

Es una condición necesaria pero no suficiente

para el ingreso al estudio


Información para el Sujeto de Investigación

Título y patrocinador del estudio

Invitación a participar en el estudio

Descripción clara y concisa de los objetivos de

estudio

Declaración de la Voluntariedad



Descripción de las características y

metodología del estudio

Restricciones, limitaciones y tratamientos

concomitantes

Procedimientos o fármacos que serán

evaluados

Alternativas terapéuticas



Descripción de los beneficios y riesgos

potenciales (incluido mujeres y

embarazo potencial)

Aparición de nueva información durante

el estudio

Acciones frente a daños del estudio



Confidencialidad de los datos

Contactos en caso de dudas


Formulario de Consentimiento Informado para la firma

La persona o su representante legal

El testigo (en algunas normativas, el testigo debe estar

presente en todos los casos, en otras se solicita la

presencia de dos testigos, y en algunas, el testigo solo

debe estar presente en casos particulares establecidos en

la norma.)

El investigador que obtiene el consentimiento


¿Como se debe brindar la información?:

Lenguaje

Práctico y no técnico

Comprensible para el sujeto y/o

representante legal y/o testigo

independiente


Tiempo

Preguntas del sujeto y familiares al

investigador

Honestidad para responderlas

Evaluar la comprensión del sujeto


Comprensión

El investigador debe asegurar que el sujeto haya

comprendido adecuadamente la información.

En algunas oportunidades, el investigador puede

realizar una evaluación oral o escrita para

determinar si la información fue adecuadamente

comprendida por el sujeto.


Que se espera de un Patrocinador

• Cumplimiento de los parámetros de

– BPC

– Guías Éticas Internacionales

– Normas Regulatorias Locales



• Desarrollo del Protocolo de estudio

• Desarrollo del Manual del Investigador (brochure)

• Desarrollo de los Formularios de :– Reporte de Casos

– Formularios de consentimiento Informado Escrito

– Formas de recuento de medicación y entrega de medicación

– Reportes de seguridad

– Reportes de avance y final

– Formularios de Monitoreo y Auditoria



• Buenas Prácticas de Manufactura del producto de investigación

• Determinación de las condiciones de almacenamiento del producto

• Adecuado Reporte de los hallazgos de Seguridad a las Autoridades Regulatorias y a los Investigadores



• Equipos de:

– Estadísticos para el análisis de resultados

– Expertos en el tema de seguridad y constitución de Comité de Seguridad de Datos (DSMB)

– Aseguramiento de Calidad y Control de Calidad

• Determinación de Sistemas de Soporte (Data Management, Laboratorios, Sistemas computarizados a utilizar)



• Elección de los Investigadores que llevaran a cabo la investigación

• Adecuada instrucción a los equipos en el protocolo a realizar



PARA CADA UNA DE ESTAS TAREAS EL PATROCINADOR DEBE CONTAR CON

PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTÁNDAR (SOPS)


El Patrocinador puede delegar tareas

• Cada vez con mayor frecuencia el Patrocinador delega alguna o todas las tareas de un Ensayo Clínico

• Las tareas pueden ser delegadas en una CRO o SMO



• CRO: Organización de Investigación por Contrato

– Debe posserprocedimientos

– Debe poseer acuerdos por escrito



• SMO: Organización de Manejo de Sitios

– Debe posserprocedimientos

– Debe poseer acuerdos por escrito



PERO NO DELEGA RESPONSABILIDADES !!!


Una vez concluidos los estudios Preclínicos, el Patrocinador

Desarrolla un plan de manejo del Riesgo

En forma temprana durante el desarrollode un producto.

Establece procedimientos

Asigna roles y responsabilidades


Una vez concluidos los estudios Preclínicos , el Patrocinador

Establece un equipo multidisciplinario para

manejo de seguridad.

Médicos de la especialidad a tratar

Epidemiólogos

Farmacólogos

Toxicólogos

Bioestadistas


El Plan incluye:Perfil del producto

Indicaciones, Población a tratar, Expectativas con el

nuevo producto (preventivo vs tratamiento

sintomático vs cura), Umbral de riesgo tolerable-

Perfil de Riesgo beneficio


El Plan incluye:Perfil del producto

Epidemiología

Definición y Curso natural de la enfermedad,

tratamiento disponibles, Incidencia, prevalencia

mortalidad, porcentaje de pacientes diagnosticados,

órganos afectados en la patología

Consideraciones en pediatría, ancianos, etnicidad,

mujeres en riesgo de embarazo y embarazadas.


El Plan incluye: Experiencia no clínica

Experiencia clínica en seguridad

Absorción, distribución, metabolismo,

excreción (ADME)

Interacciones

Información dosis respuesta

Eficacia

Seguridad de clase


El Plan incluye:

Identificación , recolección y manejo de

los riesgos anticipados

Por ejemplo: si potencialmente

puede haber sangrado

gastrointestinal, se debe consignar

como se lo detectará tempranamente

y como se recolectarán los datos


El Plan incluye:Se debe considerar siempre la información de

clase

Identificación de nuevos riesgos

Eventos centinelas

Población de mayor riesgo

Potenciales errores médicos

Acciones y planes para mitigar y evaluar

riesgos


Manejo de Seguridad

El Data Safety Monotoring Board (DSMB) es un grupo

de individuos con experiencia relevante que revisan, a

intervalos regulares, la información acumulada de uno o

varios estudios clínicos de un producto durante el

desarrollo del mismo.

El intervalo de análisis está definido en el protocolo

El DSMB revisa tanto eficacia como seguridad

Operational Guidelines for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Boards, WHO TDR


Manejo de Seguridad

Puede recomendar:

La suspensión del estudio

La modificación del diseño ( por ejemplo

quitar una de las ramas)

La continuación de estudio

Operational Guidelines for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Boards, WHO TDR


Manejo de Seguridad

No todos los estudios requieren (DSMB) .

Se recomiendan para los estudios multicétricos que determinan

Terapia para enfermedades que comprometen la vida o intentan prolongar la

vida

Estudios cuyos datos puedan justificar una pronta terminación del estudio

Estudios con intervenciones de alto riesgo (por ejemplo estudio con outcomes

tales como eventos cardiovasculares o recurrencia de cáncer

Estudios en emergencias donde exista consentimiento diferido

Estudios en Fases tempranas con limitada información de seguridad

Otros estudios que comparen tasas de mortalidad o morbilidad seria

Operational Guidelines for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Boards, WHO TDR y CIOMS VI Working

Group: Identification and Evaluation of Risk from Clinical Trial Data, 2005


En los estudios clínicos….

Se colectan todos los eventos


¿Que es un Evento Adverso?

Cualquier ocurrencia en un sujeto que participa en

un estudio de investigación clínica a quién se ha

administrado un producto farmacéutico, se le ha

colocado un dispositivo o se ha realizado un

procedimiento clínico o quirúrgico que no

necesariamente guarda relación con el producto

(ICH E2A)

El evento puede ser evidente (síntoma) o puede

no notarlo (prueba anormal de laboratorio)


Evento Adverso-Intensidad

Intensidad Definición

Leve Resulta molesto pero no altera las actividades cotidianas

Moderado Suficientemente molesto para reducir o afectar las actividades

cotidianas

Severo Incapacidad para trabajar o realizar las actividades cotidianas

Fatal

Potencialmente Fatal

Pone en riesgo inmediato la vida en el momento en que ocurre


Eventos Adversos Serios (SAES)

Criterios de seriedad (ICH E2A y CIOMS)

Muerte o amenaza de muerte

Hospitalización

Prolongación de la hospitalización

Teratogenia

Discapacidad significativa o persistente

Aquellos eventos que a criterio del investigador puedan dañar

al sujeto y/o requieran intervención médica o quirúrgica para

evitar cualquiera de los estados anteriores también se deben

reportar como serios


Eventos Adversos Serios (SAES) Hospitalización:

Internación en un centro hospitalario, aunque sea

menor de 24 horas

Se excluyen:

Admisiones por patología pre- existente documentada en

la HC y que hayan sido planeadas antes del ingreso del

sujeto al estudio

Admisiones por problemas sociales

Admisiones como parte de procedimientos del protocolo


Definiciones

Riesgo de Vida

El paciente está en riesgo inmediato de

muerte si no se toma intervención

Discapacidad significativa

Aquella que causa una disrupción sustancial

en la vida normal y actividad de la persona


Caso 1

Un sujeto es hospitalizado por presentar dolor que

subsecuentemente es diagnosticado con IAM.

Durante la hospitalizaron el sujeto desarrolla

edema en el sitio de inyección IV

Cual/es son los eventos adversos?

Hay algún SAE?


Caso 2

Un hombre de 35 a. ingreso a un estudio clínico con

Propionato de Fluticasona para asma moderado. Durante el

screening el investigador notó que el paciente sufrió

migrañas una o dos veces por mes. En la tercer visita de

estudio, el paciente reportó en su diario que había sufrido

migrañas en las últimas tres semanas. El investigador no

cree que las migrañas estén relacionadas con el estudio

Es un evento adverso, un evento adverso serio o nada?


Caso 3 Un hombre de 40 a. recibió una infusión de Aciclovir como

profilaxis de infección a CMV mientras participaba de un

estudio clínico. Durante la infusión el paciente presentó un

episodio de falta de visión que cedió al suspender la infusión.

Cuando la droga de estudio fue administrada pocas horas

después, la falta de visión recurrió. El paciente fue retirado del

estudio y la falta de visión cedió por completo. El investigador

consideró que el evento fue posiblemente relacionado a la droga

de estudio

Es un evento adverso, un evento adverso serio o nada?


NO:

definitivamente no relacionado a la droga

SI:

remota, posible, probable, o

definitivamente relacionado a la droga

EA Relacionado o no Relacionado


Todos los eventos que el investigador y el

patrocinador consideren relacionados

califican para una RAM

RAM: Reacción Adversas Medicamentosa

EA Relacionado o no Relacionado


Reacción Adversa Medicamentosa

En la investigación clínica, antes de la

aprobación de un producto medicinal o de

sus nuevos usos, particularmente cuando

las dosis terapéuticas no pueden

establecerse, deberán considerarse RAM a

todas las respuestas nocivas a un

producto medicinal en relación a cualquier

dosis del producto (ICH E2A).


Criterios de Causalidad

Se debe considerar en casos individuales:

Que el evento aparezca al restablecer el tratamiento

Tiempo de inicio posible en relación a la administración

del producto

Que el evento desaparezca al quitar el tratamiento

Falta de efectos confusores


Caso 4 Un sujeto en un estudio clínico con un

hipoglucemiante oral desarrolla una neuropatía

periférica con dificultad severa para la marcha.

Presenta antecedentes de alcoholismo de 8 años de

evolución. Recibe la medicación de estudios desde

hace 1 mes

Hay relación?

Si

No


EA Inesperado o Esperado

INESPERADO

Un evento que no es consistente NI EN

ESPECIFICIDAD NI EN SEVERIDAD con la

información del producto

(Manual del Investigador para productos no

aprobados y prospecto para productos

aprobados) (ICH E2A)


EA esperado o inesperado

Un evento mas especifico o mas severo que el descrito en el

Manual del Investigador (Brochure) debe ser considerado

inesperado

Ejemplos de ello son una falla renal aguda con un reporte

subsiguiente d nefritis intersticial o una hepatitis con un

reporte subsiguiente de hepatitis fulminante


Investigador colecta:

Todos los eventos observados (cuando se pueda

diagnóstico más que signos y síntomas) aunque es

importante la descripción de los mismos, especialmente

en la Fase I

Eventos espontáneos voluntariamente descriptos por el

paciente

Eventos de interrogatorio

Resultados de exámenes ( Labs, Imágenes, ECG etc.)


Tiempo de colección de Eventos

Se especifica en el protocolo

La colección es OBLIGATORIA durante el

periodo de tiempo durante el cual recibe

el producto de investigación


Como?

Todos los eventos adversos deben

estar documentados

En la historia clínica

En la página de EA del CR


Como? Se deberá obtener documentación de todos

los EA que hayan ocurrido en otro centro

diferente al cual el paciente está

participando (adjuntar documentación)

¿Qué debe ser documentado?: descripción

del EA, fecha de inicio y finalización,

relación, intensidad, tratamiento y evolución


Qué y Cuando: Investigador al Patrocinador (ICH E2A)

El Investigador reporta

Eventos Adversos Serios en forma inmediata al

patrocinador , excepto aquellos eventos que el

protocolo identifica como que no necesitan

reporte inmediato


Investigador al CEI

Eventos adversos serios de

acuerdo a los requerimientos, en

tiempo y forma establecidos por los

mismos


Reportes expeditivos (ICH E2A)

Todas las Reacciones Adversas

Medicamentosas que sean a su vez

serias e inesperadas (SUSAR) están

sujetas a reportes expeditivos.


Circuito SAE_SUSAR

SAE: Serious Adverse Event

SUSAR: Suspected, Unexpected, Serious, Adverse, Reaction

SAE Local Sponsor Filial

Investigador

24 hs

Sponsor Int.

Filial

24 hs

SUSAR

7-15 días

Sponsor Filial

Investigadores

CEI

AR


Patrocinador a Agencia Regulatoria

SUSAR

15 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del

evento por parte del patrocinador

7 días, con otros 7 días de informe completo a partir de

la toma de conocimiento del patrocinador, si el evento:

Amenazan la vida

Es fatal



Que otra información debe reportar el

patrocinador?

Si la reacción está descrita pero el patrocinador

observa que aumentó su magnitud debe comunicar

este hecho

Información relevante con respecto al producto ( por

ejemplo, datos de carcingénesis, mutagénesis



Que otra información debe reportar el patrocinador?

Un riesgo significativo para la población de pacientes

(por ejemplo es el caso de falta de eficacia en un

producto que es usado para una enfermedad que

amenaza la vida

Tiempo: En 15 días hábiles a partir del conocimiento por parte del

patrocinador ( recepción inicial)



La sospecha de reacciones adversas

atribuibles a placebo no estarán sujetas a

este sistema de notificación

individualizada.


Como se documentan

Descripción del evento en la HC

Fijarse si hay otros Documentos que no

haya diferencias ( por ejemplo otras HC

de otros servicios consultados)

Descripción de las medidas adoptadas


Como se documentan

Constancia de notificación al

Patrocinador (ya sea por email,...)

Constancia de notificación a CEI

Constancia de notificación a del

Patrocinador a la Agencia Regulatoria


Análisis de seguridad del producto

• El Patrocinador debe establecer:– Plan de manejo del riesgo

– Procedimientos de revisión, de distribución de responsabilidades

– Plan de toma de decisiones

– Comparaciones epidemiológicas

– Team de manejo de seguridad Multidisciplinario

– Comité Independiente de Monitoreo de Datos

– Efectuar Reportes a la Autoridad Sanitaria de acuerdo a las normas Regulatorias Aplicables


Análisis de seguridad del producto

• El Investigador debe

– Reportar de acuerdo a los requerimientos regulatorios y las BPC • a los patrocinadores y

• a los CEI/IRB


Sistemas de aseguramiento de calidad

• El patrocinador (o CRO a la cual el patrocinador haya delegado esa tarea) debe:

– Realizar tareas, planeadas y sistemáticas, para establecer que el estudio se está realizando y que los datos son generados, documentados (registrados) y reportados en cumplimiento con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requerimientos reguladores aplicables


Sistemas de aseguramiento de calidad -Monitoreo

• Acto de vigilar el proceso de un estudio clínico para determinar si las actividades fueron realizadas y los datos fueron registrados, reportados con exactitud de acuerdo al protocolo, los POEs, la BPC y los requerimientos regulatorios

• El alcance y frecuencia del monitoreo será determinado por el patrocinador en base al objetivo, diseño, complejidad, tamaño de la muestra y puntos de medición del estudio


Reporte del Estudio Clínico

• Una vez finalizado el estudio clínico, el patrocinador realiza el análisis de los resultados y desarrolla el reporte final del estudio. Este reporte debe contener los datos clínicos y las consideraciones estadísticas


“Algo que pueda ir mal, irá mal en el peor momento posible”

Ley de Finagle sobre la Negatividad Dinámica.


La evaluación adecuada del riesgo depende de:

1. La cantidad y calidad de los datos

2. El más bajo beneficio demostrado por el producto, el menos aceptable, pueden *ser alto nivel de riesgo demostrado o de incertidumbre con el producto

3. Grandes programas de desarrollo clínico no pueden identificar todos los riesgos de manera razonable. Hay riesgos que se identifican solamente con miles o millones de pacientes.

4. Hay más probabilidad de identificar eventos adversos serios y raros (EAS) mientras mas grande sea el banco de datos pre-registro

RIESGOS DURANTE LOS ENSAYOS CLINICOS


A. Tamaño del banco de datos pre-comercialización

B. Consideraciones para productores al desarrollar bancos de datos de seguridad pre-comercialización

C. Detectar interacciones inesperadas como parte de la evaluación de seguridad

D. Desarrollar datos de seguridad comparativos

E. Aspectos de seguridad que deben ser resueltos durante el desarrollo del producto

F. Evaluación rigurosa de las razones de abandono de estudios

G. G. Aspectos importantes para la presentación de datos de seguridad

RIESGOS DURANTE LOS ENSAYOS CLINICOS


A. Tamaño del banco de datos pre-comercialización

Depende de:

1. Novedad (Nuevo (vacuna ADN) o existe otro producto similar)

2. Ventajas potenciales sobre terapias existentes3. Población diana (mujeres embarazadas)4. Para productos que previenen enfermedades no serias

(varicela) los bancos de datos serían más grandes que para enfermedades que amenacen la vida (malaria, VIH)

5. El tamaño del banco deberá ser más grande, si los estudios identificaron un riesgo que requiera datos adicionales para definir bien el riesgo (rotavirus, influenza vivo)

6. Con vacunas se utiliza en una población sana y el beneficio es limitado solamente a una fracción de los pacientes tratados (ej. meningococo)


B. Consideraciones para productores al desarrollar bancos de datos de seguridad pre-comercialización

Según E1A (ICH) datos de seguridad pre-comercialización deben incluir:

1. Estudios de seguridad a largo plazo

. La mayoría son datos sin grupo de control

. No es necesario el grupo control si el EAS es muy raro (se puede interpretar bien)

. Es necesario si el EA es común o si puede ser parte de la enfermedad tratada.


Datos de seguridad pre-comercialización según E1A

2. Población diversa. - Deben incluir una población diversa en ensayos de fase 3

- Solamente pacientes con contraindicaciones evidentes deben ser excluidos en fase 3


C. Detectar interacciones inesperadas como partede la evaluación de seguridad

Un programa bien hecho y completo no garantiza unacomprensión perfecta de todos los riesgos vinculados a lasinteracciones del producto. El programa debe incluir, porejemplo si se tratara de la investigación de vacunas:

1. Interacciones vacuna-medicamentos (limitado a productosconcomitantes ej: suplementos de Vitamina A)

2. Relaciones vacuna-variables demográficas – Diversidadsuficiente de la población (incluyendo sexo, edad, raza)para evaluar inquietudes en sub-grupos de la poblacióndiana.(ej BCG, indios,etc.)


D. Desarrollar datos de seguridad comparativos

• Son recomendables contar con datos de seguridadcomparando el producto con otro producto activosi:– La tasa de base de EA es alta

– Existe una vacuna bien establecida con un efecto sobre lasupervivencia o una morbilidad irreversible

– El patrocinador quiere pedir una indicación desuperioridad de seguridad o de eficacia (ej. Vacuna vivavs inactivada contra la influenza)


E. Aspectos de seguridad que deben ser resueltos durante el desarrollo del producto

•Para-biológicos: inmunogenicidad, incidencia y consecuencias de anticuerpos neutralizantes y el potencial de EA relacionado a la formación de anticuerpos (binding antibody formation)


F. Evaluación rigurosa de las razones de abandono de estudios

• Sujetos pueden abandonar o retirarse de EC por varias razones incluyendo:– La percepción de falta de eficacia– EA, EAS– Falta de deseo de hacer el esfuerzo necesario para

continuar. • Las razones de abandono no son siempre claras. La

falta de información puede ser irrelevante (ej. discontinuación por mudanza) o indicador de un problema de seguridad importante (ej. ataque de parálisis). Se debe tratar de evaluar lo que precipitó el abandono o la retirada.

• No ayuda reportar sencillamente "retiró su consentimiento", “no regreso" o "perdido de vista“.


G. Aspectos importantes para la presentaciónde datos de seguridad

Existen directrices de ICH • Para EA seleccionados dar un resumen, progresando de

definiciones más a menos restrictivas. EA seleccionados deben limitarse a EAS relevantes para esta categoría de medicamentos

• Para medicamentos de una clase bien establecida, EA comunes en ésta clase deben ser bien caracterizados en el resumen

• Esa caracterización debe incluir un análisis de la incidencia de los EA pertinentes y también todos los datos de laboratorio, signo vital, ECG, etc... Cuando se consideran definiciones de casos para EA particulares, se recomienda considerar previas definiciones utilizadas con otros medicamentos de ésta clase


Ley General de Salud 26842

TITULO PRELIMINAR Art. 15º El Estado promueve la investigación científica y tecnológica en el campo de la

salud, así como la formación capacitación y entrenamiento de recursos humanos para el cuidado de la salud.

TITULO I Art. 15 Toda persona, usuaria de los servicios de salud, tiene derecho: A no ser objeto

de experimentación para la aplicación de medicamentos o tratamientos sin ser debidamente informada sobre la condición experimental de esta, de los riesgos que corre y sin que medie previamente su consentimiento escrito o el de la persona llamada legalmente a darlo, si correspondiere, o estuviere impedida de hacerlo.

TITULO I Art. 28 Las investigaciones experimentales con personas, debe ceñirse a la legislación

especial sobre la materia y a los postulados éticos de la Declaración de Helsinki y sucesivas declaraciones que actualicen los referidos postulados


Reglamento de Organización y Funciones del Ministerio de Salud

DS Nº 023-2005-SA en el artículo 56º

Dirección de Acceso y Uso de Medicamentos en susobjetivos funcionales específicos establece:

o) Evaluar el perfil de seguridad de los medicamentos enensayos clínicos.

p) Participar en la elaboración de normas yprocedimientos para la realización de ensayos clínicos enel país, en coordinación con entidades del Sector Salud.


DOCUMENTACIÓN DISPONIBLERegulaciones, Normativas, Guías, Pautas, de:

ICHGUIDANCE FOR INDUSTRY E6

GOOD CLINICAL PRACTICE

EMEADIRECTIVA 2001/20/CE DEL PARLAMENTO

EUROPEO Y DEL CONSEJO (2001)

OMS, FDA, España, México, Mercosur, Argentina, Chile, Guatemala

Lineamientos

Normativos y

Consideraciones

éticas que

permitan la

evaluación de un

proyecto de

investigación

clínica, producto

en investigación

asegurando el

bienestar, la

protección del

sujeto en

investigación y la

calidad de la

investigación

BPC Documento de las AméricasRED PANAMERICANA PARA LA ARMONIZACIÓN DE

LA REGLAMENTACIÓN FARMACÉUTICA (2005)

Declaración de Helsinki y revisiones

NACIONALES


Reglamento de Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA


1981 1997 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2013

Ley General de Salud

Nº 26842 (15 /07/97)

Ley del Ministerio de SaludNº 27657 (17/01/02).

Reglamento de la ley MINSADS 013-2002 S. A.

Autorización EC - INSRM Nº 089-2003-SA/DM

(24/01/03)

Elaboración del REC

Reuniones INS–DIGEMID. Inicio Ago-04

Taller Nacional Multi-

Institucional (15-17 Dic-04)

Difusión de propuesta.

Página web INS (17/02/05 - 30/03/05)

Diario oficial El Peruano (Jun-2006)

Aprobación y Publicación

DS--017-2006 SA (29 Jul-06)

Modificatoria del RECEncargo especial del

Ministro Inicio Ago-2006

Difusión de la propuestaEne 2007

Foro Salud Pronunciamiento público Feb

2007

Conformación de Comisión

TécnicaMar 2007

Aprobación y publicaciónDS- 006-2007 SA (06 jun-07)

Aprobación del MAPRORJ Nº 419-2007-J-OPD/INS(05

oct-07)

Norma para el uso de

drogas en ensayos clínicosRM Nº 0212-81-SA/DVM

Legislación de Ensayos Clínicos en Perú

Propuesta

Modificatoria

del REC


TÍTULO I

DISPOSICIONES GENERALES

Ámbito

Norma la ejecución de los ensayos clínicos en el país,

quedando sujetas a sus disposiciones las personasnaturales o jurídicas, públicas o privadas, nacionaleso extranjeras que realicen o estén vinculadas con losensayos clínicos en seres humanos en el territorionacional.

Reglamento de Ensayos Clínicos


Responsabilidades de DIGEMID Emitir opinión técnica vinculante sobre el perfil de seguridad del producto en

investigación

Autorizar, para fines exclusivos de investigación, la importación o fabricación de

productos en investigación, productos farmacéuticos y afines;

Autorizar el uso de un producto de investigación bajo las condiciones de uso

compasivo.

Destino de los sobrantes de un producto en investigación

Reglamento de Ensayos Clínicos

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Articulo 6º


Institución

Investigador CIEI

Solicitud de Autorización EC

Patrocinador/OIC

INS

Protocolo InvestigaciónResumen de protocolo Manual del Investigador Otras fuentes de Información

Autorización o Denegación Resolución

Autorización del Ensayo Clínico



Productos en Investigación de los Ensayos Clínicos Autorizados

a) Cuenten con autorización para investigación en seres humanospor ARM de EEUU, Unión Europea, Japón, Canadá ó Australia

b) Se produzcan en nuestro país, cuenten con investigaciónpreclínica y se ajusten con la Políticas y/o Prioridades enInvestigación determinadas por el MINSA

c) Para establecer equivalencia terapéutica de productosfarmacéuticos

d) Sean considerados prioritarios para la salud pública del país ose encuentren dentro de las Políticas y/o Prioridades deinvestigación determinadas por el MINSA; y cuentan conresultados de Fase I y II en el país de origen, realizados con losadecuados niveles de calidad, que indiquen su seguridad.



Evaluación del Producto en Investigación

Entradas Herramientas Salidas

•Manual del Investigador

• Resumen de Protocolo

• Otras fuentes de

Información

• Eventos adversos

•Guías de evaluación

FDA, EMA, ICH

• Juicio Expertos

Informe Técnico- Aceptable de alto Riesgo - Aceptable de Bajo Riesgo

- No Aceptable


Fuentes de Información para el Proceso de Evaluación del Medicamento en Investigación ClínicaRegistros de Ensayos Clínicos


http://cancer.gov/

http://cancer.gov/

http://cancer.gov/

http://www.controlled-trials.com/




Fuentes de Información para el Proceso de Evaluación del Medicamento en Investigación Clínica

Agencias reguladoras de medicamentos


http://www.who.int/en/

http://www.who.int/en/


Fuentes de Información Terciarias

Health Technology

Assessment


http://www.micromedex.com/

http://www.micromedex.com/

http://www.bnf.org/bnf/bnf/current/doc/104945.htm

http://www.bnf.org/bnf/bnf/current/doc/104945.htm

http://www.cochrane.es/

http://www.cochrane.es/


Fuentes de Información Secundarias y Primarias

Health InterNetwork Access

to Research Initiative

HINARI


https://hin-sweb.who.int/http:/www.healthinternetwork.org/index.php
















http://www.medscape.com/

http://www.medscape.com/


Boletines e Instituciones independientes:

Canadian Adverse

Reaction Newsletter

Australian Adverse Drug

Reactions Bulletin


http://www.who-umc.org/home.html

http://www.who-umc.org/home.html

http://www.marionegri.it/page.asp?idG2=URL_3E5E4D0A3264405303

http://www.marionegri.it/page.asp?idG2=URL_3E5E4D0A3264405303

http://www.tga.gov.au/index.htm

http://www.tga.gov.au/index.htm

Uso Compasivo

Es la utilización en pacientes, de

manera excepcional y al margen

de un Ensayo Clínico, de un producto

en investigación inclusive cuando

cuente con un registro sanitario para

indicaciones o condiciones de uso

distintas a las autorizadas, cuando el

medico tratante bajo su exclusiva

responsabilidad considere

indispensable su uso.



Informe ClínicoMedico

Consentimiento Informado

Conformidad

de Director de Institución

Solicitud de uso compasivo

DIGEMID

Resolución de Autorización o Denegación

Autorización de Uso Compasivo

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Articulo 116ºCQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 162

Investigador principal

Patrocinador OIC

INS

CNFCVGCIEI

EAS : 2 días EAS e inesperados evaluados: 15 días EA no serios evaluados: cada 3 meses

NOTIFICACIÓN DE LOS EVENTOS ADVERSOS Y LAS

REACCIONES ADVERSAS

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Articulo 109º, 110º y 111ºCQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 163

Evaluación de Estudios Clínicos

• Revisar las Guías de la FDA y la EMA según laindicación en la que se investiga ej. Lupuseritematosa, Asma, Diabetes, ArtritisReumatoidea, Alzehimer, etc.



Entradas Herramientas Salidas

•Manual del Investigador

• Resumen de Protocolo

• Otras fuentes de

Información

• Eventos adversos

•Guías de evaluación

FDA, EMA, ICH

• Juicio Expertos

Informe Técnico- Aceptable de alto Riesgo - Aceptable de Bajo Riesgo

- No Aceptable


Manual delInvestigador

Concepto -Objetivos

Su objetivo es proporcionar a los

investigadores y demás involucrados

en el EC, información no promocional y

actualizada del PI.

Facilitar la comprensión, justificación y

cumplimiento de características clave

del protocolo, tales como la frecuencia

de dosis, intervalo/métodos de

administración y el monitoreo de los

procedimientos de seguridad.

Brochure de Investigador o

Monografía del Producto en Investigación

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Anexo 2


Manual del

Investigador Características

El Manual del investigador debe validarse y

actualizarse por el patrocinador, al menos

una vez al año.

En el caso de PI que cuenten con registro

sanitario en el país y cuando el PI se utilice

en las condiciones de uso autorizadas por

DIGEMID, podrá reemplazarse por el inserto

aprobado.

Brochure de Investigador

o

Monografía del Producto

en Investigación

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Anexo 2


Manual del Investigador

Contenido

1. Consideraciones Generales

1.1. Pagina de Titulo

1.2. Declaración de confidencialidad (opcional)

2. Contenido del Manual del Investigador

2.1. Índice

2.2. Resumen

2.3. Introducción

2.4. Propiedades Físicas, Químicas y Farmacéuticas y Formulación

2.5. Estudios no clínicos

2.6. Efectos en los seres humanos

2.7. Experiencia post comercionalización

2.8. Resumen de los datos para el investigador

Anexos

Referencias Bibliograficas

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Anexo Nº 2CQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 169

Manual del

Investigador Estudios Preclínicos

• Farmacología no clínica

• Farmacocinética y metabolismo

•Toxicología

Dosis única

Dosis múltiple

Carcinogenicidad

Estudios especiales

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

Genotoxicidad (mutagenicidad)


Evaluación de Estudios Preclínicos

• Revisar las Guías de la FDA ó EMA (que son las del ICH), como:

– Guía de la FDA: Guidance for Industry M3 NonclinicalSafety Studies for the Conduct of Human Clinical Trialsfor Pharmaceuticals.

– Seguidamente carcinogenicidad, toxicidad de dosisrepetidas, genotoxicidad y las que se considerenecesarias de acuerdo a las características delproducto en investigación.



Estudios Preclínicos

Verificar lo siguiente: • Especies estudiadas• Número y sexo de animales • Dosis Unitaria (mg/kg)• Intervalo de dosis• Vía de administración• Duración del tratamiento • Información sobre la distribución sistémica• Duración del seguimiento • Variables monitoreadas• Órganos diana • Resultados

Reglamento Ensayos Clínicos DS Nº 017-2006-SA y Nº 011-2007 SA Anexo Nº 2


Manual del

InvestigadorEstudios Clínicos

Introducción:Proporcionar una discusión detalladade los efectos conocidos del PI en el serhumano, incluyendo información sobre lafarmacocinética, metabolismo,farmacodinamia, dosis-respuesta,seguridad, eficacia y otras actividadesfarmacológicas.Siempre que sea posible se debe proporcionarun resumen de cada ensayo clínico realizado.

a) Farmacocinética y Metabolismo del PIb) Seguridad y eficacia



Otros Datos

• Experiencia Posterior a su comercialización

• Resumen de la Información y guía para el investigador

• Referencia Bibliografícas


Evaluación de Estudios Clínicos

• Revisar las Guías de la FDA y la EMA según laindicación en la que se investiga ej. Lupuseritematosa, Asma, Diabetes, ArtritisReumatoidea, Alzehimer, etc.


En el caso de EC con productos en investigación yacomercializados:

Los estudios preclínicos son resumidos, solo lo más relevante(toxicidad a largo plazo y/o carcinogénesis y/o teratogénesis)

Se adicionará un nuevo campo de información procedente deestudios post comercialización que contengan información deefectividad y seguridad. (Buscar en las páginas de FV y alertasde seguridad de las Autoridades de Regulación deMedicamentos).


Registro del EC en alguna base de Registro de EC (FDA, EMA, OMS)


Solicitud de Autorización

de Importación Prod. Inv,

DIGEMID

Autorización o denegación

Resolución expresa

Autorización de Importación

del producto en investigación

-Certificado de libre venta

- Productos biológicos:

Documentación adicional

Autorización del

EC por INS

BPM

Protocolo de análisisProyecto rotulado

DS Nº 017-2006-SA y DS Nº 006-2007- SA -Reglamento de Ensayos Clínicos; Art. 92°CQFP 03/07/2015 Q.F. WILLIAM CORTEZ 179

INSPECCIONES

Para verificar el cumplimiento de las normas de BuenasPracticas de Almacenamiento y otras normas conexas, laOGITT coordinara con la DIGEMID la participación del personalde esa área en el equipo de inspección.

DS Nº 017-2006-SA y DS Nº 006-2007- SA -Reglamento de Ensayos Clínicos; Art.127°


Unidad de Dispensación para EC

La dispensación de los PI se realizará obligatoriamentea través de una Unidad de Dispensación para EnsayosClínicos dependiente del Servicio o Departamento deFarmacia de la institución de investigación donde serealice el ensayo clínico.

Para mantener la calidad del producto eninvestigación se cumplirán las BPA y las BPDaprobadas por el Ministerio de Salud, y lasespecificaciones del patrocinador del estudio.

DS Nº 017-2006-SA y DS Nº 006-2007- SA -Reglamento de Ensayos Clínicos; Art. 90°


Destino Final de los sobrantes de un PI

Los PI sobrantes al concluir o suspender un EC deben serdestruidos por el Patrocinador u OIC en presencia de un notariopublico, con conocimiento de la DIGEMID o DIRESA quecorresponda

La destrucción será llevado a efecto dentro de los doce (12)meses posteriores a la conclusión o suspensión del EC. En casoque el PI requiera un procedimiento especial de destrucción sesolicitara la presencia del órgano competente.

DS Nº 017-2006-SA y DS Nº 006-2007- SA -Reglamento de Ensayos Clínicos; Art. 95°


Finalidad de una Unidad de Dispensación

Garantizar la calidad del producto en investigación cumpliendo con la BPA y BPD aprobadas por el MINSA, y las especificaciones del patrocinador del estudio.


• Recepción

• Conservación

• Prescripción

• Dispensación

• Acondicionamiento y Etiquetado

• Devolución

• Control y etiquetado

• Registros y Estadísticas

Gestión de los Productos en Investigación


• Procedimientos normalizados de trabajo.• Buen conocimiento de los aspectos del protocolo

relacionado con los tratamientos.• Reunión inicial con los investigadores y monitores del

estudio.• Información básica (registro de cada ensayo clínico).• Persona responsable. • Sustituto en caso de ausencia.

Recomendaciones sobre la Gestión de los Productos en Investigación



• Comprobación-Aprobación del protocolo (CEIC)- Protocolo - Etiquetado correcto- Cantidad de medicación- Esquema de dispensación- Código de randomización

• Datos de monitor e investigador.• Destrucción de los medicamentos sobrantes. (acordado

con el promotor)• Devolución de la medicación sobrante al patrocinador


Conservación-Centralizado, siempre que sea posible. Informar sobre la conservación cuando la medicación salga del servicio de farmacia.- Lugar separado del resto de la medicación- Confidencialidad. Acceso restringido.- Medidas para la correcta conservación.- Comprobación de la calidad.




Dispensación - Registro de cada ensayo con el esquema de dispensación.- Sistematización de la dispensación.- Buena comunicación con los investigadores.


– El objetivo primario del resumen del protocolo, diseño, algunoscriterios de inclusión y exclusión, número de sujetos enrolados,tiempo del estudio y criterios de valoración primaria (o“endpoint” o outcome- “cómo se va a medir objetivo”),relevancia e idoneidad de los variables principales y objetivossecundarios relevantes.

– Epidemiología de la enfermedad (incidencia, internacional,nacional, población, etc) y lo más relevante de la definición dela enfermedad.

– Tratamiento de la enfermedad en base a evidencia científica.Primero definir cuales el tratamiento estándar…. (identificarpuntos no resueltos del tratamiento que justifiquen el estudio)


ANTECEDENTES


– Indicaciones y problemas de Seguridad encontrados ypotencialmente graves, de la misma clasefarmacológica al que pertenece (efecto de clase) si loshubiera ej. IECA, tiazolidindionas para una nuevoMGH 345.

– En caso de población vulnerable evaluar la relevancia eidoneidad del estudio en esta población (p.e. niños,ancianos, discapacidad, mental, etc.).

– Resultado de la búsqueda en Base de Registro deEnsayos Clínicos del National Institute of Health“Clinical Trials” y Base de Ensayos Clínicos de laOrganización Mundial de la Salud (OMS).

Evaluación del Producto en InvestigaciónANTECEDENTES


Se debe desarrollar principalmente la siguienteinformación:– Descripción farmacológica del producto en

investigación, incluyendo mecanismo de acción, sihay medicamentos de la misma clase farmacológicaque se comercializa, si esta comercializado o no enel país. Cuando este comercializado indicar lasindicaciones en las cuales ha sido autorizado paracomercializar en nuestro país y en algún otro país(Estados Unidos y/o Unión Europea).

– Descripción de aspectos relevantes del perfil deseguridad de medicamentos del mismo grupofarmacológico.


ANALISIS


Se debe desarrollar principalmente la siguienteinformación:– Si el ensayo clínico presenta medicamentos usados

como comparadores se debe realizar: unadescripción farmacológica del medicamento(mecanismo de acción, farmacodinamia,farmacocinética, eventos adversos, etc.). Cuandohaya sido aprobado para la comercialización en elpaís, señalar sus indicaciones terapéuticas.


ANALISIS


– El objetivo de la evaluación de los estudiospreclínicos es caracterizar la toxicidad delproducto en investigación (órganos blancos a loscuales afecta, dependencia de la dosis, relacióncon la exposición y reversibilidad de sus efectos).

– También provee información importante de ladosis inicial segura para estudios en humanos, asícomo algunos parámetros para el monitoreo deseguridad en estudios en humanos, NOAEL yNOEL.

Evaluación del Producto en InvestigaciónESTUDIOS PRECLÍNICOS


– Farmacocinética: breve descripción de laabsorción, distribución, metabolismo, excreción einteracciones; señalando aspectos importantesque den información para valorar mejor el perfilde seguridad del producto en investigación.

– Farmacodinámica: estudios in vivo, in Vitro, conmodelos animales que brinden información deseguridad del producto en investigación.

– Seguridad farmacológica: describir los efectosrelevantes a nivel de órganos y sistemasestudiados.



Toxicología: resultados de estudios de toxicidad de dosis única,toxicidad aguda, de toxicidad de dosis repetida, degenotoxicidad, Estudios de carcinogenicidad, Estudios detoxicidad reproductiva, Estudios de tolerancia local o en el lugarde administración entre otros. Describir los eventos adversosimportantes por animales, duración de dosis, vías deadministración. Ordenarlos de animales más pequeños a másgrandes y de poco tiempo a más de tiempo de dosis; priorizandolos animales más grandes con dosis expuesta a más tiemposegún corresponda.



Estudios especiales por órganos o sistemas que se hayan hecho:exponer resultados importantes de seguridad y órganos blancomás importantes.

– Resumen:

– Órganos blanco más importantes

– Eventos adversos serios más importantes, incluyendomuertes

– Eventos adversos más frecuentes

– Potenciales problemas en humanos (previstos por acciónfarmacológica) que no se hayan manifestado en eventosadversos en animales o que no hayan sido estudiados.



- En el caso de ser productos derivados debiotecnología (para los anticuerposmonoclonales), deben ser descritas en detalle laspropiedades inmunológicas del anticuerpo, dondedebe ser incluida; su especificidad antigénica, launión del complemento, y cualquier reactividadno intencionales y/o citotoxicidad hacia los tejidoshumanos distintos del objetivo previsto. Talesestudios de reactividad cruzada deben llevarse acabo por procedimientos inmunohistoquímicosapropiadas usando una gama de tejidoshumanos.



- En el caso de ser productos derivados de biotecnología (para los anticuerpos

monoclonales biosimilares); con el fin de evaluar cualquier diferencia en la actividad

biológica entre el medicamento biosimilar y el de referencia, deben ser presentados los

datos de una serie de estudios comparativos in vitro. Estos estudios deben incluir

ensayos relevantes en:

- unión a antígenos diana, unión a las isoformas representativas de los tres

receptores Fc gamma (FcγRI, FcγRII y FcγRIII), FcRn y del complemento (C1q),

- funciones Fab-asociadas (por ejemplo: de neutralización de un ligando soluble, de

activación o bloqueo de un receptor), funciones Fc-asociadas (por ejemplo,

citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC);

- citotoxicidad dependiente del complemento, (CDC); activación del complemento).

Además se debe de presentar la secuencia de amino ácidos primarios de la proteína

biosimilar la cual tiene que ser idéntica a la secuencia de amino ácidos del producto

de referencia, evaluación comparativa físico-química y biológica con el producto de

referencia, datos de eficacia y seguridad que aseguren la comparabilidad.,

Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals ICH Topic S6 (R1). ICH Harmonised Tripartite Guideline. June 2011

Concept paper on the development of a guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies. London, 22 October 2009.

EMEA/CHMP/BMWP/632613/2009

Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies –non-clinical and clinical issues. Committee for medicinal products for Human Use. European

Medicines Agency. London, 30 may 2012. EMEA/CHMP/BMWP/403543/2010



- El objetivo de la evaluación de los estudios clínicos es valorar la

seguridad del producto en investigación en el estudio propuesto. Se

podrá mejorar la caracterización de la seguridad del producto a

través de la identificación de los órganos blanco sobre los cuales

tiene efecto, eventos dosis dependiente, si esta relacionado al

producto estudiado entre otros.

- Se debe revisar exhaustivamente todos los estudios teniendo en

cuenta los resultados de seguridad de los mismos, especialmente

los estudios de fase III (si es que los hay), los que tengan más

sujetos enrolados, los que tengan más eventos adversos serios.

Es muy importante revisar cuidadosamente los cuadros y tablas deeventos adversos.

Evaluación del Producto en InvestigaciónESTUDIOS CLÍNICOS


- Describir y analizar los hallazgos por cada ensayo clínico,

especialmente los eventos adversos serios (incluyendo muertes y

potencialmente mortales) y más frecuentes, especialmente los

relacionados. Describir los eventos adversos que ocasionaron

abandono de tratamiento y si son relacionados o no al producto en

investigación. Siempre será importante describir la incidencia de los

eventos comparándolo con el grupo control. Describir y analizar los

eventos presentados en los estudios especiales de seguridad,

especialmente si son cardiovasculares, hepatotóxicos y

respiratorios.

Evaluación del Producto en InvestigaciónESTUDIOS CLÍNICOS


Introducción a los tipos de diseño de estudio de

investigación


Aspectos Regulatorios Nacionales de los productos de

investigación

De la autorización de un ensayo clínico Producto de Investigación Autorización para la importación de productos en

investigación Contenido del Manual del Investigador


Estándares Internacionales para el desarrollo de los ensayos

clínicos

Guías de la Conferencia Internacional dearmonización (ICH)

Guías de la Agencia Regulatoria Food andDrug Administration (FDA)

Guías de la Agencia Regulatoria Europea(EMA)


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de seguridad de un producto de investigación

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Evaluación de Seguridad en Ensayos Clínicos

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