Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas . Diabetes Mellitus II

Medicine. 2012;11(18):1061-7 1061

Complicaciones hiperglucémicas agudas de la diabetes mellitus: cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémicoJ.J. Alfaro Martíneza, R.P. Quílez Tobosoa, A.B. Martínez Motosb y C. Gonzalvo Díaza

Servicios de aEndocrinología y Nutrición y bMedicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.

ResumenLa cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglucémico son complicaciones agudas de la diabetes mellitus que pueden poner en peligro la vida si no se tratan correctamente. El mecanis-mo subyacente a la cetoacidosis diabética es la deficiencia de insulina, junto con un aumento de hormonas contrarreguladoras como el glucagón, cortisol, las catecolaminas y la hormona de cre-cimiento. El estado hiperosmolar hiperglucémico se caracteriza por deficiencia de insulina y deshi-dratación. Ambas complicaciones pueden ser la forma de comienzo de la diabetes o aparecer en diabéticos conocidos por muchas causas, siendo la más frecuente la infección. El tratamiento de estas entidades incluye la evaluación clínica, corrección de la deshidratación y de los trastornos metabólicos, la identificación y el tratamiento de los factores precipitantes y comorbilidades, el apropiado tratamiento crónico de la diabetes y la planificación para evitar nuevas complicaciones agudas. Muchos casos pueden ser prevenidos por una adecuada educación diabetológica.

AbstractAcute complications of diabetes mellitus: diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hiyperglycemic state

Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycaemic syndrome are acute complications of diabetes mellitus that can be life-threatening if not treated properly. The basic underlying mechanism for diabetic ketoacidosis is insulin deficiency coupled with elevated levels of counterregulatory hormones, such as glucagon, cortisol, catecholamines, and growth hormone. Hyperosmolar hyperglycaemic syndrome is characterized by insulin deficiency and dehydration. Both complications can be the initial presentation of diabetes mellitus or precipitated in known patients with diabetes mellitus by many factors, most commonly infection. The management involves careful clinical evaluation, correction of dehydration and metabolic abnormalities, identification and treatment of precipitating and co-morbid conditions, appropriate long-term treatment of diabetes, and plans to prevent recurrence. Many cases can be prevented by proper education to diabetic patients.

Palabras Clave:

- Complicaciones de la diabetes

- Cetoacidosis diabética

- Estado hiperosmolar diabético

- Hiperglucemia

- Cuerpos cetónicos

Keywords:

- Diabetes complications

- Diabetic ketoacidosis

- Diabetic hyperosmolar state

- Hyperglycemia

- Ketones

ACTUALIZACIÓN

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Concepto

La cetoacidosis diabética (CAD) y el estado hiperosmolar hiperglucémico (EHH) representan dos desequilibrios meta-bólicos diferentes que se manifiestan por deficiencia de insu-lina e hiperglucemia intensa. El EHH aparece como conse-cuencia de una carencia de insulina que no es capaz de cubrir las necesidades del paciente, produciéndose una intensa hi-perglucemia, que a su vez da lugar a deshidratación, mientras que la CAD surge como consecuencia de una deficiencia de insulina más intensa, en la que además está incrementada la producción de cuerpos cetónicos y aparece acidosis1.

Epidemiología

La CAD se asocia característicamente con la diabetes tipo 1. También ocurre en pacientes con diabetes tipo 2 bajo condi-ciones de estrés extremo como infecciones graves, traumatis-mos, emergencias cardiovasculares y menos frecuentemente como comienzo de la diabetes tipo 2.

La CAD es más común en pacientes menores de 65 años y en mujeres2,3. En Estados Unidos, en el año 2005, se estima que alrededor de 120.000 altas hospitalarias contaban con el diagnóstico de CAD, en comparación con 62.000 en el año 1980. Por otra parte, la mortalidad debida a CAD por 100.000 diabéticos se redujo entre 1985 y 2005, con mayor reducción de la mortalidad entre pacientes de 65 años o ma-yores4. La mortalidad en la CAD se debe principalmente a la patología subyacente que la precipita, y sólo rara vez a com-plicaciones metabólicas de la hiperglucemia o de la cetoaci-dosis2,3.

El pronóstico de esta entidad es peor en los extremos de la vida y ante la presencia de coma e hipotensión.

No existen datos poblacionales sobre EHH. Se estima que la proporción de ingresos hospitalarios por EHH es me-nor que en el caso de la CAD, y que suponen menos del 1% de todos los ingresos en pacientes diabéticos3,5.

El EHH es más frecuente en pacientes mayores de 65 años con diabetes tipo 2. La mortalidad atribuida a esta entidad es mayor que en el caso de la CAD, con tasas que van del 5 al 20%. Al igual que en la CAD, la mortalidad en el EHH suele deberse a la enfermedad subyacente o la comor-bilidad del paciente3.

Etiopatogenia

La CAD es el resultado de un déficit de insulina combinado con un exceso de hormonas contrainsulares (glucagón, cate-colaminas, cortisol y hormona del crecimiento)1. La tabla 1 resume los factores predisponentes y precipitantes de la CAD y el EHH. Hay que tener en cuenta que el simple dé-ficit de insulina no es suficiente para explicar la hipergluce-mia tan importante que se produce en esta situación metabó-lica1,6. El descenso de la proporción entre insulina y glucagón y otras hormonas contrainsulares incrementa la gluconeogé-nesis, la glucogenolisis y la formación de cuerpos cetónicos

en el hígado, además de aumentar el suministro al hígado de sustratos procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, aminoácidos).

Cuando la glucemia supera el límite renal para su reab-sorción (sobre los 180 mg/dl) se acompañará de glucosuria, tanto mayor cuanto más elevados sean los niveles de gluce-mia, y de diuresis osmótica, con poliuria, pérdida de electro-litos, fundamentalmente sodio y potasio, así como magnesio, cloro y fosfatos, que llevará a un estado de deshidratación progresivo, que será más intenso cuanto mayor sea el tiempo de evolución6.

La cetosis es el resultado de un notable incremento de los ácidos grasos libres procedentes de los adipocitos, con el re-sultado de un desplazamiento hacia la síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los niveles de insulina, combinado con la elevación de catecolaminas y hormona de crecimiento, aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. En condiciones normales, los cuerpos cetóni-cos aumentan la liberación de insulina por el páncreas; la insulina suprime a su vez la cetogénesis. En el estado de de-ficiencia de insulina las células beta pancreáticas son incapa-ces de responder y la cetogénesis ocurre sin limitaciones1. En un pH fisiológico, los cuerpos cetónicos existen en forma de cetoácidos, que son neutralizados por el bicarbonato. Al ago-tarse los depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis me-tabólica.

El desencadenante de la CAD es un valor insuficiente de insulina plasmática. Más a menudo es precipitada por un au-mento de las necesidades de esta hormona, como sucede en el caso de las enfermedades intercurrentes, problema que se acentúa cuando el paciente o el personal sanitario no aumen-tan adecuadamente las dosis de insulina1.

En el caso del EHH, el déficit relativo de insulina y el aporte insuficiente de líquidos son las causas que subyacen en esta entidad clínica. En las situaciones de diabetes mal controlada se genera hipertonicidad extracelular por pérdida de líquidos secundaria a diuresis osmótica, y por acumula-ción extracelular de glucosa que no entra en las células por falta de insulina. El déficit de insulina aumenta la producción hepática de glucosa, mientras que este déficit junto a las altas concentraciones de catecolaminas disminuye la captación de glucosa por el músculo esquelético. La hiperglucemia induce glucosuria y diuresis osmótica que provocan la disminución del volumen intravascular (que se exacerba todavía más por

TABLA 1Factores predisponentes o precipitantes de la cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglucémico

Infección

Comienzo de la diabetes mellitus tipo 1 (y en algunos casos de diabetes mellitus tipo 2)

Suspensión de la administración de insulina o tratamiento insulínico inadecuado

Trastorno de la conducta alimentaria

Pancreatitis

Infarto agudo de miocardio

Accidente cerebrovascular

Fármacos: corticoides, tiacidas, agentes simpático-miméticos, pentamidina, antipsicóticos

Adaptada de: Kitabchi AE, et al3.

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COMPLICACIONES HIPERGLUCÉMICAS AGUDAS DE LA DIABETES MELLITUS: CETOACIDOSIS DIABÉTICA Y ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO

el aporte insuficiente de líquidos); la hipoperfusión renal se-cundaria conduce a una disminución del aclaramiento de glucosa que a su vez empeora la hiperglucemia7.

La ausencia de cetonuria ha sido muy estudiada y no de-finitivamente aclarada. Probablemente, en la ausencia de ce-toacidosis influya que el déficit de insulina es sólo relativo y menos grave que en el caso de la CAD.

Manifestaciones clínicas

La CAD y el EHH presentan algunas manifestaciones clíni-cas comunes y también datos diferenciales. La evolución de los síntomas suele ser más lenta en el EHH que en la CAD, pues esta última con frecuencia evoluciona en menos de 24 horas, mientras que el EHH lo suele hacer a lo largo de días3, pudiendo haber en ambos casos previamente sintomatología cardinal de diabetes.

Los pacientes con CAD o EHH refieren poliuria y poli-dipsia progresivas, pérdida de peso (en el caso de comienzo de diabetes mellitus tipo 1, fundamentalmente), náuseas, vó-mitos y síntomas de deshidratación, más intensos en pacien-tes con EHH.

La CAD puede cursar con dolor abdominal, causado por la propia cetosis; pero hay que tener presente que una pato-logía abdominal puede ser la causa de la CAD3, por lo que si, tras rehidratar al paciente y corregir la CAD, no mejora el dolor es preciso descartar un proceso abdominal como causa del dolor y factor desencadenante de la CAD. Los mecanismos por los que aparece dolor abdominal en la CAD no son bien conocidos, pero pueden estar implicados el retraso del vaciamiento gás-trico, el íleo, esofagitis con ulceración, pancreatitis subaguda, expansión de la cápsula hepática o isquemia intestinal8.

En la exploración física destacan los signos de deshidra-tación, presentes tanto en la CAD como en el EHH, aunque mucho más marcados en la segunda. Puede aparecer hipo-tensión (que en decúbito supino es signo de déficit grave de volumen o de sepsis), también puede haber fiebre, pero su ausencia no descarta infección. La hiperventilación, con res-piración de Kussmaul es característica de la CAD y se debe al intento de compensar la acidosis metabólica. Además, es típico el fetor cetósico producido por la excreción de acetona por el pulmón. El nivel de consciencia puede variar desde alerta a coma, en relación fundamentalmente con la osmola-lidad plasmática. Asimismo, en la exploración física pueden hallarse los signos propios del proceso desencadenante.

Diagnóstico

El diagnóstico de sospecha de CAD y de EHH se realiza mediante la anamnesis y la exploración física, basándose en los signos y síntomas descritos en el apartado anterior, y se confirma mediante pruebas complementarias. La tabla 2 muestra los criterios diagnósticos de CAD y EHH. La posi-bilidad de determinar 3-beta-OH-butirato de forma rápida y sencilla, a pie de cama, mediante un glucómetro capilar uti-lizando las tiras adecuadas, ha supuesto un avance en el diag-nóstico y manejo de la CAD en los últimos años2,9,10.

El sodio plasmático puede ser bajo, normal o incluso ele-vado en pacientes con intensa deshidratación en EHH. Es imprescindible calcular el sodio corregido y comprobar la evolución de la natremia utilizando este parámetro y no el sodio medido. La tabla 3 muestra algunas fórmulas útiles a la hora de valorar los electrólitos en el paciente con CAD o EHH. El potasio plasmático puede estar al inicio normal o elevado, incluso cuando exista depleción corporal de pota-sio. La creatinina y la urea suelen estar elevadas en relación con un fracaso renal agudo prerrenal y/o insuficiencia renal crónica en diabéticos de larga evolución. El anion gap está elevado en la CAD porque los cuerpos cetónicos son anio-nes. La amilasa y lipasa pueden estar moderadamente eleva-das en la CAD, sin que ello indique pancreatitis. En cuanto al hemograma, habrá elevación del hematocrito por hemo-concentración en el EHH, mientras que en la CAD puede haber leucocitosis en ausencia de patología infecciosa, aun-que una cifra de leucocitos superior a 25.000 por mm3 es sugestiva de infección8.

No cualquier situación de cetosis y acidosis en un diabé-tico es una CAD, por lo que habrá que establecer un diag-nóstico diferencial con otras entidades. En el ayuno, la ce-tosis gravídica y la cetoacidosis alcohólica puede haber cetonemia, habitualmente ligera1. En los tres casos la gluce-mia habitualmente será menor de 250 mg/dl, aunque el pa-ciente sea diabético conocido. Además, la determinación de 3-beta-OH-butirato en sangre capilar será normal o sólo li-geramente elevada, si bien puede estar elevada en la cetoaci-dosis alcohólica1, en la cual podemos conocer el antecedente de ingesta de alcohol o medir alcoholemia. En la acidosis láctica los niveles de cuerpos cetónicos son normales o lige-ramente aumentados, mientras que las cifras de lactato están incrementadas. Ante la sospecha de intoxicación por salicila-tos o metanol puede ser útil la determinación de los mismos, y en el caso de la intoxicación por etilenglicol la presencia de cristales de oxalato e hipurato en orina puede dar el diagnós-tico3.

TABLA 2Criterios diagnósticos de la cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglucémico

Cetoacidosis diabética

3-beta-OH-butirato > 3 mMol/l o cetonuria significativa

Glucemia > 250 mg/dl o diabetes mellitus conocida

Bicarbonato < 15 mMol/l y/o pH menor de 7,3

Estado hiperosmolar hiperglucémico

Glucemia > 600 mg/dl

Bicarbonato plasmático > 15 mMol/l y pH > 7,3

Osmolalidad plasmática > 320 mOsm/kg

Adaptada de Savage MW, et al2 y Kitabchi AE, et al3.

TABLA 3Fórmulas útiles en el manejo de la cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglucémico

Na corregido = Na medido + 1,6 × [(glucosa en mg/dl) -100]/100

Osmolalidad calculada = 2[Na + K] + (glucosa en mg/dl/18) + (urea en mg/dl /6)

Anion gap = [Na] – ([Cl] + [HCO3])

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Tratamiento

En la fisiopatología de la CAD, el factor fundamental es el déficit de insulina. Por otra parte, la diuresis osmótica producida por la hiperglucemia y la cetosis hacen que la deshidratación sea una constante en estos pacientes. Por ello, el tratamiento de la CAD se basa en la administración de fluidos intravenosos e insulina. El déficit de agua de un pa-ciente con CAD llega al 10% de su peso corporal, además presenta un déficit de unos 7-10 mMol de sodio por kilo-gramo de peso y es constante el déficit de potasio, unos 3-5 mMol/kg2. En consecuencia, es imprescindible admi-nistrar desde el inicio fluidos que aporten agua, sodio y potasio. La insulina suprime la producción de cetonas, principal objetivo del tratamiento de la CAD, reduce la hiperglucemia y corrige la alteración del equilibrio ácido-base existente en la CAD.

En primer lugar, al atender a un paciente con CAD se hará una valoración clínica inicial que incluya estado de la vía aérea, respiración y circulación (frecuencia cardíaca y respi-ratoria), presión arterial, saturación de oxígeno y nivel de consciencia; simultáneamente se debe coger una vía periféri-ca e iniciar la administración de fluidos. A continuación se solicitarán las exploraciones complementarias descritas en la tabla 4 y se procederá a monitorizar al paciente (electrocar-diograma [ECG] y pulsioximetría). La historia clínica se complementará interrogando sobre el tratamiento antidiabé-tico que sigue habitualmente el paciente e investigando las posibles causas precipitantes de la CAD.

Los profesionales especialmente dedicados a la aten-ción de la diabetes mellitus deben participar en el trata-miento de la CAD desde el primer momento en que sea posible, idealmente en las primeras 24 horas2, hasta el alta del paciente.

Objetivos del tratamiento. Monitorización

Los objetivos del tratamiento son suprimir la producción de cuerpos cetónicos, corrigiendo la acidosis metabólica, reducir la hiperglucemia y restaurar el equilibrio hidroelectrolítico. La tabla 5 muestra el ritmo recomendado para la corrección de cada una de estas alteraciones. Para monitorizar la situación de CAD durante su tratamiento se controlará periódicamente la glucemia capilar (cada hora), el 3-beta-OH-butirato en san-gre capilar, si se dispone del medidor (cada hora), y el pH, bicarbonato y electrolitos, fundamentalmente potasio, en san-gre venosa (cada hora en las primeras dos horas, cada dos ho-ras hasta la sexta hora, pudiendo disminuir posteriormente la frecuencia en función de la evolución del paciente)2.

Reposición hídrica

Como hemos dicho, los pacientes con CAD están intensa-mente deshidratados, por lo que inicialmente la fluidoterapia debe ser agresiva, salvo que la situación cardiológica lo des-aconseje. En la primera hora debe administrarse, a un paciente de peso medio, 1 litro de solución de cloruro sódico al 0,9%. Si pre-senta hipotensión (tensión arterial sistólica menor de 90 mmHg) es preciso administrar los primeros 500 ml en 10-15 minutos y otros 1.000 ml en la siguiente hora, teniendo en cuenta que la causa desencadenante de la CAD puede estar provocando hipotensión por un mecanismo distinto de la deshidratación (sepsis o shock cardiogénico, por ejemplo)2.

El ritmo de infusión en las horas siguientes se irá ajustando (en general disminuyendo) en función del estado de hidrata-ción, la diuresis y la presión arterial. Guías recientes reco-miendan seguir rehidratando con solución de cloruro sódico al 0,9%2. Según estas guías, tras los primeros 1.000 ml admi-nistrados en la primera hora se perfundirán otros 2 litros en las siguientes 4 horas, a continuación 2 litros en 8 horas y luego 1 litro en 6 horas. Otras guías de amplia difusión, aun-que algo más antiguas, recomiendan utilizar solución de clo-ruro sódico al 0,45%, salvo que el sodio corregido sea bajo8.

Insulina

Todos los pacientes con CAD precisan recibir insulina desde el inicio (con la excepción, que más adelante se expondrá, de los raros casos que presentan hipopotasemia inicialmente). La vía de elección es la endovenosa2. Aunque se ha descrito que en la CAD leve la vía subcutánea o intramuscular puede ser tan efectiva como la endovenosa3, no nos parece que aporte ventajas en un paciente atendido en medio hospitala-rio al que se están administrando fluidos por vía intravenosa; sin embargo podría considerarse en el medio extrahospitala-rio cuando no haya posibilidad de utilizar la vía endovenosa ni de remitir urgentemente a un hospital.

Debe administrarse inicialmente la insulina en perfusión endovenosa continua a un ritmo de 0,1 UI/kg/hora2,3. Si no se conoce el peso del paciente se estimará. Aunque tradicional-mente se recomendaba administrar un bolo inicial de 0,15

TABLA 4Exploraciones complementarias iniciales en la cetoacidosis diabética

Glucemia capilar y plasmática

3-beta-OH-butirato capilar

Urea, creatinina, electrolitos

Gasometría venosa

Hemograma

Anormales y sedimento urinario

Radiografía de tórax

Electrocardiograma

Hemocultivos (si las características clínicas así lo aconsejan)

Adaptada de Savage MW, et al.2

TABLA 5Objetivos metabólicos en el tratamiento de la cetoacidosis diabética

Reducción del 3-beta-hidroxi-butirato 0,5 mMol/l por hora

Aumento del bicarbonato 3 mMol/l por hora

Reducción de la glucemia capilar 50 mg/dl por hora

Mantenimiento del potasio entre 4 y 5 mMol/l

Adaptada de Savage MW, et al.2

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UI/kg11, no se ha encontrado que tenga ventaja sobre el no administrarlo12, y guías recientes no recomiendan su uso si se inicia rápidamente la perfusión continua de insulina al ritmo antes indicado2. En el supuesto de un paciente de 60 kg, de-pendiendo de los medios con los que se cuente, administrar una perfusión de insulina de 6 UI/hora puede hacerse aña-diendo 50 UI de insulina regular a 500 ml de solución salina al 0,9% administrándola a 60 ml/hora, o añadiendo 100 UI de insulina en 100 ml de solución salina al 0,9% adminis-trándola a 6 ml/hora o, incluso, si no se dispone de bombas de perfusión endovenosa, diluyendo la insulina regular den-tro de la solución de rehidratación endovenosa, en la canti-dad precisa para que, teniendo en cuenta el ritmo de perfu-sión de esa solución, se administren 6 UI por hora. Por ejemplo, si se está administrando 1.000 ml en una hora, se añadirán 3 UI de insulina regular a cada 500 ml.

Si la resolución de las alteraciones metabólicas propias de la CAD no ocurre al ritmo adecuado (tabla 5) debe au-mentarse el ritmo de perfusión de insulina endovenosa, aumentando 1 UI/hora la cantidad administrada2. El paráme-tro más importante para la monitorización del tratamiento es el 3-beta-OH-butirato en sangre capilar2, o en su defecto el bicarbo-nato venoso, pudiendo emplearse la glucemia capilar si no se dispone de los otros dos, pero hay que tener en cuenta que el objetivo fundamental del tratamiento es detener la síntesis de cuerpos cetónicos y corregir la acidosis metabólica, no la hiperglucemia, y que puede haber situaciones de CAD con normoglucemia en los que la glucemia no nos permite mo-nitorizar el tratamiento. Hay que tener en cuenta que si el paciente está muy deshidratado puede responder menos de lo esperado a la perfusión de insulina, y que en pacientes con alta resistencia a la insulina, en los que se estén administran-do cantidades de insulina muy superiores a 0,1 UI/kg/hora, puede ser preciso aumentar más de 1 UI/hora la perfusión de insulina si la CAD no se va corrigiendo al ritmo deseado (el efecto esperado al aumentar 1 UI/hora la perfusión de insu-lina en un paciente que está recibiendo 5 UI/hora será el doble que el de aumentar 1 UI/hora en un paciente que está recibiendo 10 UI/hora).

Una vez que la glucemia baje de 250 mg/dl se empezará a administrar una perfusión de dextrosa al 10% a 125 ml/hora jun-to con la solución salina de rehidratación2, o bien se sustituirá esta por solución glucosalina (dextrosa al 5% y cloruro sódi-co al 0,45-0,75%, teniendo en cuenta que puede ser necesa-rio a veces que la concentración de dextrosa sea del 10%)3.

La perfusión de insulina se debe mantener hasta que la CAD esté resuelta, el paciente tolere dieta oral y pueda reci-bir insulina subcutánea.

Potasio

La mayoría de los pacientes con CAD tienen una depleción intensa de potasio corporal, aunque la analítica inicial indique normocaliemia. La corrección de la acidosis metabólica con-lleva un retorno de potasio desde el medio extracelular al in-tracelular, y además la insulina tiene por sí misma un efecto de introducción de potasio en el interior de la célula. Por todo ello es imprescindible administrar potasio desde el inicio,

salvo que la potasemia sea superior a 5,5 mEq/l o haya oligoanuria. Incluso si inicialmente hay hipopotasemia debe suspenderse la perfusión de insulina hasta que se corrija esta circunstan-cia3. Habitualmente se administrarán 20-40 mEq de potasio dentro de cada litro de solución salina, ajustando la cantidad en función de los cambios de potasio sérico y de la velocidad de perfusión para lograr una potasemia de 4-5 mEq/l2. Debe monitorizarse el potasio plasmático al menos cada dos horas para evitar tanto la hipo como la hiperpotasemia.

Bicarbonato y fosfato

La acidosis metabólica de la CAD se debe fundamentalmente a la producción de cuerpos cetónicos, la cual se ve rápidamen-te frenada por la administración de insulina, mejorando la situación de acidosis metabólica en un tiempo relativamente corto, a diferencia de otras situaciones que pueden producir acidosis metabólica grave, como la sepsis o la insuficiencia renal. Tradicionalmente, aunque no había evidencia que lo respaldara13, se recomendaba la administración de bicarbona-to sódico cuando el pH es menor de 6,9 o 73,8,11; sin embargo, guías clínicas más recientes no recomiendan su utilización, pues la administración de bicarbonato, que conlleva un aumento de producción de CO2 puede, paradójicamente, empeorar la aci-dosis del sistema nervioso central, retrasar el descenso del lactato y de cuerpos cetónicos, y se ha relacionado con mayor riesgo de edema cerebral en niños y adultos jóvenes2.

Aunque los pacientes con CAD suelen tener déficit cor-poral de fosfato, no se han encontrado beneficios al suple-mentar rutinariamente con fosfato. Sí debería medirse, y en caso de déficit reponerse, cuando exista debilidad muscular o alteración de la musculatura respiratoria, ya que estos sínto-mas pueden ser debidos a la hipofosfatemia2.

Manejo del estado hiperosmolar hiperglucémico

El manejo del EHH es similar al de la CAD. Hay que tener en cuenta que en el EHH el grado de deshidratación es ma-yor y la acidosis metabólica se debe más al fracaso renal agu-do y producción de lactato por hipoperfusión que a la pro-ducción de cuerpos cetónicos que, o no existe o es mucho menor que en la CAD.

Transición a insulina subcutánea

El momento apropiado para iniciar el tratamiento con insu-lina subcutánea es cuando el paciente esté listo para la inges-ta oral y se haya resuelto la situación de CAD (tabla 6). Ideal-mente, el paso a insulina subcutánea debería ser realizado por profesionales especializados en la atención de la diabetes mellitus2.

Dada la corta vida media de la insulina intravenosa (5 minutos), ésta debe mantenerse hasta 30-60 minutos des-pués de la primera inyección de insulina subcutánea (que es el tiempo que tarda ésta última en hacer efecto), pues la dis-

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continuación brusca de la insulina intravenosa sin el solapa-miento con la insulina subcutánea puede dar lugar a una caída de sus niveles en sangre, con la consecuente hiperglu-cemia y/o desarrollo de nueva cetoacidosis2,3. En los pacien-tes en los que la ingesta oral no sea posible, es preferible continuar con la perfusión de insulina intravenosa y la admi-nistración de sueros intravenosos.

La elección del tipo de insulina dependerá de si el paciente era previamente diabético o no. En general, en los pacientes diabéticos antes de la descompensación se reiniciará su régi-men previo de insulina. En los pacientes diabéticos tipo 1 de reciente diagnóstico, lo más común es utilizar el esquema basal-bolus3,14 que consiste en la administración de una do-sis de insulina basal o de acción lenta (glargina o detemir) y bolus de insulina prandial o de acción ultrarrápida previos a las comidas (aspart, lispro o glulisina) para evitar así las hi-perglucemias postprandiales15-17. Se pueden utilizar otros esquemas, como por ejemplo dos o tres dosis de insulinas premezcladas (NPL + análogos de acción ultrarrápida), dos dosis de insulina NPH/NPL y 3 dosis de insulina regular, etc. Estos esquemas quizá sean más recomendables en casos de pacientes diabéticos tipo 2. En los pacientes porta-dores previamente de infusión continua subcutánea de insu-lina (ICSI) se reiniciará la bomba con insulina basal en las dosis previas, o ajustadas si es necesario y se continuará con la insulina intravenosa hasta el momento de la comida acom-pañada del bolus correspondiente. No es recomendable reini-ciar la bomba de insulina durante la noche2, ya que al quedar el paciente dormido en caso de que existiese algún fallo en la bomba podría pasar inadvertido y desencadenar una nueva hiperglucemia y CAD. Además si fuera preciso hacer alguna modificación de las dosis sería más dificultoso.

Respecto a la dosis de insulina subcutánea a administrar, en los pacientes previamente diabéticos puede ser necesario mo-dificar la dosis respecto a la previa. Esta modificación se hará en función de diversos factores: en primer lugar, en función de las unidades de insulina que haya necesitado durante las últi-mas 4-6 horas con la perfusión de insulina (si durante las úl-timas horas ha necesitado mucha insulina, quizá sea necesario aumentar las dosis de insulina subcutánea en relación con el tratamiento previo); en segundo lugar, en función del nivel de control previo de la diabetes del paciente (lo cual se compro-bará con la determinación de HbA1c y con los controles de glucemia capilar que nos aporte el paciente de las semanas o días previos), o en función de las hipoglucemias. En los pacien-tes de reciente diagnóstico la dosis de insulina variará entre 0,5-0,75 unidades de insulina por kilo de peso3,14. Esta variabilidad depende de la resistencia a la insulina que se prevea en el paciente.

También se pueden calcular los requerimientos de insulina subcutánea teniendo en cuenta la cantidad de insulina que ha precisado el paciente en las últimas 6 horas de tratamiento, siempre y cuando haya permanecido durante este tiempo con glucemias adecuadas y estables. Una vez calculada la dosis to-tal de insulina, se dividirá para administrarse una parte en for-ma de insulina basal, y la otra en forma de insulina prandial o rápida. Si se opta por la opción basal-bolus se dividirá en 50-50% o 60-40%, correspondiendo el primero de estos por-centajes a la cantidad de insulina basal o insulina lenta (glargi-na o detemir) y el segundo a la insulina prandial o rápida (as-part, lispro o glulisina). Esta última se dividirá en tres dosis, que se administrarán previamente con el desayuno, la comida y la cena18,19. Las dosis se irán ajustando posteriormente. Por ejemplo, para un paciente de 60 kg: opción 1 (utilizando la del peso multiplicado por 0,5-0,75); multiplicamos por 0,7 = 42 unidades, en total 22 unidades de glargina o detemir a las 23 horas y 6-7 unidades de aspart, lispro o glulisina previas a desayuno, comida y cena. Opción 2 (utilizando las unidades de insulina intravenosa que ha precisado en las últimas horas). Si en las últimas 6 horas el paciente ha precisado 2 unidades a la hora: 2 unidades por 24 horas = 48 unidades, en total 24 uni-dades de glargina o detemir a las 23 horas y 8 unidades de aspart, lispro o glulisina previas al desayuno, comida y cena. Si se opta por el régimen de dos dosis de insulina premezclada administraremos las dos terceras partes del total calculado an-tes del desayuno y un tercio antes de la cena20,21.

Complicaciones

Las complicaciones de la CAD y el EHH se recogen en la tabla 7.

Prevención de la cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglucémico

Muchos casos de CAD o EHH pueden prevenirse mediante la adecuada educación de los pacientes, dándoles la informa-ción necesaria sobre qué hacer en situaciones de enfermedad. Se les debe por tanto explicar lo siguiente3,11.

1. Ante una situación de enfermedad contactar de mane-ra precoz con su médico.

2. Hacer hincapié en la importancia que tiene no inte-rrumpir el tratamiento insulínico, máxime si se está enfermo, a no ser que un médico así se lo indique.

3. Revisar cuáles son los objetivos de glucosa en sangre y el uso de suplementos de insulina de acción ultrarrápida en caso necesario.

4. En caso de que el paciente tenga náuseas se recomien-da la ingestión de pequeñas dosis de manera frecuente de líquidos isotónicos que contengan hidratos de carbono. En caso de vómitos e intolerancia digestiva deberá contactar con su médico.

5. Realizar mediciones de cuerpos cetónicos en sangre u orina en caso de hiperglucemia superior a 250 mg/dl en el paciente diabético tipo 1. En caso positivo contactar con su médico10.

TABLA 6Criterios de resolución de la cetoacidosis diabética

pH venoso > 7,30

3-beta-OH-butirato en sangre < 0,3 mMol/l

Bicarbonato sérico >18 mEq/l

Anion gap < 12 mEq/l

Glucemia < 200 mg/dl

En el caso de la situación hiperosmolar, los criterios de resolución del cuadro son mantener una osmolalidad sanguínea dentro de los rangos de la normalidad, y la recuperación a nivel neurológico.

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6. Educación de los miembros de la familia sobre cómo actuar en caso de enfermedad, incluyendo registros sobre la temperatura, la glucosa en sangre, cuerpos cetónicos en ori-na o sangre, así como de la administración de insulina y de la ingesta oral del paciente. De manera similar habrá que hacer una adecuada supervisión para prevenir el EHH, haciendo sobre todo hincapié en el adecuado estado de hidratación en personas de edad avanzada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Wyckoff J, Abrahamson M. Cetoacidosis diabética y estado hiperglucémi-co hiperosmolar. En: Kanh CR, editor. Diabetes mellitus de Joslin. 14th ed. Londres: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 887-900.

✔2. •• Savage MW, Dhatariya KK, Kilvert A, Rayman G, Rees JAE, Courtney CH, et al. Joint British Diabetes Societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diabet Med. 2011; 28(5):508-15.

✔3. •• Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hypergly-cemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care. 2009;32(7):1335-43.

✔4. Wang J, Williams DE, Narayan KMV, Geiss LS. Declining death rates from hyperglycemic crisis among adults with diabetes, U.S., 1985-2002. Diabetes Care. 2006;29(9):2018-22.

✔5. Fishbein H, Palumbo P. Acute metabolic complications in diabetes melli-tus. Diabetes in America. 1995;131(95-1468):283-92. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11376521.

✔6. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. The Journal of clinical investigation. 1999;104(6):787-94.

✔7. Chiasson JL, Aris-Jilwan N, Bélanger R, Bertrand S, Beauregard H, Ekoé JM, et al. Diagnosis and treatment of diabetic ketoacidosis and the hyper-glycemic hyperosmolar state. CMAJ. 2003;168(7):859-66.

✔8 Kearney T, Dang C. Diabetic and endocrine emergencies. Postgraduate medical journal. 2007;83(976):79-86.

✔9. Rodríguez-Merchán B, Casteràs A, Domingo E, Nóvoa FJ, López Y, Cabezas-Agricola JM, et al. Capillary beta-hydroxybutyrate determina-tion for monitoring diabetic ketoacidosis. Endocrinol Nutr. 2011;58(7): 347-52.

✔10. Sheikh-Ali M, Karon BS, Basu A, Kudva YC, Muller LA, Xu J, et al. Can serum beta-hydroxybutyrate be used to diagnose diabetic ketoacidosis? Diabetes Care. 2008;31(4):643-7.

✔11. Kitabchi A, Umpierrez GE, Murphy M, Barrett E, Kreisberg R, Malone J, et al. Hyperglycemic crises in diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(90001):94S-102.

✔12. Goyal N, Miller JB, Sankey SS, Mossallam U. Utility of initial bolus in-sulin in the treatment of diabetic ketoacidosis. Journal Emerg Medicine. 2010;38(4):422-7.

✔13. Viallon A, Zeni F, Lafond P, Venet C, Tardy B, Page Y, et al. Does bicar-bonate therapy improve the management of severe diabetic ketoacidosis? Critical Care Medicine. 1999;27(12):2690-3.

✔14. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Fisher JN, Murphy MB, Stentz FB. Thirty years of personal experience in hyperglycemic crises: diabetic ketoacido-sis and hyperglycemic hyperosmolar state. The Journal of clinical endo-crinology and metabolism. 2008;93(5):1541-52.

✔15. ADA. Insulin administration. Diabetes Care. 2004;27Suppl1:S106-9.

✔16. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Dia-betes Care. 2000;23(5):644-9.

✔17. Rosenstock J, Park G, Zimmerman J. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes In-vestigator Group. Diabetes Care. 2000;23(8):1137-42.

✔18. Pieber TR, Treichel HC, Hompesch B, Philotheou A, Mordhorst L, Gall MA, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine in subjects with Type 1 diabetes using intensive insulin therapy. Diabetic Med. 2007;24(6):635-42.

✔19. Torlone E, Pampanelli S, Lalli C, del Sindaco P, Di Vincenzo A, Rambotti AM, et al. Effects of the short-acting insulin analog [Lys(B28),Pro(B29)] on pos-tprandial blood glucose control in IDDM. Diabetes Care. 1996;19(9):945-52.

✔20. Joseph SE, Korzon-Burakowska A, Woodworth JR, Evans M, Hopkins D, Janes JM, et al. The action profile of lispro is not blunted by mixing in the syringe with NPH insulin. Diabetes Care. 1998;21(12):2098-102.

✔21. Koivisto VA, Tuominen JA, Ebeling P. Lispro Mix25 insulin as premeal therapy in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 1999;22(3):459-62.

TABLA 7Complicaciones del tratamiento de la diabetes

Hipoglucemia

Producida por una administración excesiva de insulina. Para evitarla hay que monitorizar frecuentemente la glucemia, administrar, junto con la solución salina una solución de dextrosa al 5 o al 10% una vez que la glucemia baje de 250 mg/dl, y ajustar el ritmo de administración, si es necesario, para lograr un descenso de glucemia de 50-75 mg/dl por hora

Hiperglucemia

Originada por la detención inadvertida de la administración de insulina, dosis inadecuada o hidratación insuficiente

Hipopotasemia

Se debe a la corrección de la acidosis metabólica y el tratamiento con insulina, en una situación de depleción de potasio corporal total. Para evitarla hay que administrar suficiente potasio junto con la fluidoterapia y monitorizar niveles cada 2 horas

Edema cerebral

Es una complicación muy grave de la cetoacidosis diabética en niños. En adultos es más frecuente en el estado hiperosmolar hiperglucémico, y se debe a un descenso demasiado rápido de la osmolalidad plasmática que ocasiona un paso de agua hacia el sistema nervioso central. Los síntomas son disminución del nivel de conciencia, cefalea, crisis comicial, cambios pupilares, bradicardia y parada respiratoria, llegando finalmente la muerte si no se trata por herniación cerebral. Se previene, sobre todo, en pacientes de alto riesgo, evitando corregir la osmolalidad más de 3 mOsm/kg cada hora y administrando fluidos con glucosa una vez que la glucemia baja de 250-300 mg/dl

Acidosis hiperclorémica

Producida por la administración de grandes cantidades de cloruro sódico y potásico. Suele ser transitoria y no tener repercusión clínica. Puede hacer que el bicarbonato plasmático sea bajo una vez resuelta la acidosis, por lo que es preferible controlar los niveles de 3-beta-OH-butirato que los de bicarbonato

Hipoxia y edema agudo de pulmón

Por el descenso de la presión osmótica con el tratamiento de la CAD y EHH, que puede favorecer el paso de agua al intersticio o al alveolo. Debe monitorizarse la saturación de oxígeno en pacientes de riesgo y administrar oxigenoterapia cuando esté indicado, así como ser juicioso con la cantidad de fluidos administrada

Trombosis venosa

Se ve favorecida por la situación de hiperviscosidad sanguínea. Pautar profilaxis de enfermedad tromboembólica, especialmente en el estado de hiperosmolaridad hiperglucémico

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Tratamiento de la diabetes: criterios de controlJ.M. Álvarez Gutiérrez, E. Gómez Lucas y V. Romero ReyCentro de Salud de Almansa. Almansa. Albacete. España.

ResumenEn general, se acepta la hemoglobina glucosilada como un buen indicador del grado de control de esta enfermedad; el diagnóstico de la diabetes mellitus (DM) se plantea con cifras superiores all 6,5%. El tratamiento incluye las modificaciones del estilo de vida, cambiando las conductas ali-mentarias y estimulando el ejercicio físico. Insistiremos en que en la educación diabetológica, la automonitorización y el autotratamiento son la base de la misma, que también incluye el conoci-miento de los componentes y características de la dieta, así como el desarrollo racional de ejerci-cio físico.

La automonitorización de la glucosa plasmática ha demostrado eficacia en el control de las ci-fras de glucemia, ajuste de dosis y prevención de hipoglucemias, así como en la reducción de HbA1c en la DM2.

El tabaco es el factor de riesgo modificable más importante que influye en la muerte en edades tempranas en pacientes diabéticos.

AbstractDiabetes treatment: control criteria

As a general rule, it is accepted the glicade hemoglobine level as a good index in the DM control. No doubts about the DM diagnostic with HbA1c > 6,5%, but difficult to confirm the diagnostic with HbA1c < 6,5%.

For a correct treatment in DM-2, we must consider life style changes, changing several feeding habits and promoting phisycal exercise. For a good diabetic education it is essential a correct management in autocontrol of glucose levels, in diet knowledge and in phisycal exercise.

The correct management in autocontrol of glucose blood levels is effective for the control of glucose levels, for the correct dose management, for the hypoglucemic events prevention and for the HbA1c reduction.

Smoking constitudes an important mortality factor and it is the most important modifying factor that may influence in early death diabetic patients.

Palabras Clave:

- Diabetes mellitus

- Dieta

- Ejercicio físico

- Autocontrol

Keywords:

- Diabetes mellitus

- Diet. physical exercise

- Self-monitoring

ACTUALIZACIÓN

Objetivos terapéuticos

Muchas revisiones se han hecho en los últimos años, la actual de 2012 indica que el límite de la HbA1c debe ser flexible para según qué tipo de paciente por las diferencias de gluca-ción que hay, siendo mayor en los americanos de origen afri-cano. Los estudios se han hecho sólo en adultos, por lo que

en niños el punto de corte sería el mismo que para diagnos-ticar diabetes mellitus tipo 2 (DM2)1.

Además, dentro de un programa de educación continua-da para personas con diabetes, es necesario valorar de forma periódica el adecuado funcionamiento de los medidores de glucemia y las pautas de realización de automediciones2 y de modificaciones del tratamiento, así como que el paciente mantiene los conocimientos y habilidades necesarias para un

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TRATAMIENTO DE LA DIABETES: CRITERIOS DE CONTROL

correcto autocontrol. Se recomienda la utilización de un úni-co medidor de glucemia2.

Como pautas generales para la utilización de las tiras reactivas recomendamos que se tenga en cuenta el tipo de tratamiento, las particularidades de la diabetes en la edad pe-diátrica y las situaciones intercurrentes de especial compleji-dad, para lo cual nuestro patrón guía será la individualiza-ción.

Una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamiento farmacológico de la DM2 será conse-guir un control metabólico optimizado con la máxima seguri-dad posible, debiéndose plantear como objetivo una HbA1c < 6,5% en las primeras fases de la enfermedad e < 7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias3.

De una manera general, la participación terapéutica en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y DM2 pretende conseguir tres objetivos fundamentales:

1. La desaparición de los síntomas relacionados con la hiperglucemia y los factores de riesgo cardiovasculares mo-dificables asociados.

2. Retrasar la aparición de las complicaciones crónicas. 3. Normalizar el estilo de vida del paciente e implicarle

en el conocimiento y autocontrol de la enfermedad.Se basa en la atención sobre la totalidad de los aspectos

que influyen en el pronóstico de la enfermedad (tabla 1).Entre los cambios introducidos en 2010 se incluye la re-

visión de la sección de “Diagnóstico de la diabetes” que aho-ra incluye el uso del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) para el diagnóstico de la diabetes, con un punto de corte de 6,5%4.

Las recomendaciones actuales de la American Diabetes Association (ADA)5 para el control glucémico en pacientes diabéticos adultos, se resume en la tabla 2.

La HbA1c es el parámetro fundamental para el control glucémico. Los objetivos deben ser individualizados: niños, embarazadas y ancianos requieren consideraciones especia-les. Cifras de glucemias más ajustadas como objetivo (por ejemplo, HbA1c < 6%) pueden reducir las complicaciones, con el riesgo de hipoglucemias. Objetivos menos estrictos y

ajustados pueden estar indicados en pacientes con hipogluce-mias frecuentes o graves.

Criterios de control

Para alcanzar un adecuado control de la DM consideramos necesaria una actuación secuencial sobre todos los paráme-tros implicados en la obtención de los objetivos terapéuticos. La cronología dependerá de los siguientes factores:

1. Situación previa o si es de reciente diagnóstico de la DM.

2. Presencia o no de cardiopatía coronaria (CC).3. Estratificación del riesgo cardiovascular.A tal efecto, proponemos un esquema basado en datos

clínicos y analíticos específicos, que se pueden y deben obte-ner en una consulta donde se trate a pacientes con DM y que aparece reflejado en la tabla 3.

Medidas generales

Educación diabetológica

El paciente con DM1 y DM2 debe recibir información so-bre nutrición, ejercicio físico y también sobre todas las po-

TABLA 1Tratamiento integral de la diabetes mellitus

Modificaciones en el estilo de vida

Dieta y ejercicio

Ejercicio aeróbico

Abandono del hábito tabáquico

Control de factores metabólicos modificables

Control glucémico

Control lipídico

Control de la presión arterial

Control trombótico (antiagregación-prevención primaria)

Prevención de complicaciones crónicas

Control y prevención de neuropatía

Cribado y control regular de albuminuria

Exploración regular oftalmológica

Exploración regular y control del pie diabético

Exploración regular dentaria

TABLA 2Recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) 2008

HbA1c menor de 7

Glucosa plasmática capilar preprandial 90-130 mg/dl

Glucosa plasmática capilar postprandial <180 mg/dl

Presión arterial < 130/80 mm Hg

Colesterol LDL < 100 mg/dl

Triglicéridos < 150 mg/dl

Colesterol HDL > 40 mg/dl

TABLA 3Atención ambulatoria del paciente diabético

1. Monitorización individual de la glucemia. Debe ser pre y postprandial, con frecuencia diaria (hasta alcanzar recomendaciones) y posteriormente según la disponibilidad práctica de paciente y del médico (recomendamos al menos un perfil semanal hasta alcanzar objetivos en programa de autocontrol

2. Monitorización de HbA1c cada 3 meses

3. Control lipídico mensual hasta alcanzar recomendaciones. Posteriormente control semestral

4. Conocimientos e implicación en la terapia nutricional y educacional por parte del paciente

5. Examen oftalmológico anual

6. Observación de los pies una o dos veces al año por un facultativo

7. Determinación anual de microalbuminuria para detección precoz y cribado de nefropatía diabética

8. Cuantificación anual de albúmina en orina, en nefropatía diabética establecida

9. Cálculo anual del índice tobillo/brazo

10. Control periódico de la presión arterial (cada 3 meses). Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) anual de manera opcional

11. Vacunaciones (antigripal y antineumocócica)

12. Antiagregación plaquetaria

13. Conocimiento de causas y síntomas de hipoglucemia

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sibilidades farmacológicas de controlar las cifras de gluce-mia. A su vez, debe recibir una exhaustiva información acerca de sus efectos adversos y de la posibilidad de apari-ción de hipoglucemia, incidiendo en el conocimiento de todos sus síntomas, especialmente los de inicio. Debe im-plicarse en el manejo y autocontrol de la enfermedad, y para eso debe ser estimado e incentivado de una manera personal y familiar. Debe conocer la DM como una enfer-medad en la que no únicamente sube la glucosa en la san-gre, sino en la que existe una realidad sistémica mucho más amplia sobre la que también tenemos que actuar. Hay que hacerle comprender, sobre todo al paciente con DM2, que es una enfermedad sistémica cardiometabólica y cardiovas-cular que exige un control y seguimiento estrecho y perma-nente en nuestra consulta.

La educación diabetológica se basa en varios pilares de obligada cumplimentación que exponemos a continuación.

Normas de modificación en los estilos de vidaConstituyen el primer escalón fundamental en toda actua-ción terapéutica sobre DM, no es infrecuente que se olvide o infravalore como pieza básica y necesaria para obtener una respuesta adecuada y alcanzar objetivos de tratamiento. Con-sisten en ejercicio físico, abandono del hábito tabáquico y factores dietéticos.

Ejercicio físico. Hay que incrementar la actividad física ba-sal por contracción muscular esquelética, con gasto energé-tico superior al gasto energético en reposo. El ejercicio aeró-bico consiste en movimientos continuos, repetidos y rítmicos de los mismos grupos musculares durante al menos 10 minu-tos, como por ejemplo caminar, nadar, carrera de fondo (jogging). Ejercicio de resistencia es la utilización de grupos musculares contra una fuerza activa (pesas, máquinas, etc.). Antes de iniciar un programa de actividad física en un pa-ciente diabético se debe tener en cuenta y se ha de valorar la situación actual de la enfermedad y la presencia de CC que puedan limitar o contraindicar determinados ejercicios. Se recomiendan 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico de moderada intensidad (alcanzar el 50-70% de la frecuencia cardiaca máxima) y/o al menos 90 minutos de ejercicio aeró-bico vigoroso (más del 70% de la frecuencia cardiaca máxi-ma). La actividad física debe ser distribuida en al menos 3 días seguidos a la semana, y no ha de haber más de dos días seguidos sin realizar actividad física. En ausencia de contra-indicaciones, los pacientes con DM2 deben realizar ejerci-cios de resistencia tres veces por semana. El ejercicio regular recomendado ha demostrado mejorar el control glucémico, reducir el riesgo cardiovascular, rebajan las cifras de HbA1c, contribuir a la pérdida de peso y prevenir la aparición de DM26-8.

Hábito tabáquico. El tabaco es el factor más importante de riesgo modificable que influye en la muerte en edades tem-pranas en pacientes diabéticos9. A su vez, está relacionado con el desarrollo prematuro de CC micro y macrovasculares (cardiopatía isquémica y enfermedad arterial periférica) en la DM. Se ha demostrado la eficacia del abandono del hábito tabáquico en pacientes con DM, que debe ser rutinariamen-

te aconsejado, siendo necesaria la intervención médica en relación con el grado de dependencia nicotínica9,10.

Factores dietéticos. Los pacientes con DM deben reci-bir un tratamiento dietético individualizado necesario para alcanzar los objetivos terapéuticos y de control. Debido a los efectos de la obesidad en la resistencia insulínica, la pérdida de peso es un importante objetivo terapéutico para los pa-cientes prediabéticos o diabéticos obesos, o con sobrepeso11, ya que reduce los niveles de HbA1c, mejora los controles glucémicos y lipídicos y reduce la presión arterial12.

El tratamiento médico nutricional (TMN) es el término usado por la American Diabetes Association (ADA) para descri-bir la mejor relación y coordinación entre la ingesta calórica y el resto de aspectos terapéuticos de la DM2. Se debe iniciar en prediabetes y obesidad (prevención primaria), y es efectivo en el control metabólico de la DM y en el retraso y manejo de las CC. Ha demostrado conseguir una reducción en los niveles de HbA1c en DM1 y DM2, dependiendo de su dura-ción13 y eficacia en el mejor control de la presión arterial14.

Objetivos del tratamiento médico nutricional. Los objetivos del TMN son:

1. Alcanzar y mantener los niveles de glucosa, lípidos y presión arterial en niveles recomendados en el rango más cercano posible y sin efectos adversos.

2. Prevenir o al menos retrasar el desarrollo de CC.3. Intentar satisfacer las necesidades individuales y evitar

las dietas rígidas de castigo, dietas “mágicas” y dietas sin evi-dencias científicas.

4. Individualizar las necesidades nutricionales en situa-ciones especiales como jóvenes con DM1 y DM2, embarazo, lactancia y diabéticos muy mayores.

5. En pacientes tratados con insulina o secretagogos im-plicados en el automanejo para el control de cifras y en el conocimiento y prevención de hipoglucemias y complicacio-nes agudas.

6. En la DM1 el TMN debe coordinar la ingesta calórica temporal y cuantitativamente en relación con la insulinote-rapia. Por tanto, es fundamental el autocontrol por parte del paciente.

7. En la DM2, el TMN está encaminado sobre todo a la reducción de peso (mayor del 7%) como factor básico para su manejo integrado y unificado. Incide en una modesta in-gesta calórica, reducción de la ingesta grasa y consumo de fibra.

Macronutrientes. Su mezcla y distribución no está específica-mente determinada. La mejor mezcla de proteínas, carbohidra-tos y grasas variará según las circunstancias personales de cada paciente, según sus objetivos preferenciales (pérdida de peso, perfil lipídico, presencia de nefropatía diabética, etc.). En líneas generales se recomienda:

1. Entre 120 y 230 g de carbohidratos al día, permitién-dose los edulcorantes con sucrosa.

2. Fibra: una ingesta media de 14 g por cada mil calorías. Máximo 50 g de fibra al día.

3. Limitar las grasas saturadas a menos del 7% del total de calorías.

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TRATAMIENTO DE LA DIABETES: CRITERIOS DE CONTROL

4. Reducir el colesterol de la dieta a menos de 200 g al día.

5. Con función renal normal, la ingesta de proteínas no debe superar el 20% de la ingesta energética diaria.

6. En adultos, el límite máximo de alcohol al día debe ser de una unidad en mujeres y dos unidades en varones. Una ingesta moderada diaria (15-30 g) e independiente del tipo de alcohol se ha asociado con la reducción del riesgo de en-fermedades cardiovasculares15.

Micronutrientes. No hay evidencia del beneficio de vitami-nas o suplementos minerales en pacientes diabéticos, salvo que haya deficiencias de las mismas16. Suplementos con an-tioxidantes (vitaminas E y carotenos) cromo, magnesio, po-tasio, zinc y otros “productos naturales” tampoco han de-mostrado beneficio16.

Tratamiento médico nutricional en circunstancias especia-les. Durante el embarazo, se recomienda una adecuada in-gesta energética. No está recomendada la pérdida de peso; sin embargo, en mujeres obesas, con sobrepeso y con diabe-tes gestacional, sí es apropiada una restricción energética a expensas de los carbohidratos. Se debe evitar la cetoacidosis diabética. Después del embarazo y el parto, las pacientes con diabetes gestacional deben ser implicadas en la modificación del estilo de vida con dieta, ejercicio y reducción de peso.

En pacientes diabéticos y obesos muy mayores los reque-rimientos energéticos son menores que en adultos jóvenes con el mismo peso. Se pueden beneficiar de restricción caló-rica moderada y ejercicio físico suave. Los suplementos mul-tivitamínicos pueden ser beneficiosos si existe déficit nutri-

cional. La imposición de dietas restrictivas no ofrece beneficio, así como tampoco hay evidencias que apoyen la prescripción de dietas sin azúcares concentrados o sin añadir azúcar17.

Automonitorización de la glucosa plasmáticaLa medición de la glucosa plasmática por parte del paciente ha demostrado eficacia en el control de las cifras de glucemia, facilitando el ajuste de dosis, la prevención de hipoglucemias 2-4, así como en la reducción de la cifra de HbA1c en el pa-ciente diabético5. No resulta coste efectivo realizar determi-naciones frecuentes de glucemia capilar en pacientes con dia-betes tipo 2, con controles estables, excepto en los casos de cambio en el tratamiento, cifras fuera de objetivo o síntomas de hipoglucemia (tabla 4). En situaciones inter currentes y/o de especial complejidad y en el diabético de tipo 1, la fre-cuencia de automonitorización debe realizarse de forma indi-vidualizada y limitada en el tiempo. En el caso particular de la paciente diabética previa gestante y en el de la paciente con diabetes gestacional, la frecuencia de autoanálisis es mayor dada la importancia de un control metabólico estricto para evitar comorbilidades maternofetales (tabla 5). En los pacien-tes con bomba de infusión continua de insulina se recomienda, junto con la determinación de glucemia capilar, la medición de cuerpos cetónicos en sangre mediante tiras reactivas.

Automanejo en insulinoterapiaEs esencial para el tratamiento integral de la DM3,18-25. Me-jora el conocimiento, la conducta ante la enfermedad y la reducción de peso26, también el pronóstico, reduciendo los niveles de HbA1c8,9, asimismo mejora la calidad de vida y la aceptación psicosocial5.

TABLA 4Frecuencia del autoanálisis en el paciente con diabetes no gestante

Tipo de tratamiento Control glucémico estable Control glucémico no estable

Medidas no farmacológicas 01 1 vez al día o 7 veces por semana3

Fármacos que no provocan hipoglucemias2 01 1 vez al día o 7 veces por semana3

Fármacos que sí provocan hipoglucemias4 1 vez por semana 1 vez al día o 7 veces por semana3

Insulina basal5 3 veces por semana 2-3 veces al día

Insulina bifásica o NPH en dos/tres dosis 1-3 veces al día 2-3 veces al día +

Terapia insulina bolo-basal 3-4 veces al día + perfil 6-7 puntos/día/semana 4-7 veces al día Individualizar (valorar monitorización continua de la glucosa)

1Podía estar justificado de forma temporal en el seno de una educación terapéutica.2Metformina, glitazonas, inhibidores de la DPP-4, análogos de la GLP-1 e inhibidores de las alfa glucosidasas.3Una vez al día pro o postingesta o un perfil de 7 puntos al día.4Sulfonilureas o glinidas.5Con o sin terapia oral.Tomada de Lafita Tejedor J, et al3.

TABLA 5Frecuencia de autoanálisis en gestantes con diabetes

Tipo de diabetes Tipo de tratamiento Control glucémico estable Control glucémico no estable1

Diabetes pregestacional2 Insulina 6-7 veces al dia 6-7 veces al día

Diabetes pregestacional2 Bombas de insulina 6-10 veces al día Individualizar

Diabetes gestacional Medidas no farmacológicas 2-3 veces al día3 2-3 veces al día3

Diabetes gestacional Insulina 3-4 veces al día más un perfil 6-7 puntos/día/semana 3-4 veces al día más un perfil 6-7 puntos/día/semana

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Bibliografía




✔ Epidemiología

✔1. •• American Diabetes Association. Standars of medical care in dia-betes 2012. Diabetes Care. 2012; 35Suppl1:S11-63.

✔2. Menéndez Torre E, Lafita Tejedor J, Artola Menéndez S, Millán Núñez-Cortés J, Alonso García Á, Puig Domingo M, et al. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Av Diabetol. 2010;26:331-8.

✔3. Lafita Tejedor J, Menéndez Torre E, Alemán Sánchez JJ, Álvarez Guisa-sola F, Antuña R, Artola Menéndez S, et al. Recomendaciones en 2010 de la Sociedad Española de la Diabetes sobre la medición de la glucemia capilar en personas con diabetes. Av Diabetol. 2010;16:449-51.

✔4. •• American Diabetes Association. Standars of medical care in dia-betes 2010. Diabetes Care. 2010; 33Suppl1: S11-61.

✔5. •• American Diabetes Association. Standars of medical care in dia-betes 2008. Diabetes Care. 2008;31:S12-54;S71-8.

✔6. • Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-50.

✔7. • Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, An ZX, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 1997;20:537-44.

✔8. • Boulé NG, Haddad E, Kenny GP, Wells GA, Sigal RJ. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2iabetes melli-tus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA. 2001;286:1218-27.

✔9. American Diabetes Asociation: smo�ing and diabetes (position state-American Diabetes Asociation: smo�ing and diabetes (position state-ment). Diabetes Care. 2004;27Suppl1:S74-5.

✔10. Ranney L, Melvin C, Lux L, McClain E, Lohr KN. Systematic review: smo�ing cessation intervention strategies for adults and adults in special populations. Ann Intern Med. 2006;145:845-56.

✔11. • Norris SL, Zhang X, Avenell A, Gregg E, Bowman B, Schmid CH, et al. Long-term effectiveness of weight-loss interventions in adults with pre-diabetes: a review. Am J Prev Med. 2005;28:126-39.

✔12. • Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer X, Daly A, Wylie-Rosett J, Kulkar-ni K, et al. Weight management through lifestyle modification for the prevention and management of type 2 diabetes: rationale and strategies: a statement of the American Diabetes Association, the North American Association for the Study of Obesity, and the American Society for Clinical Nutrition. Diabetes Care. 2004; 27: 2067-73.

✔13. • Pastors JG, Warshaw H, Daly A, Franz M, Kulkarni K. The evi-dence for the effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management. Diabetes Care. 2002;25:608-13.

✔14. •• Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. The Seventh Report of the Joint National Commit-tee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72.

✔15. Howard AA, Arnsten JH, Gourevitch MN. Effect of alcohol consumption on diabetes mellitus: a systematic review. Ann Intern Med. 2004;140: 211-9.

✔16. Mooradian AD, Failla M, Hoogwerf B, Maryniu� M, Wylie-Rosett J. Selected vitamins and minerals in diabetes. Diabetes Care. 1994;17: 464-79.

✔17. Tariq SH, Karcic E, Thomas DR, Thomson K, Philpot C, Chapel DL, et al. The use of a no-concentrated-sweets diet in the management of type 2 diabetes in nursing homes. J Am Diet Assoc. 2001;101:1463-6.

✔18. •• American Diabetes Association: Consensus statement on self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care. 1987;10:95-9.

✔19. •• American Diabetes Asociation: Self-monitoring of blood glu-cose. Diabetes Care. 1994;17:81-6.

✔20. Welschen LM, Bloemendal E, Nijpels G, De��er JM, Heine RJ, Stalman WA, et al. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 dia-betes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care. 2005;28:1510-7.

✔21. Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-manage-Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-manage-ment training in type 2 diabetes: a systematic review of randomized con-trolled trials. Diabetes Care. 2001;24:561-87.

✔22. Norris SL, Lau J, Smith SJ, Schmid CH, Engelgau MM. Self-manage-Norris SL, Lau J, Smith SJ, Schmid CH, Engelgau MM. Self-manage-ment education for adults with type 2 diabetes: a meta-analysis of the effect on glycemic control. Diabetes Care. 2002;25:1159-71.

✔23. Gary TL, Gen�inger JM, Guallar E, Peyrot M, Brancati FL. Meta-anal-Gary TL, Gen�inger JM, Guallar E, Peyrot M, Brancati FL. Meta-anal-ysis of randomized educational and behavioral interventions in type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2003;29:488-501.

✔24. Warsi A, Wang PS, LaValley MP, Avorn J, Solomon DH. Self-management education programs in chronic disease: a systematic review and methodo-logical critique of the literature. Arch Intern Med. 2004;164:1641-9.

✔25. • US Department of Health and Human Services, Centers for Dis-ease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion: Physical Activity and Health:A Report of the Surgeon General. Atlanta GA, Centers for Disease Control and Prevention, 1996.

✔26. • Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, La-chin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 dia-betes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346:393-403.

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Manejo terapéutico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Antidiabéticos oralesM.V. Romero Reya, J.M. Álvarez Gutiérreza, E. Gómez Lucas y J.J. Lozano Garcíab

aCentro de Salud de Almansa. Almansa. Albacete. España. bServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario de Albacete. Albacete. España.

ResumenLa obtención de un buen control metabólico en el paciente diabético es esencial para retrasar o evitar las complicaciones micro o macrovasculares. Para ello disponemos de 6 grupos terapéuti-cos, con distintos mecanismos de acción, algunos de ellos sinérgicos. El fármaco de primera elec-ción es metformina, a la que habrá que asociar otras sustancias a lo largo de la evolución de la en-fermedad, siempre teniendo en cuenta factores como la capacidad para reducir la HbA1c, metabo-lización hepática y/o renal, indicaciones, contraindicaciones, ganancia ponderal y otros efectos secundarios que pueden condicionar su uso, tanto en monoterapia como en terapia combinada.

AbstractTherapeutic management of hyperglycemia in type 2 diabetes. Oral antidiabetic drugs

An optimum metabolic control in the diabetic patient is essential to avoid micro and macrovascular complications. There are 6 different therapeutic groups, with different working ways. The first drug to be used, when no contraindication, is metformine, to witch other different drugs will have to be added along the illness evolution, depending on the HbA1c reduction to achieve, hepatic and/or renal metabolization, indications, contraindications, weight increase and other secondary effects that may condition their use, either in monotherapy or in combinated therapy.

Palabras Clave:

- Diabetes mellitus

- Antidiabéticos orales

- Terapia combinada

Keywords:

- Diabetes mellitus

- Oral antidiabetic drugs

- Combined therapy

ACTUALIZACIÓN

Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica de etiología múltiple, caracterizada por una hiperglucemia cró-nica secundaria a un doble mecanismo patogénico: un defec-to progresivo en la secreción pancreática de insulina y una resistencia a la acción de la misma, o ambas.

La resistencia insulínica suele estar presente a lo largo de la enfermedad, pero puede modificarse con cambios en el estilo de vida (dieta y ejercicio) y con algunos fármacos.

El fallo de secreción de insulina progresa a medida que la enfermedad avanza y se hace necesario adoptar una actitud precoz y activa, prescribiendo distintos fármacos, en dosis progresivamente más altas, y mayor número de fármacos para conseguir los objetivos de control.

La obtención de un buen control metabólico puede re-trasar o evitar la aparición de complicaciones micro y macro-vasculares (cardiopatía isquémica, enfermedad arterial peri-férica, enfermedad cerebrovascular) tal como han demostrado diversos estudios, tanto en pacientes con DM tipo 1 (DCCT/EDIC)1 como en DM tipo 2 (UKPDS)2.

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La hiperglucemia es un factor de riesgo cardiovascular más en el paciente con DM, y existen otros factores de riesgo asociados como hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, obesidad o tabaquismo que van a condicionar en gran parte la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por tanto, se recomienda el control global de di-chos factores de riesgo3.

Los antidiabéticos orales de que disponemos en la actua-lidad podrían clasificarse en 6 grupos terapéuticos (tabla 1).

Secretagogos

Grupo constituido por las sulfonilureas y metiglinidas.

Sulfonilureas

Grupo terapéutico más antiguo, del que se tiene más expe-riencia. Derivadas del ácido sulfónico, se usan desde los años 50 en el tratamiento de la DM, pero su mecanismo exacto de acción fue descrito a partir de 1970. Estos fármacos inter accionan con receptores específicos conocidos como SUR-1 en la célula β pancreática, activando los mecanismos de insulinosecreción a través de la activación calcio depen-diente del sistema microtubular/microfilamentoso en dicha célula.

Tanto sulfonilureas como mitiglinidas sólo estimulan la primera fase de la secreción de insulina (secreción contenida en gránulos preformados), y para ello las concentraciones de glucosa en sangre son determinantes: las sulfonilureas esti-mulan mejor la secreción de insulina en concentraciones me-dias de glucosa que a niveles bajos o excesivamente altos (glucotoxicidad).

Pueden reducir la Hb A1c un 1-1,5%4. Son más eficaces si se ingieren antes de las comidas.

Este grupo terapéutico abarca tres generaciones, siendo clorpropamida la representante del primer grupo. Su vida media es larga y su potencia sobre el receptor SUR-1 baja. Está disponible en el mercado con el nombre comercial de Diabinese®.

Las de segunda y tercera generación se pueden clasifi-car en función de su afinidad por el receptor SUR-1 huma-no clonado, siendo los de mayor afinidad glibenclamida, seguida de glimepirida (tercera generación) y glipizida. Son las 3 sulfonilureas con más potencia insulinosecretora. Es-tas diferencias pueden ser relevantes desde el punto de vis-ta de la mayor o menor incidencia de hipoglucemias graves,

siendo más alta en glibenclamida, glimepirida, glipizida y gliclazida.

Las sulfonilureas de segunda generación tienen vida me-dia intermedia y su inicio de acción es más rápido. Son: gli-benclamida (Daonil®, Euglucón®), gliclazida (Diamicrón®), glisentida (Staticum®), glipizida (Minodiab®, Gliabinese®), gliquidona (Glurenor®).

Entre sus efectos secundarios destaca la hipoglucemia; en el estudio UKPDS se constató al menos un episodio anual de hipoglucemia en el 20% de los pacientes5. Es más frecuente en presencia de insuficiencia renal o hepática, especialmente en personas de edad avanza.

Las sulfonilureas pueden producir una ganancia de alre-dedor de 3-4 kg de peso a lo largo de los primeros 6 meses de tratamiento, con estabilización posterior.

Otros efectos secundarios son: hiponatremia dilucio-nal, reacciones alérgicas cutáneas, anemia hemolítica y trombopenia inmune. Son raras y dependen del fármaco usado.

Las sulfonilureas están contraindicadas en insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/minuto), insuficiencia hepática grave, alergia a las sulfamidas, embarazo, lactancia, diabetes tipo 1, así como en todas las situaciones que cursan con cetosis.

GlibenclamidaSe administra en una sola dosis de 2,5-20 mg. Su excreción es predominantemente renal. Su administración aumenta el riesgo de pancreatitis aguda alitiásica.

GliclazidaDisponible en comprimidos de liberación modificada de 30 mg. Se administra en una sola dosis de 60-120 mg. Su absorción intestinal es más lenta en personas de edad avan-zada y su excreción fundamentalmente renal.

GlipizidaSe presenta en contenidos de 5 mg administrables 15-30 mi-nutos antes de las comidas principales. Su vida media es cor-ta, de 1-5 horas y su excreción fundamentalmente renal.

GlisentidaFármaco de investigación española, se presenta en compri-midos de 5 mg. Es muy similar a glipizida.

GliquidonaDisponible en comprimidos de 30 mg que se administran en 2 o 3 dosis al día. Tiene una absorción intestinal rápida que no se ve afectada por la edad del paciente. Su vida media está en torno a 12-16 horas. Su excreción es predominantemente biliar, lo cual supone una alternativa para los pacientes con insu-ficiencia renal.

GlimepiridaSulfonilurea de tercera generación, comercializada en com-primidos de 2 y 4 mg administrables en una sola dosis antes de la comida principal. Su comienzo de acción es rápido y su eliminación, predominantemente renal, también. Sus nom-bres comerciales son Amaryl® y Roname®.

TABLA 1Grupos terapéuticos de antidiabéticos orales

1. Fármacos secretagogos o insulinosecretores: sulfonilureas y metiglinidas

2. Fármacos insulinosensibilizadores: mejoran la resistencia a la insulina. Constituidos por biguanidas y glitazonas

3. Fármacos inhibidores de las α glucosidasas intestinales: acarbosa y miglitol

4. Terapia basada en incretinas: análogos GLP-1 y miméticos de la incretina

5. Inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa IV

6. Antagonistas de la interleucina 1: ankira (no comercializada en España)

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MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2. ANTIDIABÉTICOS ORALES

Metiglinidas

Son fármacos que ejercen su acción estimulante de la secre-ción de insulina a través del receptor SUR-1, pero en un lugar de unión diferente al de la sulfonilurea. Sólo inducen la secreción de insulina en concentraciones medias o altas de glucosa, nunca en situación de hipoglucemia. Reducen porcentualmente la Hb A1c alrededor de 0,5-1 puntos. Repaglinida es más po-tente que nateglinida. Su excreción es sobre todo hepatobiliar, por lo que pueden utilizarse en situación de insuficiencia re-nal leve-moderada.

En cuanto a sus efectos secundarios, producen menos hi-poglucemias interprandiales y menos hipoglucemias graves que las sulfonilureas, su efecto sobre el peso también es menor.

No deben usarse concomitantemente con itraconazol ni gemfibrozilo, por su efecto sobre el CYP 2C8 y CYP 3A.

RepaglinidaSe comercializa en comprimidos de 0,5, 1 y 2 mg, adminis-trables en dosis de 1,5 a 6 mg al día, inmediatamente antes de las comidas. Su nombre comercial es Prandin® y Novo-norm®. Su absorción intestinal es rápida, al igual que su efec-to insulinosecretor. Produce bajadas de Hb A1C en torno al 1%. El riesgo de hipoglucemias es menor que con sulfonilu-reas, pero mayor que con nateglinida. Está contraindicada en la insuficiencia hepática grave.

NateglinidaComercializada en comprimidos de 60, 120 y 180 mg admi-nistrables inmediatamente antes de las comidas. Su nombre comercial es Starlix®. Tiene una absorción intestinal rápida y un efecto insulinotrópico de menor duración que repaglini-da, y estrictamente dependiente de los niveles de glucosa en sangre (poca efectividad en normoglucemia), lo que la hace indicada en personas de edad avanzada o con ingesta de ali-mentos no fácilmente predecible. Produce reducción de Hb A1c en torno al 0,5%.

Asociaciones de fármacos que contengan sulfonilureas o glinidas

Sólo existe una asociación en nuestro país. Contiene 2 o 4 mg de glimepirida y 30 de pioglitazona. Su nombre comer-cial es Tandemact®. Está especialmente indicado en diabéti-cos tipo 2 con intolerancia gastrointestinal a metformina, en los cuales existe resistencia a la insulina.

Fármacos insulinosensibilizadores

En la actualidad, disponemos de dos clases de fármacos que mejoran la resistencia a la insulina: biguanidas y glitazonas.

Biguanidas. Metformina

Grupo de fármacos derivados de la guanidina. Introducidos a finales de la década de los 50, pero que tuvieron escaso

uso clínico debido al riesgo de acidosis láctica. A partir de 1990 resurge el interés por el uso de metformina, ya que esta biguanida tiene mucho menor riesgo de acidosis lác-tica.

Características farmacodinámicas de metformina Absorción lenta e incompleta en el intestino delgado con una biodisponibilidad del 50-60%. La absorción disminu-ye al aumentar la dosis y con la administración de ali-mentos, consiguiéndose un efecto máximo en dosis de 1.750-2.000 mg al día en 2 o 3 dosis, con las comidas, para disminuir los efectos secundarios. Se elimina por vía renal en el plazo de 12 horas.

Su principal mecanismo de acción es la reducción de la producción hepática de glucosa, estimulando la entrada en el hígado de glucosa y la glucólisis. También disminuye la sín-tesis de ácidos grasos y aumenta su oxidación, con lo que disminuye el contenido de lípidos de los hepatocitos, previ-niendo la esteatosis hepática y disminuyendo los triglicéridos plasmáticos. Puede reducir los niveles de colesterol-LDL en personas con niveles elevados.

Además, metformina mejora la resistencia a la insulina en el músculo esquelético y en el tejido adiposo. No estimula la secreción de insulina y no produce hipoglucemias. Metformina ocasiona una pérdida de peso de 2-3 kg, principalmente por disminución del tejido adiposo. Se acompaña de una dismi-nución del apetito.

IndicacionesTratamiento de primera elección de la hiperglucemia en pacientes diabéticos tipo 2 tanto obesos como no obesos. Reduce la glucemia en ayunas con poco efecto sobre las oscilaciones postpran-diales de glucosa. Reduce la Hb A1C un 1-2%.

Los estudios de registro realizados para la autorización de metformina en EE. UU. y el UKPDS ofrecen los mejores datos relativos a la eficacia clínica de metformina6,7. Uno de los resultados más importantes del UKPDS fue que el trata-miento con metformina de los pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 39%, y el de muerte relacionada con diabetes en un 42%. Estas reducciones fueron especialmente significativas cuan-do se compararon con el tratamiento convencional y con otros tratamientos intensivos, los cuales redujeron la Hb A1C un grado equivalente al observado con metformina. Este be-neficio cardiovascular se mantuvo 10 años después de finali-zar el estudio.

En agosto de 2006, en el consenso realizado por la Ame-rican Diabetes Association (ADA) y la European Association of Study of Diabetes (EASD) se establece que el tratamiento con metformina en monoterapia (en ausencia de contraindicación) debe iniciarse en el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2, junto con las modificaciones del estilo de vida8.

Metformina puede utilizarse sola, en biterapia o tritera-pia, asociada a secretagogos, inhibidores de las α glucosida-sas, pioglitazona, inhibidores de la DPP-4, análogos de GLP-1 y/o insulina. Su eficacia como reductor de la gluce-mia suele sumarse a la de estos fármacos al tener mecanismos de acción complementarios.

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Asociaciones de fármacos que contienen metformina

En la actualidad, se dispone de combinaciones en un único comprimido de metformina con pioglitazona, sitagliptina y vildagliptina.

Metformina-pioglitazona (Competact®, Glubrava®)Disponible en comprimidos que contienen 850 mg de metformina y 15 mg de pioglitazona, administrables cada 12 ho-ras. Especialmente indicado en pacientes con sobrepeso que no consiguen control glucémico en monoterapia. Esta aso-ciación puede provocar hipoglucemias pero son leves y poco frecuentes. La adición de pioglitazona puede producir un leve aumento de peso.

Metformina-sitagliptina (Efficib®, Janumet®, Velmetia®, Ristfor®)Disponible en comprimidos que contienen 1.000 mg de met-formina y 50 mg de sitagliptina, administrables cada 12 horas. Con la asociación de ambos fármacos pueden producirse hi-poglucemias, pero son leves y poco frecuentes. La adición de sitagliptina a metformina no produce aumento de peso cor-poral.

Metformina-vildagliptina (Eucreas®, Icandra®, Zomarist®)Existen comprimidos que combinan 850 o 1.000 mg de met formina y 50 mg de vildagliptina. La posología habitual es de un comprimido cada 12 horas. La adición de vilda-gliptina a metformina no produce aumento de peso cor-poral.

PosologíaEn España está disponible en comprimidos y polvo para so-lución oral de 500, 850 y 1.000 mg. La dosis máxima reco-mendada es de 3 g al día, dividida en 3 tomas, si bien en dosis mayores de 2-2,5 g no se obtienen mejores resultados. Se recomienda iniciar el tratamiento en dosis bajas, 2 veces al día, durante o después de las comidas, para mejorar la to-lerancia gastrointestinal.

En niños mayores de 10 años y adolescentes, la dosis má-xima es de 2 g al día repartidos en 2 o 3 tomas.

Efectos secundariosLos más frecuentes son gastrointestinales, presentes en más del 10% de los pacientes. Consisten en náuseas, vómitos, dia-rrea y flatulencia. Menos frecuentes son la distensión abdo-minal, anorexia, dispepsia y sabor metálico. Un 5% de los pacientes requieren abandonar el tratamiento debido a estos efectos.

Metformina disminuye la absorción intestinal de la vita-mina B12 hasta en un 30% de los pacientes tratados de forma crónica, pero es muy infrecuente que cause anemia megalo-blástica (< 0,01%). Tanto la dosis como la duración del trata-miento se relacionan con el riesgo de déficit de B12.

Las complicaciones graves se dan en menos del 1% de los pacientes. Consisten en acidosis láctica, vasculitis leucocito-clástica, anemia megaloblástica y neumonitis.

Precauciones Debe discontinuarse el tratamiento con metformina ante situacio-nes clínicas que predispongan a la hipoxemia (septicemia, infarto agudo de miocardio [IAM], shock cardiogénico, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca congestiva), ya que au-mentan el riesgo de acidosis láctica. Asimismo, aumenta el riesgo de acidosis láctica en los pacientes tratados con met-formina que van a recibir contrastes iodados. En esta situa-ción, se aconseja suspender la administración de metformina.

No deben tratarse con metformina los pacientes mayores de 80 años, a no ser que se constate que tienen un aclara-miento de creatinina normal. Los excipientes de metformina contienen aspartamo, por lo que se debe tener especial pre-caución en pacientes con fenilcetonuria. Las contraindica-ciones formales de la metformina aparecen reflejadas en la tabla 2.

En cuanto a su uso en el embarazo, en estudios de ferti-lidad realizados en pacientes con síndrome de ovario poli-quístico no se ha constatado un aumento de malformaciones, ni de patología obstétrica-fetal. También existen estudios so-bre el uso de meftormina en la diabetes gestacional, demos-trando una eficacia similar a la de la insulina. No está reco-mendado durante la lactancia.

Glitazonas

El único fármaco en uso representante de este grupo tera-péutico es pioglitazona. Sus efectos sobre la glucemia se pro-ducen a través de la reducción de la resistencia a la insulina. Producen un aumento de la sensibilidad a la insulina en las células del hígado, tejido adiposo y músculo esquelético, re-duciendo la producción hepática de glucosa y aumentando su utilización periférica en casos de resistencia a insulina. Este efecto se produce por activación de los receptores PPAR γ. Mejoran el control glucémico en ayunas y el postprandial en pacientes diabéticos de tipo 2. Otros efectos de las glitazonas son:

1. Sobre la célula β: previenen los cambios morfológicos en los islotes pancreáticos y aumentan el número contenido de insulina de estos.

2. Sobre el perfil lipídico: aumentan el colesterol HDL, disminuyen el colesterol LDL y los triglicéridos basales y postprandiales.

3. Sobre el tejido adiposo: aumentan la grasa subcutánea y disminuyen la grasa abdominal.

TABLA 2Contraindicaciones para el uso de la metformina

Insuficiencia renal o disminución de la función renal

Situaciones que cursan con acidosis metabólica

Cualquier estado de hipoxia tisular

Insuficiencia cardíaca

Insuficiencia respiratoria

Alteraciones de la función hepática

Abuso del alcohol

Ante intervención quirúrgica mayor

Uso concomitante con contrastes iodados

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4. Sobre la aterogénesis: son antiproliferativos, reducen la lesión ateromatosa.

5. Sobre el riñón: retrasan el desarrollo y progresión de la nefropatía, disminuyen la microalbuminuria.

6. Sobre el hígado: disminuyen los niveles de transamina-sas y mejoran la esteatosis no alcohólica.

Indicaciones1. En monoterapia, en pacientes (sobre todo con sobrepeso) en los que no se logra un adecuado control glucémico con dieta y ejercicio, y que no pueden recibir metformina, pro-duce descensos de Hb A1c en torno al 1-1,5%, pero se nece-sitan de 6 a 12 semanas para alcanzar su máximo efecto.

2. En doble terapia en combinación con metformina, so-bre todo en pacientes con sobrepeso con control glucémico inadecuado produce descenso de Hb A1C en torno al 1,2%.

3. Combinada con sulfonilureas, en pacientes que no pueden tomar metformina, en los que no se logra un adecua-do control glucémico, produce descensos máximos de hemo-globina A1C del 1,7%.

4. En triple terapia con metformina + sulfonilurea, parti-cularmente en el paciente con sobrepeso que no adquiere control adecuado con doble terapia produce un descenso de HbA1c del 1-1,8%.

5. Pioglitazona también puede combinarse con insulina, produciendo descensos de Hb A1C máximos del 1,4%.

Todas ellas son combinaciones fisiopatológicamente ade-cuadas, pues sus mecanismos de acción son complementarios. Se administra una vez al día, la dosis de inicio es de 15 a 30 mg, siendo la dosis máxima de 45 mg. No es necesario ajustar dosis en pacientes de edad avanzada ni en caso de insuficiencia renal.

Las presentaciones existentes son: pioglitazona, com-primidos de 15 y 30 mg, con nombre comercial Actos® y Glustin®; asociación de pioglitazona 15 mg con metformina 850 mg, con nombre comercial Competact® y Glubrava®; asociación de pioglitazona 30 mg y 2 o 4 mg de glimepirida, con nombre comercial Tandemact®.

PioglitazonaEn un metaanálisis publicado en el año 2007 sobre riesgo cardiovascular y pioglitazona se confirmó que este fármaco se asocia a un incremento de edemas e insuficiencia cardiaca, sin que esto produzca un aumento de la mortalidad9.

RosiglitazonaNissen y Wolsky publicaron un metaanálisis en el que encon-traron un riesgo aumentado de IAM y muerte cardiovascular con el uso de rosiglitazona. Posteriormente se han publicado otros metaanálisis que arrojan resultados contradictorios.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) conside-ra que dispone de datos clínicos suficientes que avalan el au-mento de muerte cardiovascular observado, y aconsejan la suspensión de la comercialización de rosiglitazona, ya que el balance beneficio-riesgo de sus indicaciones autorizadas es desfavorable.

Efectos secundariosRetención de líquidos, aumento de peso e insuficiencia car-diaca. Cuando se trate de pacientes que presentan al menos

un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva, se debe comenzar con la dosis más baja posible y aumentar gradualmente. Los factores de riesgo para la insuficien-cia cardiaca establecidos por la ADA incluyen: antecedentes de insuficiencia cardiaca, HTA, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), enfermedad valvular aórtica o mitral, edad mayor de 70 años, diabetes de larga evolución, edemas previos, edemas tras tratamientos con glitazonas y coadminis t ración con insu-lina y creatinina mayor de 2 mg/dl. Se han descrito raros ca-sos de disfunción hepatocelular. No se recomienda iniciar tratamiento con glitazonas en pacientes que en su situación basal presentan niveles de GOT superiores en 2,5 veces su valor normal. Otros efectos secundarios son:

1. Aumento de peso de 0,7 kg/año.2. Disminución ligera de la hemoglobina media y del he-

matocrito.3. Trastornos oculares: aparición o empeoramiento del

edema macular diabético, con disminución de la agudeza vi-sual.

4. Deben utilizarse con precaución durante la adminis-tración concomitante con fármacos que actúan sobre el CIT P450 gemfibrozilo, rifampicina).

5. Los comprimidos de glitazona contienen lactosa.6. Aumento de riesgo de fracturas vertebrales y de las

extremidades en mujeres.

ContraindicacionesInsuficiencia cardiaca grados I-IV de la New York Heart Asso-ciation (NYHA), insuficiencia hepática, cetoacidosis diabética e hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los exci-pientes.

Inhibidores de las α glucosidasas intestinales

Son fármacos capaces de modular y reducir los picos de glu-cemia tras la ingesta, al inhibir de forma competitiva (rever-sible en 4 a 6 horas) las α glucosidasas intestinales. Con la actividad de estos fármacos, la absorción y digestión de los carbohidratos se retrasa y prolonga por todo el intestino del-gado, lo que conlleva a un menor aumento de la glucemia postprandial. No modifica la absorción de lactosa ni de glu-cosa. Estos fármacos han demostrado disminuir el riesgo de progresión a DM en sujetos con intolerancia a la glucosa10, y disminuir en un 49% los eventos cardiovasculares11.

En España, están comercializados acarbosa y miglitol. En monoterapia acarbosa produce una reducción de Hb A1c en torno a un 0,5-0,8%; su eficacia es escasa sin una dieta estric-ta pobre en hidratos de carbono, por lo que no se consideran fármacos de primera elección, se usan combinados con otros antidiabéticos, más esporádicamente con insulina. Los inhi-bidores de las α glucosidasas deben administrarse inmediata-mente antes de las comidas, empezando por 25 mg 3 veces al día, e ir titulando dosis durante 2 a 4 semanas hasta aproxi-madamente 100 mg 3 veces al día. Sus efectos secundarios son fundamentalmente gastrointestinales: plenitud y moles-tias abdominales, flatulencia y diarrea ocurren en un 30% de los pacientes con diabetes. Con altas dosis de acarbosa se han

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descrito elevaciones de transaminasas que se normalizan al interrumpir el tratamiento.

Contraindicaciones

Este tratamiento está contraindicado en el síndrome de in-testino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal e insu-ficiencia hepática grave. Acarbosa también está contraindi-cada en pacientes con filtrado glomerular (FG) menor de 30 ml/minuto y miglitol con FG menor de 60 ml/minuto.

Terapia basada en incretinas

Actualmente, el avance del conocimiento de la patogenia de la diabetes nos permite desarrollar nuevas intervenciones te-rapéuticas, incluyendo las basadas en péptidos glucorreguladores conocidos como incretinas. Las incretinas son liberadas a la circulación por las células intestinales en respuesta a la inges-ta de alimento, y tienen una acción insulinotropa. La princi-pal incretina es el péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1), se-cretado por las células L intestinales presentes en íleon y colon fundamentalmente.

Efecto incretina

Es el fenómeno por el cual la ingesta de glucosa por vía oral produce un incremento de la secreción de insulina superior a la administración de cantidades similares de glucosa por vía intra-venosa. El efecto incretina es responsable del 50-70% de la se-creción total de insulina tras la ingesta en individuos sanos. El GLP-1 es degradado rápidamente en la circulación por la enzi-ma dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4), por tanto tiene una vida media muy corta, de aproximadamente 2 minutos. Además de estimular la secreción de insulina, el GLP-1 suprime la secreción de glucagón, disminuye la ingesta de alimentos (por efecto sobre el sistema nervioso central) e interviene en el control del peso.

Análogos del GLP-1

Son moléculas de GLP-1 con mínimas modificaciones en su estructura, para evitar la hidrólisis por las DPP-4. Se deno-minan liraglutida y albiglutida.

Liraglutida (Victoza®) Análogo GLP-1 con homología del 97% con el GLP-1 na-tivo. Tiene una semivida de 12 horas. Se administra por vía subcutánea una sola vez al día, en dosis de 2 mg. Produce una recuperación de la primera fase de la secreción de insulina en el paciente con DM tipo 2, una mejora de la función de la célula β pancreática y un decremento de la Hb A1c del 1-1,5%12. También disminuye la secreción de glucagón post-prandial y modifica el apetito, observándose una pérdida ponderal continuada en buena parte de los pacientes.

Sus efectos secundarios son náuseas y diarrea de intensi-dad leve a moderada pero frecuentes. La administración con-

junta con sulfonilureas se asocia a un mayor riesgo de hipo-glucemia, por lo que se aconseja reducir la dosis de esta última al combinar el tratamiento con liraglutida.

Existen estudios sobre liraglutida combinada con insuli-na en el tratamiento de la DM tipo 2. Esta combinación será aprobada próximamente.

Albiglutida (Syncria®) Tiene características de una proteína híbrida recombinante albúmina-GLP-1. Su semivida es prolongada, de unos 5 días, siendo administrable de forma semanal o mensual. Se halla en fase de desarrollo clínico.

Miméticos de la incretina

Son moléculas con elevada homología con el péptido nativo GLP-1 que reproducen los efectos biológicos del GLP-1 al interaccionar con su receptor. Son exenatida y exenatida long-acting release (LAR).

Exenatida (Byetta®)Aprobada por la FDA en abril de 2005, comparte un 53% de la secuencia de aminoácidos con GLP-1, lo que la hace resis-tente al efecto de la DPP-4. Posee acciones antidiabéticas similares al GLP-1. Se administra de forma subcutánea, una hora antes del desayuno y la cena, o antes de las comidas principales, siempre que exista un periodo de 6 horas entre las mismas. El tratamiento se inicia en dosis de 5 μg una vez al día, incrementándolo a dos dosis al cabo de una o dos se-manas para minimizar los efectos adversos intestinales y lle-gar a dosis máximas de 10 μg dos veces al día al cabo de cuatro semanas. Exanetida no requiere ajuste de dosis en base a la glucemia capilar, mejora la glucemia postprandial y en parte también la basal13. Se excreta por vía renal, por lo que no debe usarse en pacientes con función renal grave-mente alterada. No se dispone de datos en pacientes con dis-función hepática.

Produce descensos de Hb A1C de un 1-1,5%, disminuye la sensación de hambre produciendo una pérdida de 4 a 12 kilos en un año.

La mayor parte de los pacientes tratados con exenatida muestra una mejoría de los factores de riesgo cardiovascular (tensión arterial y lípidos)14,15. Igualmente, exenatida recupe-ra la secreción de insulina de primera fase en sujetos con DM tipo 2.

Sus efectos secundarios son principalmente gastrointestina-les: náuseas, dispepsia y digestiones lentas son frecuentes al inicio del tratamiento y son dosis dependiente. Suelen desa-parecer o disminuir tras semanas de tratamiento.

También se han comunicado cefaleas y molestias en el punto de inyección.

Precauciones. Existe un aumento del riesgo de hipogluce-mias al administrarla junto con sulfonilureas, por lo que se recomienda disminuir la dosis de las mismas e incrementar los controles de glucemia capilar.

No existen estudios de exenatida en combinación con glinidas o inhibidores de las α glucosidasas. La experiencia

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en pacientes con índice de masa corporal (IMC) inferior a 25 kg/m2 es limitada. Sí existen estudios de exenatida en combinación con insulina, estando su uso pendiente de apro-bación.

Debido a que exenatida enlentece el vaciamiento gástrico, ha de tenerse precaución en sujetos tratados con fármacos que requieran una rápida absorción por vía oral o un margen tera-péutico estrecho. Antibióticos y anticonceptivos han de darse una hora antes que exenatida, inhibidores de la bomba de pro-tones una hora antes o cuatro horas después que exenatida.

Exenatida LAREstá en estudio en fase III. Su administración es semanal, dando lugar a menos efectos adversos que los observados con exenatida.

TaspoglutidaSuspendidos sus estudios preclínicos en fase III en septiem-bre de 2010 al encontrarse una tasa excesiva de fenómenos de hipersensibilidad cutánea.

LixisenatidaPresenta una eficacia similar a exenatida y liraglutida. Por lo general es bien tolerado y sus reacciones adversas más fre-cuentes no difieren de las características de esta clase de fár-macos. Se encuentran en fase de desarrollo clínico.

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Constituye un novedoso grupo terapéutico que basa su acción en el efecto incretina.

Los inhibidores de la DPP-4 bloquean la degradación del GLP-1 y del polipéptido insulino-trópico glucodepen-diente, las dos incretinas más importantes. Esto es resultado de un incremento de la actividad del GLP-1 y una mejora del control glucémico al aumentar la secreción de insulina me-diada por GLP-1.

No modifica el peso corporal y sus efectos se ejercen so-bre la glucemia postprandial. Produce una disminución de la Hb A1C del 0,5 al 0,8%.

Actualmente disponemos de cuatro inhibidores de la DPP-4: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina. Alogliptina y dutogliptina están en fase de ensayo clínico.

Sitagliptina

Indicaciones terapéuticasSe utiliza en monoterapia en pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio, en los que el uso de metfor-mina no es adecuado. En doble terapia se puede combinar con metformina, sulfonilureas y glitazonas. En tripe terapia, se emplea combinado con metformina + sulfonilureas o con metformina + glitazona.

Además se puede usar en terapia adicional con insulina (con o sin metformina) en los casos en que a dieta y el ejer-cicio, más una dosis estable de insulina no consigan un con-trol glucémico adecuado.

PosologíaSe administran 100 mg al día (50 mg cada 12 horas), mante-niendo la dosis al combinarla con metformina o con glita-zona.

Al usarla en combinación con sulfonilureas o con insu-lina hay que bajar la dosis de las mismas para reducir el riesgo de hipoglucemias. Pueden administrarse con o sin alimentos.

Efectos secundariosLos más frecuentes son digestivos, en forma de dolor abdo-minal, náuseas, diarrea, vómitos. También se han descrito cefaleas, hipoglucemias, mareo, estreñimiento y cuadros pseudogripales.

Tras su comercialización se han notificado reacciones ad-versas adicionales, con una frecuencia aún no conocida: hi-persensibilidad cutánea incluyendo anafilaxia, enfermedades exfoliativas de la piel, pancreatitis aguda e insuficiencia renal.

Advertencias y precauciones especialesNo debe usarse sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal moderada-severa. No se requiere ajuste de dosis en la insuficiencia hepática leve-moderada, ni en pacientes de edad avanzada.

No existen datos sobre su seguridad y eficacia en meno-res de 18 años.

Es posible que los fármacos inhibidores potentes del CYP 3A4 (ketoconazol, claritromicina, itraconazol) puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina.

PresentacionesSitagliptina 100 mg: Januvia®, Ristaben®, Tesavel®, Xelevia®.

Sitagliptina 50 mg + metformina 1.000 mg: Efficib®, Janumet®,Ristfor®,Velmetia®.

VildagliptinaPresenta las mismas indicaciones que sitagliptina pero no está aprobado su uso en triple terapia.

PosologíaEn combinación dual con metformina o glitazonas se usa en dosis de 50 mg cada 12 horas. Cuando se combina con sulfo-nilureas la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día. Puede tomarse con o sin alimentos.

Efectos secundariosLa mayor parte de las reacciones adversas notificadas fueron leves y transitorias; aunque se observaron casos de disfunción hepática, incluyendo hepatitis.

Advertencias y precauciones de empleoVildagliptina no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada-severa ni en pacientes con insuficiencia he-pática; incluyendo valores pretratamiento de GOT superio-res a tres veces el límite de lo normal.

Se recomienda la monitorización estrecha del paciente diabético con trastornos cutáneos, al no existir experiencia su-ficiente en este sentido. Los comprimidos contienen lactosa. No tiene interacciones farmacológicas conocidas.

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Presentaciones y nombres comercialesVildagliptina 50 mg: Galvus®, Jalra®, Xiliars®.

Vildagliptina 50 mg + Metformina 850 o 1.000 mg; Eu-creas®, Icandra®, Zomarist®.

Saxagliptina

IndicacionesSe utiliza en biterapia, combinada con metformina, sulfoni-lurea o glitazona, en los casos en que no se consigue un adecuado control glucémico y estas estén indicadas. Recien-temente ha sido aprobado su uso en combinación con insu-lina. No se ha establecido su seguridad y eficacia en triple terapia.

PosologíaLa dosis recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, a cualquier hora.

Efectos secundariosEn monoterapia puede ocasionar mareo (muy frecuente) y fatiga (frecuente; junto a metformina dispepsia y mialgias y junto con sulfonilureas fatiga y dislipidemia.

Se observó también un aumento del número absoluto de linfocitos, sin que se asociara este hecho a reacciones adver-sas significativas.

Advertencias y precaucionesNo requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve-moderada, ni en caso de insuficiencia renal leve. Al combi-narse con sulfonilureas hay que disminuir la dosis de estas. Existe una experiencia limitada en su uso en pacientes con complicaciones cutáneas diabéticas. No se ha establecido el perfil de eficacia y seguridad en pacientes inmunodeprimi-dos.

Se presenta en comprimidos de 5 mg con el nombre co-mercial de Onglyza®.

Linagliptina

IndicacionesEn monoterapia en pacientes en los que metformina no

está indicada; en biterapia combinada con metformina o sul-fonilureas y en triterapia combinada con metformina y sulfonilureas.

PosologíaLa dosis recomendada es de 5 mg administrados en una sola dosis con o sin alimentos a cualquier hora del día. Su nombre comercial es Trajenta®.

Si se da concomitantemente con sulfonilureas hay que disminuir la dosis de estas.

Efectos secundariosSon poco frecuentes. Se han descrito nasofaringitis, tos, re-acciones de hipersensibilidad y pancreatitis en una frecuen-cia no conocida.

Advertencias y precauciones especialesNo se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de cualquier grado, pues su excreción es biliar. No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve, aun-que si es moderada no se recomienda, y si es severa está con-traindicada. No se requiere ajuste de dosis en función de la edad pero la experiencia clínica en mayores de 75 años es limitada.

Inhibidores del receptor de la interleucina-1

La interleucina-1 β es una citocina proinflamatoria que está implicada en la destrucción de la célula β pancreática en la DM tipo 1. La constatación de este hecho condujo al primer estudio en diabéticos tipo 2 con un inhibidor, demostrándose una disminución de la Hb A1C, proteína C reactiva y resisten-cia a la insulina. En EE. UU. se comercializó como Kineret®, en forma de ampollas administrables una vez al día16. No está comercializada en España.

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Actualmente existen unas cien moléculas en estudio para el tratamiento de la DM tipo 2. Los inhibidores de los cotranspor-tadores de sodio-glucosa (SGLT) son el grupo de fármacos con mayor grado de desarrollo. Su mecanismo de acción se basa en favorecer la glucosuria, con la consiguiente disminución de la glucemia y de la hemoglobina glucada.

Otra alternativa terapéutica la constituyen los modulado-res selectivos de los receptores del proliferador activado del peroxiso-ma (PPAR). Sus efectos son similares a los de las glitazonas, pero sin sus efectos negativos.



Bibliografía




✔ Epidemiología

✔1. • The diabetes Control and Compications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications( DCCT/EDIC ). Inten-sive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N England J Med. 2005;353:2643-53.

✔2. • Holman R, Paul SK, Bethel MA, Mathews DR, Neil Haw. 10 years follow-up of intensive glucosa control in type 2 diabetes. N England J Med. 2008;358:2560-2.

✔3. • Gaede P, Lund-Anderson H, Parving HH, Pendersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality and in type 2 diabetes. N England J Med. 2008;358:2545-59.

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Medicine. 2012;11(18):1073-81 1081


✔4. Groop L. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care. 1992;15:737-47.

✔5. •• UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphon-ylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33 ).Lancet. 1998;352:837-53.

✔6. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N England J Med. 1995;333:541.

✔7. •• UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes ( UKPDS 34 ). Lancet. 1998;352:854.

✔8. •• Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, et al. Manegement of hyperglucemia in Type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. A consensus stament from the American diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.

✔9. Lincoff AM, Wolsk K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus:a methana-lisis of ramdomized trials. JAMA. 2007;298:1180-8.

✔10. • Chiasson JL, Rosse RG, Gómez R, Hanefeld M, Kanasik A, Laak-so M. Acarbose can prevent the progression of impared glucose to-lerante to type 2 DM: The STOP-NIDDM trial. Lancet. 2002; 359:2072-7.

✔11. Chiasson JL, Rosse RG, Gómez R, Hanefield M, Kanasik A, Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hyperten-sion in patients with impared glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003;290:846-94.

✔12. Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O; Liraglutide Dose-Response Study Group. Effects of liraglutide, a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabet Med. 2005;22:1016-23.

✔13. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 358:2545-59.

✔14. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28:1092-100.

✔15. Riddle MC, Henry RR, Poon TH, Zhang B, Mac SM, Holcombe JH, Kim DD, Maggs DG. Exenatide elicits sustained glycaemic control and progressive reduction of body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by sulphonylureas with or without metformin. Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):483-91.

✔16. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Vølund A, Ehses JA, Seifert B, et al. Interleukin-1 receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N England J Med. 2007;356:1517-26.

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Tratamiento de la diabetes: insulinoterapiaE. Gómez Lucas, V. Romero Rey, J.M. Álvarez Gutiérrez y J.J. Lozano GarcíaCentro de Salud de Almansa. Almansa. Albacete. España. Hospital General Universitario de Albacete. Albacete. España.

ResumenDesde que en 1922 se utilizase por primera vez insulina en un paciente, se han desarrollado diver-sos tipos de insulinas, con diferente duración de acción, que nos permiten diversas pautas de tra-tamiento en la insulinización de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) una vez que los antidiabéticos orales (ADO) son insuficientes. Así pues, teniendo en cuenta que de los ADO los menos apropiados para ser usados conjuntamente con insulina son las glitazonas, el inicio de la insulinoterapia en la DM2 consiste en la “terapia combinada”: añadir al ADO una insulina basal, que habitualmente sue-le ser un análogo de insulina de acción prolongada (glargina o detemir). Una vez así optimizada la glucemia en ayunas, contamos con 2 estrategias para controlar la hiperglucemia postprandial: a) estrategia bolo-basal que consiste en mantener la insulina basal añadiendo dosis de insulina rápi-da antes de cada una de las comidas principales y b) estrategia basal-plus, una única inyección de insulina prandial antes de la comida que provoca la mayor excursión glucémica postprandial, para ir añadiendo inyecciones adicionales de insulina rápida en las otras comidas.

AbstractDiabetes treatment: insulin therapy

Since the first moment insuline was administered in a patient in 1922, different long-lasting types of insuline have been developed, something that let us use different treatment management strategies when antidiabetic oral drugs have failured in DM-2. Bearing in mind the glitazones as the less appropiate drug to be used with insuline therapy, the insulinization therapy consists of adding basal insuline to the oral drug, usually a long-lasting analogue (glargina o detemir). Once achieved a perfect basal-blood-glucose level, there are two different ways to get a perfect posprandial-blood-glucose level: a) bolo-basal strategy: keping the basal insuline injection, add rapid insuline injection before each meal and b) basal-plus strategy, just one prandial insuline injection before the meal which causes higher blood-glucose level elevation.

Palabras Clave:

- Insulinoterapia

- Metformina

- Monoterapia

- Antidiabetico oral

- Combinación de insulina

- Doble terapia

Keywords:

- Insulin therapy

- Metformin

- Monotherapy

- Oral antidiabetic drug

- Insulin combination

- Dual Therapy

ACTUALIZACIÓN

Introducción

L. Thompson, de 14 años de edad, fue el primer paciente al que se administró insulina por vez primera en 1922, hecho que dio un giro crucial al pronóstico de la diabetes mellitus (DM).

La insulina es una hormona de estructura proteica de 51 aminoácidos, compuesta por dos cadenas, A y B, unidas por puentes disulfuro. Es producida de forma natural por las cé-

lulas beta del páncreas, siendo secretada por vía portal con gran eliminación hepática. El tratamiento exógeno con insu-lina se realiza a nivel subcutáneo, alcanzando así menores concentraciones a nivel portal y mayores a nivel sistémico.

Desde las primeras insulinas obtenidas a partir de ex-tractos porcinos y bovinos, se han desarrollado insulinas humanas obtenidas por bioingeniería genética, mezclas de insulina con diferente duración de acción, así como análo-

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TRATAMIENTO DE LA DIABETES: INSULINOTERAPIA

gos de insulina tanto de acción rápida como lenta en los últimos años.

Así pues, existen en la actualidad diversos preparados de insulina en el mercado, pudiendo clasificarse de varias mane-ras según su origen, duración de acción o utilidad terapéutica (tabla 1).

Según su origen hablamos de insulinas humanas o análo-gos de insulina: las primeras mantienen la estructura de la insulina humana, mientras que los análogos se obtienen a base de modificaciones sobre la misma para mejorar su far-macocinética.

Según su duración de acción tenemos insulina rápida (humana o regular), ultrarrápida (lispro, aspart, glulisina), in-termedia (NPH, NPL, detemir) o lenta (glargina).

Por último, según su utilidad terapéutica tenemos insuli-nas prandiales (humana o regular, lispro, aspart y glulisina), basales (NPH, NPL, glargina y detemir) o mezcla de ambas.

Insulinas

Prandiales

Insulina humana regularDebido a su relativo “lento” ritmo de absorción subcutánea, debe inyectarse unos 30 minutos antes de las comidas, comen-zando su acción a los 30-60 minutos para obtener su pico máximo de acción a las 2-3 horas con una duración de 6-8 horas.

Análogos de insulina de acción rápidaSurgen tras la modificación de la cadena B de la insulina para evitar así la formación de hexámeros y polímeros que se pro-ducían tras la inyección subcutánea de la insulina humana regular, y que impedían su adecuada absorción, produciendo

TABLA 1Tipos de insulinas

Tipo de insulina Inicio acción Pico máximo Duración Presentación

Insulina rápida o regular

Actrapid (Novo Nordisk) Insulina cristalina (humana) 30 min. 2 h 6 h Viales de 10 ml (env. 1)

Insulina cristalina (humana) 30 min. 2 h 6 h Pluma prec 3 ml (env. 5)

Actrapid Innolet (Novo Nordisk)

Humulina regular (Lilly) Insulina cristalina (humana) 30 min. 2 h 6 h Viales de 10 ml (env. 1)

Humalog (Lilly) Insulina lispro (análogo) 10 min. 60 min. 3 h Viales de 10 ml (env. 1)

Cartuchos 1,5 ml (env. 5)

Humalog Kwikpen (Lilly) Insulina lispro (análogo) 10 min. 60 min. 3 h Pluma prec 3 ml (env. 5)

Novorapid Flexpen (Novo Nordisk) Insulina aspart (análogo) 10 min. 60 min. 3 h Pluma prec 3 ml (env. 5)

Apidra (Sanofi Aventis) Insulina glulisina (análogo) 10 min. 60 min. 3 h Pluma prec 3 ml solostar (env. 5)

Apidra Optiset (Sanofi Aventis) Insulina glulisina (análogo) 10 min. 60 min. 3 h Pluma prec 3 ml (env. 5)

Insulina basal

Insulatard (Novo Nordisk) Insulina isofánica, protamina (NPH) 90 min. 6 h 16 h Viales 10 ml (env. 1)

Insulatard Flexpen (Novo Nordisk) Insulina isofánica, protamina (NPH) 90 min. 6 h 16 h Pluma prec 3 ml (env. 5)

Humulina NPH (Lilly) Insulina isofánica, protamina (NPH) 90 min. 6 h 16 h Viales 10 ml (env. 1)

Humulina NPH Pen (Lilly) Insulina isofánica, protamina (NPH) 90 min. 6 h 16 h Pluma prec 3 ml (env. 6)

Humalog (Lilly) Insulina lispro 90 min. 6 h 16 h Cart 3 ml (env. 5)

Vial 10 ml (env. 1)

Humalog Kwikpen (Lilly) Insulina lispro 90 min. 6 h 16 h Pluma prec 3 ml (env. 5)

Humulina Basal Kwikpen (Lilly) Insulina lispro protamina (NPL) 15 min. 6 h 12-20 h Plumas 3 ml (env. 5)

Lantus (Sanofi Aventis) Insulina glargina (análogo) 2-4 h ≤ 24 h Cart 3 ml (env. 5)

Cart 3 ml Opticlick (env. 5)

Plumas 3 ml Optiset (env. 5)

Plumas 3 ml Solostar

Viales de 10 ml (env. 1)

Levemir (Novo Nordisk) Insulina detemir (análogo) 2-4 h ≤ 24 h Pluma prec 3 ml Flexpen (env. 5)

Pluma prec 3 ml Innolet (env. 5)

Insulina premezclada

Mixtard 30 (Novo Nordisk) Mezcla fija de insulina/insulina isofánica 30 min. 2 h 16 h Vial 10 ml (env. 1)

Plum prec 3 ml (env. 5)

Mixtard 30 Innolet (Novo Nordisk) Mezcla fija de insulina/insulina isofánica 30 min. 2 h 16 h Vial 10 ml (env. 1)

Plum prec 3 ml (env. 5)

Humulina 30:70 (Lilly) Mezcla fija de insulina/insulina isofánica 30 min. 2 h 16 h Viales de 10 ml (env. 1)

Humulina 30:70 Pen (Lilly) Mezcla fija de insulina/insulina isofánica 30 min. 2 h 16 h Pluma prec 3 ml (env. 6)

NovoMix 30, 50 y 70 Flexpen (Novo Nordisk) Mezcla fija de insulina aspart/aspart protamina 10 min. 60 min. 16 h Pluma prec 3 ml (env 5)

Humalog Mix 25 Kwikpen (Lilly)

Humalog Mix 50 Kwikpen (Lilly)

Mezcla fija de insulina lispro/insulina lispro protamina

10 min. 60 min. 16 h Plum prec 3 ml (env. 5)

env.: endovenosa; h: horas; min.: minuto.

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un retraso en la actuación del mismo. Se consigue de esta forma un paso más rápido de la insulina a la circulación y una mayor rapidez de acción, por lo que debe inyectarse 15 mi-nutos antes de las comidas, teniendo su inicio de acción a los 10-20 minutos, con un pico en 1-2 horas y una duración menor que la insulina humana regular, siendo esta de 3-5 horas. Han aportado así flexibilidad en el momento de la in-yección y, por lo tanto, comodidad para el paciente, pero la mejoría en el control es limitada y se desconoce su influencia sobre la mortalidad o las complicaciones crónicas.

Los tres análogos existentes en el mercado, (lispro, aspart y glulisina) tienen un perfil farmacocinético similar.

Basales

Insulina de acción intermedia o isofana. NPHLa insulina NPH es insulina humana regular a la que se aña-de una sustancia llamada protamina que favorece la forma-ción de cristales para enlentecer así la absorción de la misma desde el tejido subcutáneo. Es la única insulina basal humana desde el año 2006, año en que se dejaron de comercializar en España las formulaciones conocidas como insulinas lentas o ultralentas que usaban cinc como retardante.

Tiene un inicio de acción a los 30-90 minutos, un pico máximo a las 4-6 horas y una duración de 12-18 horas.

Análogos de insulina de acción prolongada

NPL. Es insulina lispro, a la que se le añade la protamina con el mismo objetivo de retardar la absorción de la misma desde el tejido subcutáneo.

Tiene un perfil de acción similar al de la NPH: inicio de acción a los 30-90 minutos, y un pico máximo a las 4-6 horas y duración total de acción de 12-18 horas.

Insulina glargina. Se obtiene agregando al extremo terminal de la cadena B de la insulina humana dos argininas y sustituyen-do en la posición A21 de la molécula un aminoácido asparagina por glicina, lo que le confiere la propiedad de formar exámeros que tardan más tiempo en disgregarse, proporcionando así una insulina de perfil estable de unas 24 horas de duración que ase-gura así un buen control de las glucemias basales.

Su pH ácido (pH 4) puede provocar molestias en el pun-to de inyección. No puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. No hay datos de seguridad en niños meno-res de 6 años.

Es importante tener en cuenta que al pasar de dos dosis de insulina NPH a glargina se recomienda reducir la dosis diaria de insulina en un 20-30%.

Insulina detemir. Aprobada en junio de 2005, difiere de las de-más insulinas en que tiene un ácido graso, ácido mirístico, unido a una lisina en la posición B29, junto con la pérdida de una treo-nina en la posición 30. Ese ácido graso le permite unirse a la al-búmina en el tejido celular subcutáneo y en la circulación.

Tiene su inicio de acción tras 1-2 horas y una duración máxima de 24 horas con una menor variabilidad interindivi-dual que otras insulinas basales.

Al igual que la insulina glargina, no puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa, y no hay experiencia en niños menores de 6 años ni durante el embarazo.

Insulinas premezcladas

Con este tipo de insulinas es importante realizar una mezcla uniforme mediante inversión de 180° y movimiento entre las palmas de las manos, al menos 10 veces cada una de ellas, para conseguir el perfil de acción esperado.

Mezclas fijas de insulina humana de acción intermedia y regularSon mezclas de una proporción del 30% de insulina humana regular y 70% de insulina NPH.

Mezclas fijas de análogos de insulinaSon mezclas de una proporción del 25, 30, 50 o 70% de aná-logo de insulina rápida (aspart o lispro) y 75, 70, 50 o 30% de análogo de insulina rápida (aspart o lispro) con protamina.

Modo de administración y conservación de la insulina

Los sistemas de administración de la insulina actualmente son múltiples y variados, debiendo utilizar unos u otros en función de las diferentes condiciones del paciente tales como déficits visuales o la utilización de diferentes tipos de insuli-nas que puedan llegar a confundir al paciente.

Las jeringas desechables, plumas inyectoras y jeringas precargadas son los dispositivos habitualmente utilizados. Las jeringas y agujas son de un solo uso. Para evitar pincha-zos accidentales se recomienda el uso de agujas con disposi-tivos de seguridad.

La forma de administración es la vía subcutánea y no in-tramuscular. Se puede aplicar en el brazo, el abdomen y la cara anterior o lateral de los muslos. Pero debe recordarse que la velocidad de absorción varía según cada sitio: es máxi-ma en el abdomen (por lo que es el sitio idóneo para las in-sulinas de acción rápida), menor en los brazos, y menor aún en los muslos y las nalgas (por lo que es el lugar más reco-mendado para las insulinas de acción lenta). Así pues, lo ideal es usar preferentemente la misma área para un mismo tipo de insulina, por ejemplo, utilizar preferentemente el abdo-men para la insulina rápida y las nalgas y muslos para la len-ta, siendo muy importante rotar los sitios de inyección den-tro de cada área para evitar la lipodistrofia.

Las inyecciones de insulina deben efectuarse sobre piel limpia, con las manos limpias, lavadas con agua templada y jabón.

Para asegurar la inyección en tejido subcutáneo es im-portante coger un pellizco correcto de la piel; para ello de-bemos pellizcar la piel con los dedos índice, corazón y pulgar, cogiendo la dermis y el tejido subcutáneo sin tocar el múscu-lo. Las inyecciones en ángulo de 45° reducen el riesgo de inyecciones intramusculares. El pellizco se debe soltar des-pués de sacar la aguja.

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Otro factor importante a tener en cuenta para asegurar la correcta administración de la insulina es la utilización de agujas adecuadas a cada paciente: deben ser distintas las lon-gitudes de aguja de un paciente delgado o uno obeso.

La estabilidad de la molécula de insulina puede verse afectada por una serie de factores, siendo el principal la tem-peratura. Se debe guardar en el frigorífico (entre 2 y 8° C) todos los viales o cartuchos de insulina que todavía no se hayan abierto. Una vez abiertos, pueden dejarse durante un mes a temperatura ambiente, (siempre consultando las ins-trucciones del fabricante, pues varían según el tipo de insuli-na), y poniendo especial cuidado en no exponerlos a tempe-raturas extremas.

Para mayor confort y eficacia, es aconsejable sacar la in-sulina del frigorífico al menos una hora antes de la inyección, la insulina fría hace que aumente el dolor y su absorción sea más lenta.

Complicaciones del tratamiento con insulina

1. Hipoglucemia2. Ganancia ponderal. Por varios mecanismos: a) dismi-

nución de la pérdida de calorías por la orina al disminuir la glucosuria, b) efecto lipogénico directo sobre el tejido adipo-so y c) aumento de la ingesta entre comidas para prevenir hipoglucemias.

3. Lipodistrofias: en la actualidad, y debido al uso de in-sulinas altamente purificadas, este hallazgo es menos fre-cuente, y cuando se produce suele deberse a la inadecuada técnica de inyección, rotación inadecuada de las zonas de in-yección o reutilización de las agujas.

4. Edema insulínico (periorbitario, pretibial o sacro) o generalizado vinculado con el súbito control metabólico, lo que también puede ocasionar:

5. Edema del cristalino o “presbicia insulínica”.

Esquemas terapéuticos

Diabetes mellitus tipo 1

En estos pacientes, el déficit de insulina resultante de la des-trucción de las células beta pancreáticas condiciona el inicio de tratamiento con insulina desde el diagnóstico de la enferme-dad. El tratamiento de estos pacientes se basa en lo que llama-mos tratamiento intensivo, que consiste en utilizar regímenes a base de pautas bolo-basal o bombas de insulina desde el co-mienzo, relegando las pautas a base de insulinas premezcladas.

Tratamiento intensivo con terapia bolo-basal o inyecciones múltiples

Consiste en utilizar una insulina basal (glargina, detemir o NPH) antes de acostarse o en dos dosis, junto con bolos de insulina rápida o análogos rápidos preprandiales.

Inicialmente se comenzaría con una dosis total de 0,5 U/kg/día (rango: 0,5-1 UI/kg/día) que se podrían repartir en un 50% de insulina basal antes de acostarse y el otro 50% en 3 bolos preprandiales.

El ajuste de la insulina basal debe hacerse en función de las glucemias preprandiales, mientras que las postprandiales nos per-mitirán el ajuste de la insulina rápida.

Tratamiento con bomba o infusión subcutánea continuada de insulina

Se trata de unos dispositivos subcutáneos que, simulando la producción endógena del páncreas, administran insulina du-rante las 24 horas del día. Las dosis de insulina son adminis-tradas de la siguiente manera:

BasalMantiene los niveles glucémicos en rango durante la noche y las horas de ayuno.

En boloCubre los hidratos de carbono administrados en las comidas.

Correcciones puntualesDosis suplementarias cuando la glucosa preprandial no se encuentra dentro del rango óptimo.

Tanto la insulina lispro, como la aspart y la glulisina han sido aprobadas para su administración de forma continua.

Las indicaciones de las bombas de insulina deben ajustar-se a pacientes colaboradores, con mal perfil glucémico a pe-sar de las múltiples inyecciones, hipoglucemias asintomáti-cas, fenómenos del alba acusados o aquellos pacientes que deseen mejorar su perfil y lograr una flexibilidad en su hora-rio de vida laboral o en el de las comidas.


La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad pro-gresiva caracterizada por un aumento de la resistencia a la insulina y un descenso de la función beta pancreática que a la larga se asocia a la aparición de complicaciones micro y macroangiopáticas. Para prevenir la aparición de estas com-plicaciones, la American Diabetes Association (ADA) sitúa el objetivo de control glucémico en una hemoglobina glucosi-lada (HbA1c) inferior al 7%, para lo cual, tanto las guías actuales de la ADA como las de la European Association for Study of Diabetes (EASD) recomiendan comenzar con cam-bios en el estilo de vida, junto con metformina. Ante la no consecución del objetivo de HbA1c, estas guías incluyen la terapia combinada con antidiabéticos orales (ADO) e insu-lina como la opción más eficaz, siendo también en la actua-lidad la más segura desde el punto de vista cardiovascular, frente a la posibilidad de añadir sulfonilureas o glitazonas. También recomiendan la insulinización precoz en pacientes con pérdida de peso, síntomas graves o glucemias mayores de 250-300 mg/dl.

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Iniciación de insulina basal en la diabetes mellitus tipo 2La terapia combinada consiste en añadir al ADO una insulina basal (insulinización basal): glargina, detemir o NPH. En Es-paña, se admite la asociación con insulina de sulfonilureas, glinidas, metformina, los inhibidores de la alfa-glucosidasa y últimamente también se admiten dos inhibidores de la DPP4: sitagliptina y saxagliptina, siendo la asociación de in-sulina más glitazonas la menos apropiada.

En cuanto a la insulina, los análogos de insulina de acción prolongada (AIAP) presentan algunas ventajas respecto a la insulina NPH, como una menor incidencia de hipoglucemias nocturnas. En el estudio Target, con una dosis de insulina glargina o NPH se vio que el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c menor del 7% sin hipoglu-cemias fue un 25% mayor en el grupo de tratamiento con insulina glargina. Estudios posteriores con insulina glargina1-3 y con insulina detemir4,5 han confirmado estos hallazgos.

Otro estudio, el APOLLO, ha comparado la estrategia de insulinización basal con la estrategia de insulinización pran-dial6. La adición de una dosis de insulina glargina comparada con la utilización de tres dosis de insulina lispro, antes de las principales comidas, dio como resultado un control glucémi-co similar (reducción de la HbA1c de -1,7% con insulina glargina frente a -1,9% con insulina lispro), pero con un me-nor número de inyecciones, de autoanálisis y de hipogluce-mias en el grupo de tratamiento con insulina glargina.

¿Cómo controlar la hiperglucemia postprandial tras la optimización de la glucemia en ayunas con insulina ba-sal? Hasta ahora, la administración de dos inyecciones dia-rias de insulina premezclada ha sido utilizada preferente-mente como una forma de proporcionar una cobertura de insulina prandial en diversas situaciones, en algunos casos al inicio del tratamiento con insulina y, en otros, como sustitu-to de la insulina basal cuando esta última no es suficiente para alcanzar o mantener los niveles de HbA1c < 7% a pesar

de utilizar dosis optimizadas para conseguir el objetivo fijado de glu-cemia en ayunas7. Sin embargo, es-tas pautas son poco flexibles y se asocian a un mayor número de hi-poglucemias frente a otras estra-tegias de insulinización8. Frente a las mezclas con insulina regular, las nuevas insulinas premezcladas con análogos de insulina de acción rá-pida (AIAR) han demostrado un mejor control de la glucemia pos-tprandial9. Además, las posibilida-des de usar estas mezclas en 3 dosis, con menor dosis en desayuno y mayor en comida, para adaptarse de una forma más lógica a los hábi-tos de nuestro medio, supone un escalón superior al tradicional de las 2 dosis, y un paso inferior al bolo-basal (tabla 2).

La estrategia bolo basal (mante-ner la insulina basal añadiendo do-sis de insulina de acción rápida an-

tes de cada una de las comidas principales) es la que mejor representa la secreción fisiológica de insulina, aunque gene-ralmente requiere al menos cuatro inyecciones diarias10,11.

El régimen clásico bolo basal proporciona la estrategia más fisiológica de tratamiento con insulina. Sin embargo, los pacientes pueden encontrar complicado el paso desde la in-sulina basal en combinación con ADO a la insulina basal más tres pinchazos de insulina prandial, existiendo un mayor ries-go potencial de falta de adherencia al tratamiento9,12. Una aproximación lógica a la intensificación del tratamiento sería pues una única inyección de insulina prandial antes de la co-mida que provoca la mayor excursión glucémica postpran-dial: estrategia basal plus (fig. 1). De esta forma, podemos in-troducir inyecciones adicionales de insulina prandial de forma gradual en el resto de las comidas, según el impacto de cada una de ellas en la glucemia postprandial9,12,13.

Diversos estudios relevantes han utilizado la estrategia basal plus. En el estudio POC (Proof of Concept)14, 106 pacien-tes con DM2 que no alcanzaron el objetivo de HbA1c menor del 7% fueron aleatorizados a continuar el mismo tratamien-to (grupo control) o añadir una dosis de insulina glulisina antes de la comida principal (grupo de intervención). A los 3 meses de tratamiento, el 22% de los pacientes tratados con insulina prandial alcanzaron el objetivo, frente al 9% del grupo control.

En el estudio OPAL (Oral plus apidra and lantus)15, se in-cluyeron 393 pacientes con DM2 mal controlados con insu-lina basal más ADO. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir una dosis de insulina glulisina antes del desayuno o antes de la comida principal. Tras 24 semanas de tratamiento había conseguido el objetivo de HbA1c menor del 7% el 52% del grupo tratado antes de la comida principal, frente al 37% del grupo tratado antes del desayuno.

Finalmente, en el estudio de Davidson16, 343 pacientes con DM2 mal controlada con insulina glargina más ADO

Fig. 1. Secuencia escalonada lógica en la intensificación del tratamiento de la diabetes mellitus 2 conforme progresa la enfermedad. Basal plus: insulina basal más análogo de insulina de acción rápida antes de la comida que provoca la mayor glucemia postprandial; bolo basal: insulina basal más análogo de insulina de acción rápida antes de las tres comidas principales.

Bolo basal

Bolo basal(2 dosis) + AO

Basal plus(1 dosis) + AO

Insulina basal + AO

Combinación2-3 AO

Cambios estilo de vida +

metformina

Progresivo deterioro de la función de la célula β

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fueron aleatorizados a recibir tratamiento con una, dos o tres dosis de un AIAR (insulina glulisina) antes de las comidas principales. La reducción media de la HbA1c a los 6 meses de tratamiento fue mayor en el grupo de tres dosis, aunque no significativa (respectivamente de -0,46, -0,46, -0,58%). Sin embargo, sí fue significativamente superior el porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1c menor del 7%, con tres dosis de insulina prandial (respectivamente 30, 33 y 45%), aunque con el incremento del número de dosis de in-sulina glulisina aumentó la frecuencia de hipoglucemias gra-ves (con 1x, 2x, y 3x dosis de glulisina, 0,10; 0,30 y 0,26 even-tos/paciente-año, respectivamente; p = 0,043 entre 1x frente a 2x dosis de glulisina).

Selección del paciente adecuado para la intensificación con basal plus. 1. Pacientes tratados con insulina basal más ADO con HbA1c entre 7 y 8% o bien aquellos que están limitados por la aparición de hipoglucemias nocturnas9,12,13.

2. Pacientes tratados con la combinación de dos o tres ADO y con HbA1c mayor del 9%. En estas circunstancias, la adición precoz de una dosis de insulina prandial a la insulina basal, previamente optimizada (estrategia basal plus), puede permitir alcanzar el objetivo de control glucémico.

3. Pacientes con DM2 reacios a aceptar el tratamiento intensivo bolo basal.

4. Pacientes mal controlados con dos dosis de insulina premezclada. En esta situación, resulta recomendable trans-ferir al paciente a una terapia bolo basal añadiendo un AIAR antes de la comida. Sin embargo, existen dos situaciones clí-nicas en las que podría estar indicado el cambio a una estra-tegia basal plus: a) en pacientes que sufren hipoglucemias frecuentes con esta pauta y b) en pacientes insulinizados re-cientemente y con perfiles glucémicos muy irregulares que ponen de manifiesto que la elección previa de dos dosis de insulina premezclada no fue la mejor opción.

5. Pacientes tratados con glucocorticoides.

¿Cómo identificar la comida principal, la de mayor hi-perglucemia postprandial? Con controles glucémicos antes y 2 horas después de las comidas principales. Aque- lla ingesta que se acompañe, en varios días, de la mayor excursión postprandial identificará la comida prin-cipal14,16.

Dosis inicial en la insulinización basal. En general, se ini-cia en dosis más bajas que en monoterapia: 0,2 U/kg de peso o 10-14 unidades al día. Se aumenta la dosis cada 3 días, normalmente de 2 en 2 unidades, hasta conseguir glucemias

basales de 70-130. La dosis de insulina puede llegar even-tualmente a 50-100 UI diarias.

Dosis de insulina en pauta convencional. La pauta conven-cional de insulinoterapia consiste en repartir la dosis total de insulina en dos dosis, administrando generalmente dos ter-cios antes del desayuno y un tercio antes de la cena.

Dosis inicial de insulina prandial en la estrategia basal plus. Existen numerosas formas de calcular la dosis de insu-lina rápida inicial en la estrategia basal plus, con resultados muy similares en la práctica clínica (tabla 3):

1. Dosis inicial fija de 4 unidades. Es el método más sen-cillo. Con esta pauta se da prioridad a la seguridad para evitar hipoglucemias, aunque en algunos pacientes puede resultar insuficiente.

2. Dosis en función de la cantidad de insulina basal. Es más personalizada. Se recomienda empezar con el 10% de la dosis de insulina basal total. Fue el algoritmo utilizado en el estudio16.

3. Dosis en función del peso corporal. Útil en pacientes obesos. Dosis inicial de 0,05 UI/kg por ingesta.

4. Dosis en función de la glucemia postprandial. Fue la que se utilizó en el estudio POC14. Se calcula con la siguien-te fórmula: “glucemia (en mmol/l)/2”. Para pasar de mmol/l a mg/dl, utilizar: “glucemia/18”.

El tratamiento intensivo es semejante al descrito para los pacientes con diabetes tipo 1.

Recomendaciones sobre el empleo de agentes orales al iniciar la insulinización. En líneas generales, se recomienda mantener los mismos ADO que el paciente llevaba previa-mente con la pauta de insulina basal, aunque podría ser un buen momento para replantearnos el tratamiento:

1. La metformina se debe mantener siempre (se supone que no había contraindicación previa), independientemente de la pauta de insulina administrada.

2. Se recomienda retirar las glitazonas, por la mayor re-tención hídrica y el aumento de peso asociado a esta opción.

3. Los tratamientos basados en las incretinas y los secre-tagogos de acción prolongada (sulfonilureas) se pueden man-tener si se añade una sola dosis de insulina prandial. Aunque algunos prefieren retirar los secretagogos, otros piensan que

TABLA 2Cálculo de la dosis inicial de insulina prandial

Modalidades Dosis inicial

Dosis inicial fija 4 Ul

Dosis en función de la insulina basal17 10% de la dosis de insulina basal

Dosis en función del peso corporal 0,05 UI/kg

Dosis en función de la glucemia postprandial

Glucemia (mmol/l)/2 (1 mmol/l = 18 mg/dl)

TABLA 3Ajuste y optimización de la insulina prandial

Modalidades Ajustes

Ajustar de una en una si la glucemia postprandial es superior al objetivo

GPP > 140 mg/dl: aumentar 1 UI

Según la dosis de insulina prandial, si la glucemia postprandial es superior al objetivo17

Dosis≤ 10 UI: aumentar 1 UI

Dosis 11-20 UI: aumentar 2 UI

Dosis > 20 UI: aumentar 3 UI

Según niveles de glucemia postprandial15 GPP 136-153 mg/dl: aumentar 1 Ul

GGP 154-180 mg/dl: aumentar 2 UI

GGP > 180 mg/dl: aumentar 3 UI

GGP: glucemia postprandial.El ajuste de dosis se puede realizar cada 3 días, o mejor semanalmente. Es importante educar al paciente y proporcionarle instrucciones sencillas para el ajuste de la insulina prandial.

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su retirada temprana podría implicar un importante aumento de las necesidades de insulina17-19.

4. En el caso de los secretagogos de insulina de acción rá-pida (glinidas), se recomienda interrumpir la administración de estos en la comida en la que se administra la insulina prandial.

5. La necesidad de dos o más dosis de insulina prandial podría indicar un agotamiento casi completo de la reserva pancreática de insulina, siendo este el momento de retirar todos los secretagogos y, probablemente, también los trata-mientos basados en las incretinas.

Al iniciar tratamientos convencionales o intensivos en pacientes previamente tratados con ADO, se recomienda suspender los fármacos secretagogos, pero se podrían man-tener los fármacos sensibilizadores como metformina o gli-tazonas. Las dosis necesarias dependen principalmente del grado de reserva de la célula beta y del grado de resistencia a la insulina, variando desde 0,2 U/kg/día en pacientes tipo 2 con reserva funcional, hasta 0,5-1 U/kg/día en pacientes no obesos y 1-1,5 U/kg/día en pacientes obesos, pacientes tipo 1 y pacientes tipo 2 con reserva funcional agotada.



Bibliografía




✔ Epidemiología

✔1. • Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tikkainen M, Vähätalo M, Virtamo H, Nikkilä K, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes:the LANMET study. Diabetolo-Diabetolo-gía. 2006;49:442-51.

✔2. Mullins P, Sharplin P, Yki-Järvinen H, Riddle MC, Haring HU. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosilated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedom insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2007;29:1607-19.

✔3. Monami M, Marchionni N, Mannuci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes. A meta analysis. Diab Res Clin Pract. 2008;81:184-9.

✔4. Hermansen K, Davies M, Derenzinski T, Martínez Ravn G, Clauson P, Home P, et al. A26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial com-paring insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glu-cose-lowering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes. Diabe-tes Care. 2006;29:1269-74.

✔5. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G. A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insuline-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51:408-16.

✔6. Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W, Owens DR, Bradley C, Linn T. On-ce-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial, Lancet. 2008;29:1073-84.

✔7. Hirch IB, Bergenstal RM, Parkin CG, Wright E, Buse JB. A real-word approach to insulin therapy in primary care practice. Clin Diabetes. 2005;23:78-86.

✔8. Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13.

✔9. Boehm BO, Home PD, Behrend C, Kamp NM, Lindholm A. Premixed insulin aspart 30 vs. Premixed human insulin 30/70 twice daily: a rando-mized trial in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med. 2002; 19:393-9.

✔10. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyosyi S, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvas-cular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent dia-betes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-17.

✔11. • Ampudia-Blasco FJ, Rosenstock J. Estrategias de insulinización en la diabetes mellitus tipo 2. Av Diabetol. 2008;24:7-20.

✔12. Raccah D, Bretzel RG, Owens D, Riddle M. When basal insulin therapy in type 2 diabetes is not enough -what next? Diabetes Metab Res Rev. 2007;23:257-64.

✔13. Owens DR, van Schalkwyk C, Smith P, Beer S, Goenka N, Bain SC, et al. Algorithm for the introduction of rapid-acting insulin analogues in pa-tients with type 2 diabetes on basal insulin therapy. Practical Diabetes Int. 2009;26:70-7.

✔14. Owens DR, Sert-Langeron C, Riddle MC. Adding a single dose of insulin glulisine to basal insulin glargine plus oral antihyperglycemic drug ther-apy improves glycemic control in type 2 diabetes: a 6-month proof of concept study. Diabetes. 2009;58Suppl1:A122.

✔15. Lankisch MR, Ferlinz KC, Leathy JL, Scherbaum WA. Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Oral Plus Apidra and Lantus (OPAL) study group. Diabetes Obes Metab. 2008;10:1178-85.

✔16. • Davidson M, Raskin P, Tanenberg R, Vlajnic A, Hollander P. Ef-fects of 1, 2 or 3 prandial injections of insulin glulisine on glycemic control in type 2 diabetes patients on insulin glargine and oral drugs. Diabetes. 2009;58Suppl1: A132.

✔17. •• American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes- 2010. Diabetes Care. 2010;33Suppl1:S11-61.

✔18. • Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Asso-ciation and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32:193-203.

✔19. • NICE clinical guideline 87. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. March 2010. Disponible en: www.nice.org.uk.

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HipoglucemiaJ.J. Alfaro Martíneza, I. Mora Escuderob, I. Huguet Morenoa y C. Gonzalvo Díaza

Servicios de aEndocrinología y Nutrición y bMedicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenEn condiciones fisiológicas, la glucosa tiene un papel crítico proporcionando energía al sistema nervioso central. La hipoglucemia es un efecto secundario frecuente del tratamiento con insulina o sulfonilureas en diabéticos. El temor a la hipoglucemia y el desarrollo de síndromes como la hipo-glucemia inadvertida y la contrarregulación deficiente suponen dificultades adicionales a la inten-sificación del tratamiento antidiabético. La hipoglucemia es menos frecuente en personas no dia-béticas, pero también puede aparecer tanto en pacientes aparentemente sanos como críticos. Una aproximación sistemática al diagnóstico diferencial es necesaria para la identificación de la causa de la hipoglucemia. Una vez conocido el diagnóstico muchas veces podrá indicarse un tratamiento específico. Esta revisión se centra en el manejo de la hipoglucemia en el diabético y en el no dia-bético.

AbstractHypoglycaemia

Under physiologic conditions, glucose plays a critical role in providing energy to the central nervous system. Hypoglycaemia is a frequent side-effect of treatment with insulin and sulfonylureas for people with diabetes, threatening potentially serious morbidity and preventing optimal glycaemic control. Fear of hypoglycemia and development of syndromes such as impaired awareness and counterregulatory deficiency provide additional hazards for intensification of treatment. Hypoglycemia is less frequent in non-diabetic persons, but it appears in seemingly healthy people as well as in critically ill patients. A systemic approach to the differential diagnosis is necessary in identifying the cause of hypoglycemia. Once established, a specific intervention that addresses that underlying problem can be implemented. This review adresses the management of hypoglycemia in diabetic and not diabetic patients.

Palabras Clave:

- Hipoglucemia

- Insulinoma

- Diabetes mellitus

- Diagnóstico

- Tratamiento

Keywords:

- Hypoglycaemia

- Insulinoma

- Diabetes mellitus

- Diagnosis

- Treatment

Concepto

La hipoglucemia es un síndrome clínico, debido a múltiples causas, en el que el descenso en los niveles de glucemia plas-mática puede, eventualmente, producir neuroglucopenia1. No se trata de un diagnóstico por sí mismo, sino de la mani-festación de un proceso patológico2. Las manifestaciones de hipoglucemia no son específicas, varían entre unas personas y otras, y con el tiempo en una misma persona3. Aunque la

historia clínica es fundamental a la hora de sugerir la posibi-lidad de hipoglucemia, no puede diagnosticarse hipogluce-mia basándose sólo en los síntomas y signos; tampoco puede hacerse el diagnóstico únicamente en función de una o más determinaciones de glucemia, a menos que estas sean inequí-vocamente bajas, ni puede definir una concentración de glu-cemia plasmática por debajo de la cual la neuroglucopenia siempre existe, y por encima de la cual nunca ocurre3; por lo tanto, no hay un valor de glucemia plasmática que defina hipoglu-cemia.

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Por todo ello, la existencia de hipoglucemia se confirma por la presencia de la tríada de Whipple: signos y/o síntomas compatibles con hipoglucemia, concentración baja de gluco-sa en plasma y resolución de los síntomas después de que se eleve la glucemia4 (administrando glucosa por vía oral o pa-renteral).

Aunque es difícil estimar con exactitud la incidencia de hipoglucemia en diabéticos, es conocido que es un hecho co-mún en estos pacientes5,6. La incidencia de la hipoglucemia inducida por fármacos no utilizados para el tratamiento de la diabetes no está bien establecida, y existe en ocasiones poca evidencia que confirme la asociación de muchos de estos fár-macos y la hipoglucemia7. Otras causas de hipoglucemia son mucho más raras, como el insulinoma, cuya incidencia esti-mada es de 1 a 4 casos por millón de habitantes y año8.

Clasificación

Tradicionalmente, las hipoglucemias en personas no diabéti-cas se clasificaban según su relación con la comida, distin-guiendo las hipoglucemias del ayuno de las postprandiales. Esta clasificación ha sido superada en los últimos años pues, aunque es sencilla, su utilidad clínica es limitada, ya que pa-cientes con una causa de hipoglucemia típicamente del ayu-no, como el insulinoma u otros hiperinsulinismos, pueden presentar en ocasiones hipoglucemias postprandiales4,9,10; mientras que la llamada “hipoglucemia reactiva postpran-dial” consistente en la aparición de síntomas postprandiales, habitualmente autonómicos, sin tríada de Whipple, hoy se considera un trastorno funcional en el que los síntomas no están en relación con la hipoglucemia4, aunque algunos au-tores defienden la existencia de pacientes con verdadera hi-poglucemia reactiva, con síntomas neuroglucopénicos que pueden ser diagnosticados tras un desayuno hiperglucémico de prueba11. Por otra parte, pacientes con by-pass gástrico como tratamiento de cirugía bariátrica, que típicamente cur-san con hipoglucemia postprandial, también pueden sufrir síntomas en ayuno4.

Todo ello ha hecho que se proponga una nueva clasifica-ción basada no en la relación de la hipoglucemia con la comida sino en las características del paciente, distinguiéndose la hipogluce-mia del individuo aparentemente sano, que estaría causada por hiperinsulinismos endógenos, o de forma accidental o maliciosa (hipoglucemia facticia), y la hipoglucemia del indi-viduo enfermo o en tratamiento farmacológico, en el cual la hipoglucemia puede estar producida por la propia enferme-dad o por el tratamiento de la misma12. La tabla 1 muestra las principales causas de hipoglucemia. Entre los fármacos no antidiabéticos con mayor calidad de evidencia en cuanto a su relación con la aparición de hipoglucemias hay que destacar cibenzolina, clinafloxacino, gatifloxacino, pentamidina, qui-nina y glucagón (utilizado en realización de endoscopia)7.

La hipoglucemia post by-pass gástrico incluida en la cla-sificación de la tabla 1 hace referencia a pacientes sometidos a by-pass gástrico como tratamiento de obesidad (y también a otras cirugías de tracto digestivo alto13,14) que desarrollan síntomas neuroglucopénicos de hipoglucemia, y en los que se han descrito hallazgos histológicos compatibles con nesi-

dioblastosis15, y no debe confundirse con el mucho más co-mún síndrome de dumping tardío, descrito tras cirugías gás-tricas, que cursa con sintomatología adrenérgica o síntomas leves neuroglucopénicos13, y que se ha propuesto secundaria a una respuesta exagerada de insulina a una absorción muy rápida de glucosa16.

Fisiopatología

En sujetos sanos, la homeostasis de la glucosa es cuidadosa-mente regulada por la insulina y el glucagón. En la fase de ayuno, cuando la glucosa no puede ser obtenida de la absor-ción intestinal de los alimentos, los mecanismos de contrarre-gulación previenen o corrigen rápidamente el descenso de los niveles plasmáticos de glucosa. La primera actuación de las hormonas contrarreguladoras consiste en la disminución de la producción de insulina por los islotes pancreáticos de células beta cuando la concentración de glucosa desciende por debajo del nivel fisiológico (umbral de 80 a 85 mg/dl). En segundo lugar, se produce el incremento en la secreción de glucagón por las células alfa pancreáticas. Dicha hormona ac-túa sólo en el hígado, incrementando la producción de gluco-sa por estimulación de la glucogenolisis y la gluconeogénesis a partir de la alanina, entre otros aminoácidos, y del glicerol. El umbral de glucemia para la producción de glucagón es de 65 a 70 mg/dl de glucosa en sangre. En tercer lugar, aumenta la secreción de adrenalina: activando los receptores B2 adre-nérgicos, dicha hormona produce efectos en el hígado simila-res a los producidos por el glucagón. También incrementa la producción de sustratos gluconeogénicos desde la periferia, inhibiendo la utilización de glucosa por diversos tejidos y, a

TABLA 1Causas de hipoglucemia en el adulto

Individuos aparentemente sanos

1. Hiperinsulinismo endógeno

Insulinoma

Trastornos funcionales de la célula beta

Hipoglucemia pancreatógena no causada por insulinoma

Hipoglucemia post by-pass gástrico

Hipoglucemia autoinmune por insulina

Anticuerpos anti-insulina

Anticuerpos anti-receptor de insulina

Otras

2. Hipoglucemia facticia

Errores de administración o dispensación

Síndrome de Münchausen o Münchausen por poderes

Hipoglucemia con fines suicidas o criminales

Individuos enfermos o en tratamiento farmacológico

1. Fármacos y alcohol

Insulina o insulin-secretagogos

Alcohol

Otros

2. Deficiencias hormonales que afectan a la contrarregulación

3. Paciente gravemente enfermo

4. Neoplasias de células no insulares

Adaptada de Cryer PE, et al4.

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través de la activación de los receptores alfa-2, inhibiendo la secreción de insulina. El umbral de secreción de adrenalina está también entre 65 y 70 mg/dl. El cortisol y la hormona del crecimiento actúan sólo si la hipoglucemia persiste varias horas. Dichas hormonas limitan la utilización de glucosa y aumen-tan la producción hepática de glucosa. Por otro lado, se pro-ducen los mecanismos de contrarregulación del comporta-miento que conducen a la ingesta de alimento. Dichos mecanismos son activados por los síntomas de hipoglucemia (hambre, temblor, ansiedad, palpitaciones), lo que se produce con niveles plasmáticos de glucosa por debajo de 55 mg/dl17.

La hipoglucemia en pacientes tratados con insulina o fár-macos secretores de insulina es el resultado de la interrela-ción del exceso terapéutico absoluto o relativo y los mecanis-mos de contrarregulación fisiológicos y de comportamiento afectados ante los niveles bajos de glucosa en plasma. La res-puesta protectora a la hipoglucemia está dañada en la mayo-ría de los pacientes diabéticos. La primera respuesta a la hi-poglucemia, la supresión de secreción de insulina, no ocurre en pacientes con fallo de las células beta, por ejemplo pacien-tes con diabetes mellitus (DM) tipo 1 o DM tipo 2 de larga evolución, dado que la insulina se ha administrado exógena-mente o su secreción es estimulada por las sulfonilureas, por lo que la inhibición insulínica de la producción hepática de glucosa se mantiene. De esta manera, la principal defensa contra la hipoglucemia se produce a través del incremento de las hormonas contrarreguladoras (glucagón y adrenalina), las cuales aumentan las concentraciones de glucosa por estímulo de producción de la misma y al antagonizar el incremento de utilización de glucosa inducido por la insulina. La respuesta del glucagón a la hipoglucemia disminuye en los pacientes diabéticos, lo que puede ser secundario al fallo de las células beta cuya respuesta a la hipoglucemia desencadena señales de secreción de glucagón. En ausencia de respuesta de la insuli-na y el glucagón, la respuesta a la hipoglucemia depende de la adrenalina. Dicha respuesta también está atenuada en mu-chos pacientes diabéticos, lo que causa una contrarregula-ción deficiente y puede originar hipoglucemias desapercibi-das, lo que se asocia a hipoglucemias graves18.

El concepto de hipoglucemia asociada a fallo autonómico en DM tipo 1 o tipo 2 de larga evolución postula que el ante-cedente reciente de hipoglucemia, así como el ejercicio físico previo o el sueño, causan defectos en la contrarregulación (por reducción de los niveles de adrenalina en el seno de au-sencia de descenso de insulina y ausencia de aumento del glu-cagón) e hipoglucemias desapercibidas (por reducción de la respuesta simpático-adrenal y los síntomas neurogénicos) y, en consecuencia, un círculo vicioso de hipoglucemia yatrogé-nica recurrente. Existen tres causas conocidas de hipoglucemia asociada a fallo autonómico: antecedente reciente de hipogluce-mia, ejercicio físico previo y el sueño. Cada uno de estos eventos causa respuesta simpático-adrenal disminuida con la consecuente disminución de los niveles de glucosa en plasma. Se desconoce el mecanismo exacto de dicha respuesta simpá-tico-adrenal disminuida. Una hipótesis es que los episodios de hipoglucemia conducen a un transporte de glucosa aumenta-do en el cerebro, con el resultado de un aumento en la dispo-nibilidad de glucosa por dicho órgano, y por lo tanto la dis-minución de síntomas de alarma de hipoglucemia. Otra es

que el incremento de cortisol durante la hipoglucemia causa un descenso en la respuesta simpático-adrenal. La tercera hi-pótesis plantea que la hipoglucemia induce alteraciones en las funciones hipotalámicas o en otras redes neuronales, redu-ciendo también dicha respuesta. En comparación con la DM tipo 1, la hipoglucemia asociada a fallo autonómico se produ-ce más tarde en la historia natural de la DM tipo 2, lo cual explica por qué las hipoglucemias yatrogénicas son relativa-mente infrecuentes en el curso inicial de la DM tipo 2 (in-cluso en tratamiento con insulina), cuando las mecanismos contrarreguladores están intactos, pero ocurren más frecuen-temente en pacientes con DM tipo 2 de larga evolución con déficit de insulina cuando dichos mecanismos están compro-metidos18.

Diagnóstico

Salvo en diabéticos tratados con insulina o fármacos que se-cretan insulina, la aparición de hipoglucemia es un evento clínico raro4. Se recomienda estudiar y, en su caso, tratar la hipoglucemia sólo en pacientes en los que se ha documenta-do la tríada de Whipple4.

El proceso diagnóstico de la hipoglucemia empieza por una cuidadosa historia clínica. Los pacientes con hipogluce-mia habitualmente presentan episodios de síntomas neuro-génicos o neuroglucopénicos (tabla 2). Aquellas personas que sólo hayan presentado síntomas neurogénicos, sin niveles ba-jos de glucemia documentados, es poco probable que padez-can un trastorno hipoglucémico, en cambio un único episo-dio de neuroglucopenia obliga a una cuidadosa evaluación4. Es preciso interrogar al paciente sobre los episodios sinto-máticos, sus características y duración, síntomas específicos y factores desencadenantes, fármacos con que se esté tratando, así como comorbilidades que presente. La historia clínica nos puede orientar al diagnóstico de hipoglucemia causada por fármacos, enfermedad crítica, deficiencias hormonales o tumores no insulares4. Es razonable valorar la función supra-rrenal4, pero hay que tener en cuenta que un valor bajo de cortisol durante una hipoglucemia espontánea no implica necesariamente insuficiencia suprarrenal, pues las hipogluce-mias repetidas alteran la respuesta de cortisol a las mismas19.

Generalmente, el diagnóstico de hipoglucemia en el pa-ciente aparentemente sano consiste en diferenciar el hiperin-sulinismo endógeno de la hipoglucemia facticia (errores de dispensación o administración, síndrome de Münchausen20-23 o síndrome de Münchausen por poderes24, utilización abusi-va de insulina25o incluso fines criminales26 o suicidas27). La hipoglucemia facticia siempre debe estar presente en el diagnóstico diferencial de la hipoglucemia.

TABLA 2Síntomas de hipoglucemia

Síntomas neurogénicos: sudoración, temblor, ansiedad, palpitaciones, hambre

Síntomas neuroglucopénicos

Moderados: mareo, visión borrosa, dificultad para hablar, cambios de humor, parestesias, etc.

Graves: convulsiones, disminución del nivel de consciencia, desorientación, coma

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Desde el punto de vista clínico, el insulinoma se caracteriza por la aparición de síntomas de neuroglucopenia en ayunas, aunque ocasionalmente se han descrito episodios de hipoglu-cemia postprandial4,9. Aproximadamente el 10% de los insuli-nomas son malignos, múltiples o forman parte de un síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 (MEN-1)28. El sín-drome de hipoglucemia pancreatógena no causada por insulinoma se caracteriza por la aparición de hipoglucemia con síntomas neuroglucopénicos típicamente después de comer29, y no debe confundirse con la llamada hipoglucemia postprandial reactiva o con el síndrome de dumping.

Junto con la historia clínica, la base del diagnóstico de hipoglucemia en el individuo aparentemente sano es obtener una muestra de plasma durante la hipoglucemia, con el fin de determinar en la misma: glucosa, insulina, péptido C, proin-sulina, beta-hidroxibutirato y antidiabéticos orales (sulfonilu-reas y glinidas), para a continuación remontar la glucemia administrando 1 mg de glucagón4. El objetivo es diferenciar la hipoglucemia debida a hiperinsulinismo (en el que la insu-lina no estará suprimida) de otras causas de hipoglucemia. Cuando el paciente es atendido por hipoglucemia en un Ser-vicio de Urgencias, puede obtenerse una muestra de plasma adecuada antes de corregir la hipoglucemia, y contactar con el laboratorio para que conserve la muestra para ulteriores investigaciones. Este proceder puede adelantar el diagnóstico y evitar otros procedimientos diagnósticos como el test del ayuno.

Cuando en un paciente con clínica sugestiva de hipoglu-cemia no se haya podido documentar la tríada de Whipple, o no se hayan podido obtener las determinaciones necesarias durante un episodio de hipoglucemia se procederá a repro-ducir las circunstancias en las que probablemente aparecerá una nueva hipoglucemia: si el paciente tiene hipoglucemias en ayunas se realizará un test de ayuno prolongado (tabla 3), mientras que si tiene hipoglucemia postprandial se realizará un test de comida mixta4 (tabla 4). En aquellos pacientes que precisan perfusión de glucosa endovenosa para evitar la hi-poglucemia, simplemente se suspenderá la perfusión, bajo

estrecha supervisión clínica, el tiempo necesario para la apa-rición de la hipoglucemia y la obtención de plasma para la determinación de los parámetros arriba indicados.

La tabla 5 expone los hallazgos analíticos durante la hi-poglucemia que podemos encontrar, ya sea durante la hipo-glucemia espontánea, el test del ayuno o la comida mixta. Los anticuerpos anti-insulina para el diagnóstico de hipoglu-cemias de origen autoinmune30 no es preciso que se determi-nen durante la hipoglucemia, sino que pueden medirse en otra muestra de plasma.

No debe emplearse el test de tolerancia oral con glucosa en el estudio de las hipoglucemias que aparecen después de comer4,11.

El diagnóstico de localización de lesiones secretoras de insulina, al igual que en otros tumores productores endocri-nológicos, siempre habrá que hacerlo después de tener la confirmación bioquímica, debido a que la existencia de un incidentaloma pancreático podría llevar a confundir una le-sión no productora con un insulinoma, siendo más frecuen-tes aquellas que estas entre los incidentalomas pancreáticos31.

Las técnicas no invasivas, ecografía abdominal, tomogra-fía computadorizada o resonancia magnética suelen detectar neoplasias pancreáticas mayores de 1 cm, aunque con fre-cuencia no detectan lesiones menores28. La localización me-diante ecoendoscopia es invasiva, pero en manos expertas supera la sensibilidad de las técnicas anteriores y es coste-efectiva32. La gammagrafía con octreótido marcado radiacti-vamente tiene una sensibilidad del 50% en insulinomas, aun-que puede ser útil para el diagnóstico y estadificación en insulinomas malignos, en los que está aumentada la expre-sión de receptores de somatostatina33. La angiografía combi-nada con estimulación con calcio y determinación de insuli-na mediante cateterización portal transparietohepática es una técnica que, aunque muy sensible, es muy invasiva y re-quiere de muchos medios técnicos, por lo que debería quedar reservada a pacientes con alto grado de sospecha de insulino-ma en los que otras técnicas de localización han fallado28. En todo caso, la elección de la técnica de localización preopera-toria dependerá de la experiencia local34.

Cuando las técnicas de localización preoperatorias fallan, las lesiones aún pueden ser localizadas intraoperatoriamente

TABLA 3Protocolo de test de ayuno prolongado

1. Considerar el inicio del test el momento en el que se ha ingerido la última comida. Suspender todos los fármacos no indispensables

2. Permitir al paciente beber líquidos no calóricos. El paciente debe permanecer activo fuera de las horas de sueño

3. Obtener muestras de plasma cada 6 horas para determinar glucosa, insulina, péptido C y beta-hidroxibutirato hasta que la glucemia plasmática baje de 60 mg/dl, a partir de ese momento obtener las muestras cada 1 o 2 horas

4. Las muestras para insulina, péptido C y proinsulina sólo deberán procesarse cuando la glucemia sea menor de 60 mg/dl

5. Finalizar el test cuando la glucemia plasmática sea menor de 45 mg/dl y el paciente tenga signos y/o síntomas de hipoglucemia, o cuando hayan pasado 72 horas del inicio. No debe interrumpirse el test sólo por niveles bajos de glucemia si el paciente está asintomático

6. La decisión de finalizar el test se tomará siempre por niveles bajos de glucemia plasmática (medida en laboratorio) y nunca por una o más determinaciones de glucemia capilar. Si por motivos clínicos es preciso administrar de forma urgente carbohidratos orales o parenterales, extraer previamente plasma para realizar las determinaciones necesarias

7. Al finalizar el test, y antes de administrar carbohidratos al paciente, obtener muestras para medir glucemia, insulina, péptido C, proinsulina, betahidroxibutirato y antidiabéticos orales (sulfonilureas y glinidas), y a continuación administrar 1 mg de glucagón intravenoso, midiendo a los 10, 20 y 30 minutos glucemia plasmática


TABLA 4Protocolo de comida mixta

1. Llevar a cabo el test después de un ayuno nocturno. Suspender las medicaciones no imprescindibles

2. Utilizar una comida similar a la que el paciente refiera que le produce los síntomas

3. Obtener, durante 5 horas, muestras de plasma cada 30 minutos, para determinar glucosa, insulina, péptido C y proinsulina

4. Vigilar en el paciente la aparición de síntomas o signos de hipoglucemia, y pedirle que lleve un registro escrito de todos los síntomas, pidiéndole que indique cuándo han aparecido tras el inicio de la comida. En la medida de lo posible, evitar tratar la hipoglucemia hasta finalizado el test

5. El diagnóstico de hipoglucemia se hará siempre por niveles bajos de glucemia plasmática (medida en laboratorio) y nunca por una o más determinaciones de glucemia capilar. Si por motivos clínicos es preciso administrar carbohidratos orales o parenterales antes de las 5 horas, extraer previamente plasma para realizar las determinaciones necesarias

6. Las muestras para insulina, péptido C y proinsulina sólo deberán procesarse cuando la glucemia sea menor de 60 mg/dl. Si se observa la tríada de Whipple también debe procesarse una muestra para sulfonilureas y glinidas y, además, determinar anticuerpos anti-insulina


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por un cirujano experto, pudiendo realizarse ecografía in-traoperatoria, que es muy útil en la localización de lesiones pequeñas y en establecer la relación de las lesiones con otras estructuras anatómicas del páncreas28.

En la hipoglucemia pancreatógena no causada por insu-linoma y en la hipoglucemia post by-pass gástrico las pruebas de imagen son negativas, por lo que se precisa realizar esti-mulación selectiva intraarterial con calcio y determinación de insulina mediante cateterización portal transparietohepá-tica para localizar zonas del páncreas con mayor producción de insulina como forma de planificar el tratamiento4,14.

Hipoglucemias en el diabético

La hipoglucemia es un hecho frecuente en la vida de la ma-yoría de las personas con DM tipo 1. Se estima que estos pacientes sufren dos episodios de hipoglucemia asintomática por semana, y un episodio de hipoglucemia temporalmente incapacitante, en ocasiones produciendo el coma, por año. Entre el 2 y el 4% de los pacientes con DM tipo 1 fallecen por hipoglucemia4. La incidencia de la hipoglucemia se esti-ma en 110 episodios por 100 pacientes-año en pacientes con DM tipo 1 tratados con insulina menos de 5 años, y de 320 episodios por 100 pacientes-año en esos mismos pacientes tratados más de 15 años35. En general, la frecuencia de hipo-glucemia en los pacientes con DM tipo 2 es menor que en la tipo 1. Los estudios prospectivos poblacionales indican una incidencia de hipoglucemia en los pacientes con DM tipo 2 tratados con insulina de 35 episodios por 100 pacientes-año36, con una prevalencia entre el 30 y 40%37. Además, tam-bién en estudios poblacionales, la incidencia de hipogluce-mia grave que requirió tratamiento de emergencia en la DM tipo 1 se estima en 11,5 eventos por 100 pacientes al año, y en la tipo 2 de 11,8 eventos por 100 pacientes al año, obser-vando que en este tipo de hipoglucemias el 40% de los pa-cientes con DM tipo 2 requirió tratamiento de emergencia, así como el 100% de los pacientes con DM tipo 118. Las hi-poglucemias en paciente en tratamiento con antidiabéticos orales está asociada predominantemente a los fármacos se-

cretores de insulina, sobre todo las sulfonilureas, con una incidencia de hipoglucemias de entre el 16 y el 20% con di-chos fármacos37.

Tratamiento

Tratamiento del episodio agudo

El mejor tratamiento de la hipoglucemia aguda es adminis-trar de 10 a 20 g de glucosa oral, preferiblemente en forma de comprimidos de glucosa, gelatina o bebidas que contengan glucosa como un vaso de zumo de fruta natural o un refresco no light, evitando alimentos como el chocolate que, por su contenido en grasa, retardan el vaciamiento gástrico y con ello la absorción de glucosa38. Si no se va a comer en la hora siguiente al episodio de hipoglucemia se debe ingerir, ade-más, de 10 o 20 g de un carbohidrato complejo38.

Si el paciente está demasiado confuso para deglutir sin riesgo de aspiración, el tratamiento debe administrarse por vía parenteral. En el medio domiciliario puede administrarse 1 mg de glucagón intramuscular por parte de no profesionales entrenados, como familiares del paciente diabético, lo que hará efecto en unos 10 minutos. Una vez que el paciente recupere la consciencia y pueda deglutir debe ingerir 20 de glucosa y luego 40 g de carbohidrato complejo38. El glucagón también puede ser de elección en pacientes agitados o que no colaboren39.

Aunque el glucagón puede ser administrado por vía in-travenosa por personal sanitario, en este caso lo estándar es administrar glucosa intravenosa, recomendándose inicial-mente la administración de 25 g de glucosa intravenosa seguida de una perfusión de mantenimiento4. Más que el tipo de so-lución de glucosa que se elija, lo importante es la cantidad administrada38, por lo que 25 g de glucosa pueden adminis-trarse como 250 ml de dextrosa al 10%, 125 ml de dextrosa al 20% o 50 ml de glucosa al 50%, aunque esta última so-lución puede ser peligrosa para los tejidos en caso de ex-travasación39. Una vez resuelto el episodio agudo, se debe monitorizar el ritmo de perfusión de solución glucosada,

TABLA 5Interpretación de determinaciones de laboratorio

Normal Insulina exógena Insulinoma, HPNI, HPBG

Antidiabéticos orales

Hipoglucemia autoinmune

Hipoglucemia mediada por IGF

Hipoglucemia no mediada por

insulina ni IGF

Signos y/o síntomas No Sí Sí Sí Sí Sí Sí

Glucosa (mg/dl) < 55 < 55 < 55 < 55 < 55 < 55 < 55

Insulina (mcU/ml) < 3 >> 3 ≥ 3 ≥3 >> 3 < 3 < 3

Péptido C (nmol/l) < 0,2 < 0,2 ≥ 2 ≥ 2 >> 2 < 0,2 < 0,2

Proinsulina (pmol/l) < 5 < 5 ≥ 5 ≥ 5 >> 5 < 5 < 5

B-OH-butirato (nmol/l) > 2,7 ≤2,7 ≤ 2,7 ≤ 2,7 ≤ 2,7 ≤ 2,7 > 2,7

Aumento de glucosa tras glucagón < 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 < 25

Antidiabéticos orales en plasma No No No Sí No No No

Anticuerpos anti-insulina Negativos Negativos (ocasionalmente positivos)

Negativos Negativos Positivos Negativos Negativos

HPBG: hipoglucemia post by-pass gástrico; HPNI: hipoglucemia pancreatógena no producida por insulinoma. En la hipoglucemia por anticuerpos anti-insulina las concentraciones de péptido C y proinsulina libres están bajas. En la hipoglucemia por IGF están aumentados el pro-IGF-II, el IGF-II y el ratio IGF-II/IGF-I.Adaptada de Cryer PE, et al4.

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mediante la determinación frecuente de glucemia capilar, para evitar tanto la reaparición de hipoglucemia por una per-fusión demasiado lenta como la hiperglucemia por una perfu sión demasiado rápida.

Tratamiento etiológico

Para evitar la hipoglucemia recurrente hay que tratar la cau-sa subyacente. Cuando la hipoglucemia está causada por fár-macos estos deben ser suspendidos o sus dosis reducidas, la insuficiencia suprarrenal debe ser tratada, en el caso de tu-mores no insulares productores de hipoglucemia, la cirugía, la quimioterapia y/o la radioterapia que reducen la masa tu-moral pueden mejorar las hipoglucemias40; mientras que otras veces hay que administrar glucocorticoides, GH u oc-treótido40.

La cirugía es el único tratamiento curativo para el insulinoma, pudiendo realizarse enucleación del tumor o resección pan-creática parcial34. Cuando el paciente rechaza la cirugía, tiene contraindicación para la misma, o en caso de enfermedad metastásica se recurre al tratamiento médico28. El fármaco más efectivo para controlar la hipoglucemia es diazóxido28; la dosis usual es 200-300 mg al día, y ofrece un control razonable de la hipoglucemia en aproximadamente el 50% de los pacien-tes, aunque el edema, el aumento de peso y el hirsutismo afectan a otros tantos, y un 10% sufren náuseas como efecto secundario34. También se han utilizado verapamilo, glucocor-ticoides, fenitoína, análogos de somatostatina, rapamicina y otros quimioterápicos28,34,41-44.

El tratamiento de las hipoglucemias autoinmunes a veces es problemático, pero este cuadro puede ser autolimitado, al menos en la población asiática. En pacientes con hipogluce-mia pancreatógena no causada por insulinoma o post by-pass gástrico el tratamiento médico con comidas frecuentes, inhi-bidores de la alfa-glucosidasa, diazóxido u octreótido puede ser efectivo en ocasiones. Si el tratamiento médico falla, las pancreatectomías parciales pueden mejorar los síntomas. Si nada de esto es efectivo, el único tratamiento será proporcio-nar glucosa exógena con grandes dosis de almidón o incluso la administración intragástrica de glucosa4.

Manejo de la hipoglucemia en el diabético. Prevención

Obviamente, la prevención de la hipoglucemia en el diabético es mejor que su tratamiento. Es posible mejorar el control glucémico mientras se minimiza el riesgo de hipoglucemia. Reducir dicho riesgo, manteniendo unos niveles de glucosa plasmática similares a los de los pacientes no diabéticos puede llevarse a cabo mediante tres pasos. El primero consistiría en indagar sobre la hipoglucemia en cada consulta con el pacien-te, preguntando aspectos como el número de episodios, la gravedad de los mismos, el momento del día en el que ocu-rren, relación temporal con la administración de fármacos, comidas, consumo de alcohol, ejercicio, niveles de glucemia detectados en glucómetro o episodios de hipoglucemia de-sapercibidos presenciados por familiares. En segundo lugar,

aplicar los principios del tratamiento intensivo de la diabetes que incluyen: a) educación del paciente, b) autocontroles rea-lizados por el propio paciente de forma frecuente, c) pautas flexibles de insulina u otros fármacos, d) objetivos de gluce-mia individualizados y e) consejo y soporte profesional. Un paciente bien informado y con capacidad para tomar decisio-nes en el tratamiento de su diabetes es clave para el manejo de la glucemia y la prevención de la hipoglucemia. En el pa-ciente con hipoglucemias recurrentes, se deben identificar posibles causas y ajustar el régimen de tratamiento. El tercer paso en la reducción del riesgo de hipoglucemia es la consi-deración de los factores de riesgo específicos de hipoglucemia que incluyen la comida, el ejercicio, el alcohol y la edad. Ade-más de estos, hay que considerar los factores de riesgo que condicionan una contrarregulación comprometida para la hi-poglucemia, como son la deficiencia de insulina tardía, histo-ria de hipoglucemia severa, hipoglucemia desapercibida o ambas, así como la terapia agresiva per se, detectada por cifras bajas de HbA1c, cifras bajas de glucemia o ambas17.



Bibliografía




✔ Epidemiología

✔1. Service FJ. Hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26(4):937-55.

✔2. Gama R, Teale JD, Marks V. Best practice No 173: clinical and laboratory investigation of adult spontaneous hypoglycaemia. J Clin Pathol. 2003;56(9):641-6.

✔3. Cryer PE. Glucose homeostasis and hypoglycemia. En: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky K, Larsen PR, editors. Williams textbook of endo-crinology. 11th ed. London: Saunders Elsevier; 2008. p. 1503-36.

✔4. •• Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglyce-mic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metabol. 2009;94(3):709-28.

✔5. Gabriely I, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes: common, often unre-cognized. Cleveland Clin J Med. 2004;71(4):335-42.

✔6. Cryer PE. Hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39(3):641-54.

✔7. Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT, Sheidaee N, Mullan RJ, Elamin MB, et al. Clinical review: Drug-induced hypoglycemia: a systematic re-view. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):741-5.

✔8. Halfdanarson TR, Rubin J, Farnell MB, Grant CS, Petersen GM. Pan-creatic endocrine neoplasms: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors. Endoc Relat Cancer. 2008;15(2):409-27.

✔9. Connor H, Scarpello JH. An insulinoma presenting with reactive hypo-glycaemia. Post Med J. 1979;55(648):735-8.

✔10. Placzkowski KA, Vella A, Thompson GB, Grant CS, Reading CC, Char-boneau JW, et al. Secular trends in the presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic, 1987-2007. J Clin Endocrinol Met. 2009;94(4):1069-73.

✔11. Brun JF, Fedou C, Mercier J. Postprandial reactive hypoglycemia. Diabet Metab. 2000;26(5):337-51.

✔12. • Service FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999;28(3):501-17.

✔13. Ritz P, Hanaire H. Post-bypass hypoglycaemia: a review of current fin-dings. Diabet Metabol. 2011;37(4):274-81.

✔14. Bernard B, Kline GA, Service FJ. Hypoglycaemia following upper gastro-intestinal surgery: case report and review of the literature. BMC Gas-troenterol. 2010;10:77.

05 ACT5 (1089-1095).indd 1094 21/09/12 14:06


Medicine. 2012;11(18):1089-95 1095

HIPOGLUCEMIA

✔15. Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery. New England J Med. 2005;353(3):249-54.

✔16. Imhof A, Schneemann M, Schaffner A, Brändle M. Reactive hypoglycae-mia due to late dumping syndrome: succesful treatment with acarbose. Schweiz Med Wochensch. 2001;131:81-4.

✔17. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care. 2003;26(6):1902-12.

✔18. Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes. 2008;-57(12):3169-76.

✔19. Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisio-tis D, et al. Reversibility of unawareness of hypoglycemia in patients with insulinomas. N Engl J Med. 1993;329(12):834-9.

✔20. Trenque T, Hoizey G, Lamiable D. Serious hypoglycemia: Munchausen’s syndrome? Diabetes Care. 2001;24(4):792-3.

✔21. Bretz SW, Richards JR. Munchausen syndrome presenting acutely in the emergency department. J Emergen Med. 2000;18(4):417-20.

✔22. Walfish PG, Kashyap RP, Greenstein S. Sulfonylurea-induced factitious hypoglycemia in a nondiabetic nurse. Can Med Assoc J. 1975;112(1):71-2.

✔23. Robertson PD. Islets of Munchausen. British Med J. 1972;2(5805):112-3.

✔✔24. Bappal B, George M, Nair R, Khusaiby SA, De Silva V. Factitious hypo-glycemia: a tale from the Arab World. Pediatrics. 2001;107(1):180-1.

✔25. Evans PJ, Lynch RM. Insulin as a drug of abuse in body building. Br J Sports Med. 2003;37(4):356-7.

✔26. Marks V, Richmond C. Kenneth Barlow: the first documented case of murder by insulin. J R Soc Med. 2008;101(1):19-21.

✔27. Roy M, Roy A. Factitious hypoglycemia. An 11-year follow-up. Psychosom. 1995;36(1):64-5.

✔28. •• Vaidakis D, Karoubalis J, Pappa T, Piaditis G, Zografos GN. Pancreatic insulinoma: current issues and trends. Hepatobiliary and pancreatic diseases international : HBPD INT. 2010;9(3):234-41.

✔29. • Service FJ, Natt N, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, Andrews JC, et al. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia: a novel syndrome of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults inde-pendent of mutations in Kir6.2 and SUR1 genes. J Clin Endocrinol Metabol. 1999;84(5):1582-9.

✔30. Virally ML, Timsit J, Chanson P, Warnet A, Guillausseau PJ. Insulin au-toimmune syndrome: a rare cause of hypoglycaemia not to be overlooked. Diabetes Metab. 1999;25(5):429-31.

✔31. Zárate X, Williams N, Herrera MF. Pancreatic incidentalomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26(1):97-103.

✔32. Fritscher-Ravens A. Endoscopic ultrasound and neuroendocrine tumours of the pancreas. JOP. 2004;5(4):273-81.

✔33. Virgolini I, Traub-Weidinger T, Decristoforo C. Nuclear medicine in the detection and management of pancreatic islet-cell tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005;19(2):213-27.

✔34. Grant CS. Insulinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005;19(5):783-98.

✔35. Group UKHS. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50(6): 1140-7.

✔36. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insu - lin-treated Type 2 diabetes: a population-based study. Diab Med. 2005;22(6):749-55.

✔37. Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes: pathophysio-logy, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes Care. 2005;28(12):2948-61.

✔38. Amiel SA. Hipoglucemia yatrogénica. En: Kanh CR, editor. Diabetes mellitus de Joslin. 14th ed. London: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 671-86.

✔39. Gibbins RL. Treating hypoglycaemia in general practice. BMJ. 1993;306(6878):600-1.

✔40. de Groot JWB, Rikhof B, van Doorn J, Bilo HJG, Alleman Ma, Honkoop AH, et al. Non-islet cell tumour-induced hypoglycaemia: a review of the literature including two new cases. Endoc Relat Cancer. 2007;14(4): 979-93.

✔41. Bourcier ME, Sherrod A, DiGuardo M, Vinik AI. Successful control of intractable hypoglycemia using rapamycin in an 86-year-old man with a pancreatic insulin-secreting islet cell tumor and metastases. J Clin Endo-crinol Met. 2009;94(9):3157-62.

✔42. Goode AW. Insulinoma. J R Soc Med. 1989;82(7):383-4.

✔43. Lawrence JM, Smith T, Iles D, Reckless JP. Difficult insulinoma. J R Soc Med. 2001;94(7):349-50.

✔44. Usukura M, Yoneda T, Oda N, Yamamoto Y, Takata H, Hasatani K, et al. Medical treatment of benign insulinoma using octreotide LAR: a case report. Endocrin J. 2007;54(1):95-101.

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No hay estudios comparativos de unos tratamientos con otros, de ahí la dificultad para recomendar los diferentes tra-tamientos. Algunas sociedades científicas han elaborado con-sensos con recomendaciones sobre objetivos de control, es-calonamiento de los distintos fármacos y adaptación de ambos a las características del paciente. Entre ellos existen concordancias y discrepancias, tratando cada uno de ellos de

Guía de insulinoterapiaE. Gómez Lucasa, V. Romero Reya, J.M. Álvarez Gutiérreza y J.J. Lozano Garcíab

aCentro de Salud de Almansa. Almansa. Albacete. España. bHospital General Universitario de Albacete. Albacete. España.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Resumen Actualmente disponemos de tres consensos de distintas sociedades científicas con recomendacio-nes para una adecuada insulinización. Según la Sociedad Española de Diabetes (SED), cuando la HbA1c en el momento del diagnóstico está entre 6,5-8,5% recomienda empezar con metformina más cambios en el estilo de vida, dejando para un segundo paso el añadir un segundo fármaco o insuli-na, mientras que si la HbA1c es mayor de 8,5% recomienda comenzar con metformina más insulina.

Según el documento de consenso de la American Diabetes Association (ADA) y de la European Association for the Study of Diabetes ( EASD) hay tres pasos a seguir en la insulinización: cambios en estilo de vida más metformina; adición de un segundo fármaco o insulina e iniciar o intensificar la insulina.

La guía American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE) es la más conservadora a la hora de ir añadiendo tratamientos, y deja la insulina como última alternativa, recomendando suspender incluso el uso conjunto de sulfonilureas y glinidas junto con insulina.

AbstractInsulin therapy guide

At the moment we have three different consensus from three different Scientific Societies with guidelines for insulinization. According to the SED (Spanish Diabetes Society), with HbA1c between 6,5-8,5%, it is recommended to beguin with life style changes + metformine and when not enough add a second oral drug or insuline. With HbA1c > 8,5% it is recommended to beguin with metformine + insuline.

According to the ADA (American Diabetes Association) and EASD (European Association for the Study of Diabetes) consensus, there are three steps to be followed when insulinization: life style changes, add second oral drug or insuline and beguin with insuline or intensify it.

The AACE/ACE guide (American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology) is the most conservative guide when adding oral drugs, using insuline only when several oral drugs combinations have failured and avoiding the sulfonylureas or glinidas use with insuline.

Palabras Clave:- Insulina

- Tratamiento

Keywords:- Insulin

- Treatment

InsulinizaciónLas guías y algoritmos para el tratamiento de la diabetes dis-ponibles en la actualidad se han obtenido de dos fuentes:

1. Estudios clínicos realizados para evaluar la eficacia y seguridad de diferentes tratamientos.

2. Experiencia clínica de expertos.

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GUÍA DE INSULINOTERAPIA

en el momento del diagnóstico o tenga una enfermedad asociada que haga aconsejable evitar hipoglucemias, en cuyo caso se recomienda un objetivo control de HbA1c < 7,5% (fig. 1).

En general, se admite que, después de 10 años de evolu-ción, el tratamiento con monoterapia suele ser insuficiente, y la mayoría de los pacientes requerirá tratamiento combina-do, en muchos casos con insulina.

Escalonamiento terapéutico

Tras el inicio del tratamiento es necesario valorar una serie de aspectos, como el control metabólico con la determina-ción de HbA1c y con perfiles de glucemia capilar, la toleran-cia a las modificaciones realizadas y la evolución de las com-plicaciones y enfermedades asociadas. Todo ello se hará con una periodicidad de aproximadamente 3 meses tras la fase aguda de ajuste del tratamiento, y al menos hasta la estabili-zación del cuadro. Una vez conseguidos los objetivos, se re-visará a todos los pacientes al menos dos veces al año.

Primer escalón

Pacientes con HbA1c del 6,5 al 8,5%. La Sociedad Espa-ñola de Diabetes (SED) recomienda desde el inicio asociar metformina de forma concomitante al cambio de estilo de vida en la mayoría de los pacientes7. En todo caso, no es re-comendable demorar más de tres meses la introducción de metformina si no se ha conseguido el objetivo control. Para conseguir una buena tolerancia a este fármaco se aconseja una titulación progresiva de la dosis, comenzando con medio comprimido de 850-1.000 mg inicialmente cada 24 horas para pasar a los 4-5 días a medio comprimido de 850-1.000 mg cada 12 y así progresivamente, hasta alcanzar una dosis de 850-1.000 mg cada 12 horas.

En caso de contraindicación o intolerancia a la metformina se proponen las siguientes alternativas:

1. Primera alternativa: sulfonilureas. Riesgo importante de hipoglucemias, aunque este riesgo es distinto según el principio activo que se utilice. Utilizar preferentemente gli-clazida de liberación prolongada o glimepirida. Se asocian a un incremento de 1-3 kg de peso9,10.

2. Segunda alternativa: inhibidores de la dipeptidil-pep-tidasa tipo 4(DPP-4). Comportan un mínimo riesgo de hipo-glucemia en monoterapia y no tienen impacto en el peso del paciente11. Hoy día, las principales limitaciones para su uso son la ausencia de estudios que demuestren su eficacia y se-guridad a largo plazo y su elevado precio.

3. Tercera alternativa: glinidas. La opción en este escalón es la repaglinida12. La nateglinida debe utilizarse en combi-nación13.

4. Cuarta alternativa: tiazolidindionas o glitazonas. Entre los posibles efectos secundarios destacan el aumento de peso, la aparición de edemas, anemia, fracturas e insuficiencia car-diaca en algunos grupos de pacientes14, lo que ha limitado sus indicaciones.

5. Quinta alternativa: inhibidores de las disacaridasas (acarbosa y miglitol). Poseen menos potencia que los citados

adaptar lo más posible las evidencias disponibles y las distin-tas recomendaciones a la situación de su país, y siempre te-niendo en cuenta que la decisión terapéutica definitiva de-penderá en cada momento del médico, quien deberá individualizar el tratamiento según las características del pa-ciente en cuestión.

La insulina es el más antiguo, más eficaz y con más expe-riencia clínica de los tratamientos hipoglucemiantes disponi-bles. Con ella se puede obtener cualquier descenso de Hba1c, no controlada adecuadamente, hasta conseguir el objetivo de-seable. No tiene dosis máximas: en el tratamiento de la diabe-tes mellitus (DM) tipo 2 pueden requerirse grandes dosis.

Los análogos, tanto los rápidos como los de acción lenta, no han demostrado mayor descenso de HbA1c que las insu-linas antiguas humanas1,2. La terapia con insulina tiene efec-tos beneficiosos en el control de los niveles de triglicéridos y colesterol HDL3, pero también va asociado a un aumento de 2-4 kg de peso debido a la reducción o eliminación de la glucosuria, así como a un mayor riesgo de hipoglucemia que es menos frecuente en el tratamiento de la DM tipo 2 que en la tipo 1. En estudios clínicos en los que el objetivo de HbA1c a conseguir era inferior al 7% la tasa de hipoglucemias fue de un 1-3% al año4,5 frente al 61% al año con la terapia del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en la DM tipo 16. Los análogos, tanto de acción larga como corta, re-ducen, no obstante, el riesgo de hipoglucemias5,6.

¿Cómo iniciar la terapia en la diabetes mellitus 2 e ir avanzando?Estos pacientes sólo requieren hospitalización para iniciar el tratamiento si existe: cetoacidosis, una situación hiperosmolar o muy catabólica o imposibilidad de hidratación oral.

La monoterapia puede ser eficaz al principio, pero la ma-yoría de estos pacientes requerirá con el tiempo terapia com-binada para el correcto control glucémico.

Los autocontroles de la glucemia son un elemento im-portante para el ajuste del tratamiento; sin embargo, la nece-sidad del número de autocontroles necesarios no está claro, y dependerá del tratamiento utilizado. Sólo requerirán de estos autocontroles los tratamientos que pueden ocasionar hipoglucemias, tales como la insulina, las sulfonilureas o los secretagogos.

Para un buen control se requieren niveles preprandiales de glucemia entre 70 y 130 mg/dl. Si a pesar de un buen control preprandial se mantiene elevada la HbA1c, habría que realizar controles postprandiales medidos a los 90-120 minutos tras las comidas, debiendo alcanzarse niveles de glu-cemia inferiores a 180 mg/dl.

Algoritmo según la Sociedad Española de DiabetesSe recomienda seguir un control muy estricto en las prime-ras fases del tratamiento de la diabetes (HbA1c < 6,5%), siempre y cuando el paciente no sea mayor de 70 años, pre-sente complicaciones avanzadas micro o macrovasculares

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ficativamente el riesgo cardiovascular (STOP-NIDDM)15..

6. Sexta alternativa: insulina basal. Reservada en este es-Reservada en este es-calón para los pacientes que presenten contraindicaciones para la utilización de fármacos orales.

hasta ahora, y aunque en monoterapia no se asocian a hipo-glucemias, su mayor limitación es la intolerancia intestinal que obliga suspender el tratamiento en un elevado porcentaje de pacientes. Su mayor beneficio es que parece mejorar signi-

Metformina + insulinoterapia intensiva

Añadir insulinabasal

Triple terapia oral

Insulina + metformina

Si existe intolerancia o contraindicación, valorar:1. SU**2. iDPP-4***3. TZD4. Repaglinida5. Inhibidores de las disacaridasas

HbA1c 6,5-8,5% HbA1c > 8,5%

Hiperglucemiasintomática

Modi�caciones del estilo de vida(terapia nutricional y ejercicio)

Metformina + SU** o glinidas iDPP-4 TZD Insulina basal Agonistas del GLP-1

Metformina

No se alcanza el objetivo de HbA1c* en 3 meses



Asintomático



Fig. 1. Algoritmo 2010 de la Sociedad Española de Diabetes sobre el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.*Objetivos de HbA1c: menor de 70 años, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 años de evolución; < 6,5%; mayor de 70 años, con complicaciones o comorbilidades avanza-das, con más de 10 años de evolución; < 7,5%.**Gliclazida o glimepirida.***Sitagliptina.4SU: sulfonilureas; GLP1: glucagón-likepeptide 1; iDPP-4; inhibidores de la dipeptidilpeptidasa; TZD: tiazolidindionas.


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que se utilizan frecuentemente en asociación23,24. La indica-ción sería para aquellos pacientes con un buen control de la glucemia prandial y elevación de la glucemia basal, que no se corrige totalmente con la metformina. Los efectos secunda-rios son similares a los de cada fármaco por separado, por lo que se mantienen las mismas limitaciones que en monotera-pia.

Insulina basal. La asociación de insulina basal a metformina es una buena opción terapéutica, con seguridad y eficacia aprobadas25-27. Indicada preferentemente en aquellos pacien-tes con un buen control prandial, pero con una HbA1c por encima del objetivo.

Inhibidores de las disacaridasas. Su asociación con metfor-mina es segura, ya que no se van a producir hipoglucemias, pero su eficacia es muy limitada, con descensos de la HbA1c que difícilmente superan el 0,5%28 y con una gran intoleran-cia digestiva, por lo que no se recomienda como alternativa a un segundo fármaco en este escalón terapéutico.

Tercer escalón

Combinaciones con insulina. En pacientes tratados con 2 fármacos, con mal control metabólico, el siguiente paso tera-péutico es la insulinización. Exceptuando los casos de resis-tencia a la insulinización, no existen “ventajas” para retrasar la introducción de la insulina en el régimen terapéutico tras el fracaso de una terapia combinada doble. El beneficio a largo plazo y la seguridad de una triple terapia oral frente a la insulinización son inciertos.

La mayoría de los pacientes habrán recibido tratamiento con combinaciones de metformina con secretagogos. En este caso, se procederá a la asociación de una insulina basal. Esta pauta puede conseguir un periodo de buen control no excesivamente prolongado, según los resultados del estudio 4T (Treating- To-Target in Type 2 diabetes)29, por lo que la mayoría de los pacientes requerirán una pauta intensificada de insulina en un periodo de unos 3 años, en cuyo caso se aconseja mantener el tratamiento con metformina asociada a la insulina y suspender el resto del tratamiento antidiabé-tico oral.

Combinaciones sin insulina. Dentro de las distintas y váli-das asociaciones de agentes orales, la asociación de metformina, sulfonilurea y glitazona es la más estudiada y utilizada en la práctica clínica. Es pues, la más recomendada en la mayoría de los casos de pacientes con DM tipo 2 y mal control con terapia dual30-32.

En pacientes ancianos33, la asociación de metformina, re-paglinida y glitazona puede ser más segura. En aquellos pa-cientes con limitaciones para el uso de las glitazonas, las al-ternativas más razonables serían metformina más sulfonilureas más DPP-434 o metformina más repaglinida más DPP-458.

Cuarto escalónEn cuanto a la posibilidad de una cuádruple terapia, entra-mos más en el campo de la investigación que en el de la práctica clínica.

Pacientes con HbA1c superior a 8,5%. En pacientes con clínica importante de hiperglucemia (clínica cardinal y/o pérdida de peso) en el momento de manifestarse la enfer-medad, suele ser necesario comenzar el tratamiento con insulina16 sola o asociada con metformina. Tras el control inicial y la mejora de la gluco y lipotoxicidad, es probable que desciendan progresivamente las necesidades de insuli-na, y que en algunos casos pueda mantenerse el control con fármacos orales, bien en monoterapia o en combinación. En pacientes asintomáticos es recomendable comenzar con metformina y, según la respuesta, asociar un segundo fár-maco17.

Segundo escalónSerá necesario añadir un segundo fármaco en aquellos pa-cientes en los que no se hayan conseguido los objetivos con-trol o en los que tras un periodo de buen control presenten un deterioro por la evolución de su diabetes.

Combinaciones con metformina. Sulfonilureas y glinidas. La asociación metformina-sulfonilureas es la más estudiada y ha demostrado su eficacia y seguridad16,17, aunque existe la duda sobre el incremento de la mortalidad en algún subgru-po, apreciado en el United Kingdom Prospective Diabetes Stu-dy (UKPDS)18, de aquellos pacientes que iniciaban trata-miento con sulfonilureas, y en los que se asociaba en un segundo escalón metformina.

Los riesgos para el objetivo de control (HbA1c menor de 6,5%) son similares a los observados en monoterapia, por lo que se mantienen las mismas recomendaciones.

Las glinidas constituyen una buena alternativa a las sul-fonilureas en pacientes con ingestas más irregulares por su corto periodo de acción, así como en pacientes alérgicos a las sulfamidas o, en el caso de la repaglinida, en pacientes que presenten insuficiencia renal moderada.

Inhibidores de la DPP-4. Presentan ventajas evidentes fren-te a las sulfonilureas y glinidas: el bajo riesgo de hipogluce-mias y su neutralidad en el peso19. Su potencia no parece ser inferior a la de las sulfonilureas en cuanto a la reducción de la HbA1c20. Es una buena opción en aquellos pacientes en los que sea inasumible la hipoglucemia.

Agonistas del receptor de GLP-1. Son de administración pa-renteral. Se ha demostrado que mejoran el control glucémi-co, sobre todo la glucemia posprandial, y en parte también la glucemia basal. Enlentecen el vaciamiento gástrico, creando sensación de saciedad, consiguiendo así una reducción de peso sostenida en un apreciable porcentaje de pacientes21. También mejoran algunos de los factores de riesgo vascu-lar22. En España se ha comercializado exenatida. Se adminis-tra por vía parenteral 2 veces al día (antes de las principales comidas), con un intervalo de tiempo entre ellas de al menos 6 horas. Se asocia a metformina y/osulfonilureas y a metfor-mina con glitazona, en pacientes con un índice de masa cor-poral (IMC) superior a 30 kg/m2.

Tiazolidindionas. Actúan incrementando la sensibilidad a la insulina por un mecanismo diferente a la metformina, por lo

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Muchas evidencias sugieren que el tratamiento inicial agresivo, sobre todo con insulina, en pacientes con DM re-cién diagnosticados para normalizar glucemias rápidamente, repercute en una mejor evolución posterior y una menor ne-cesidad de tratamiento36.

Los inhibidores de la DPP-4, las glinidas y los inhibido-res de la alfa-glucosidasa no están incluidos en este protoco-lo, bien por poca experiencia clínica, por elevado precio o por su capacidad de disminuir la glucosa igual o inferior a otros tratamientos.

Algoritmo según el documento de consenso de la American Diabetes Association de 2009 y de la European Association for the Study of Diabetes

El objetivo es conseguir niveles de HbA1c inferiores al 7% y hacer los cambios necesarios en dosis y tratamientos lo más rápido posible para lograr el objetivo (fig. 2).

Paso 1 Paso 2 Paso 3

Metformina + estilo de vida + insulina basal

Metformina + estilo de vida + insulinización intensiva

Nivel 1. Terapias bien validadas

Nivel 2. Terapias menos validadas

Metformina + estilo de vida + sulfonilurea*

Metformina + estilo de vida + pioglitazona

Metformina + estilo de vida + pioglitazona + sulfonilurea

Metformina + estilo de vida + agonista GLP-1

Al diagnóstico:estilo vida +

metformina**

Metformina + estilo de vida + insulina basal


Fig. 2. Algoritmo de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 según la American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes 2009.*Otra sulfonilurea diferente a glibenclamida o clorpropamida.**Pacientes sintomáticos con pérdida de peso o cetonuria deben insulinizarse inicialmente.Determinar HbA1c cada tres meses, hasta que sea < 7%, posteriormente cada 6 meses.Adaptada de Belcher G, et al9.


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secretagogos (sulfonilureas o glinidas): no deben usarse de forma sinérgica.

Actualmente no se prefiere la adición de un tercer fárma-co a pesar de un HbA1c inferior al 8%, ya que no es más eficaz y es más costoso que iniciar o intensificar el tratamien-to con insulina63.

La intensificación de la terapia con insulina consiste en administrar insulina rápida antes de las comidas con eleva-ción postprandial.

Alternativas menos válidas

Si la hipoglucemia es un problema, por ejemplo en determi-nados trabajos, se puede considerar la adición de exenatida o pioglitazona. Rosiglitazona no está recomendada y, de hecho, se ha suspendido su comercialización. También es una op-ción el uso de exenatide si la HbA1c es inferior al 8% y la pérdida de peso es un objetivo importante.

Paso 1

Cambios de estilo de vida y metformina.

Paso 2

Adición de una sulfonilurea o insulina si en 2-3 meses no se ha conseguido el objetivo con el primer escalón37. Será el nivel de HbA1c mayor de 8,5% o los síntomas de hiperglucemia los que nos determinarán la elección de la insulina en este segun-do escalón, a pesar de que puede haber respuesta a antidiabé-ticos orales incluso cuando exista clínica de hiperglucemia62. Iniciar tratamiento con insulina basal (acción larga o NPH).

Paso 3

Iniciar o intensificar la insulina (fig. 3). Al iniciar un trata-miento con insulina deberá suspenderse la administración de

Si preprandiales elevadas, añadir otra inyección.Si HbA1csigue elevada, hacer GC posprandiales y ajustar la IR

hasta objetivo

HbA1c ≥ 7% en 2-3 meses

HbA1c ≥ 7% en 2-3 meses

Si hipoglucemia o GA < 70 mg/dl,reducir dosis nocturna 4 UI

o 10% si dosis > 60 UI

GC ↑ antes comida,añadir insulina rápida

en el desayuno

Continuar la pautaHbA1c cada tres meses

GC ↑ antes cena,añadir NPH en el

desayuno o IR en la comida

GC ↑ acostarse,añadir IR en la

cena

Si GB está en rango objetivo, GC antes comida, cena y al acostarse añadir

2.ª inyección4 UI y ajustar 2 UI cada tres días

Empezar con insulina intermedia nocturna o insulina prolongada nocturna, o por la mañana:10 UI o 0,2 UI/kg

GC diaria: aumentar 2 UI cada tres días hasta GB en rango objetivo (70-130 mg/dl);aumentar 4 UI cada tres días si GB > 180 mg/dl

Sí

No

No

Sí


Fig. 3. Algoritmo de inicio y ajuste del tratamiento insulínico para pacientes con diabetes tipo 2 (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes 2008).*La cifra de Hba1c > 7% es orientativa, debe individualizarse en función de la edad, la esperanza d vida y la comorbilidad.GA: glucemia en ayunas; GB: glucemia basal; GC: glucemia capilar; IR; insulina regular.Adaptada de Nathan DM, et al46.


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Doble terapiaSi a los 3 meses con monoterapia no se ha conseguido el objetivo, se pasa a la doble terapia añadiendo a la metformi-na:

1. Como primera opción el mimético de la incretina GLP 1: es eficaz y además conlleva una disminución de peso. Como principales inconvenientes se encuentra el que es un trata-miento inyectado y los efectos adversos gastrointestinales.

2. Como segunda opción se considera el añadir inhibido-res de la DPP-4: es seguro y muy eficaz en el control de la glucemia postprandial.

3. Tercera opción: añadir glinidas.4. Cuarta opción: añadir SU.No es recomendable la combinación de metformina con

glitazonas por el aumento de efectos secundarios.

Triple terapiaAñadir glitazonas, glinidas o SU, por este orden, debido al riesgo de hipoglucemias.

Insulinización. Si se inicia, se recomienda suspender SU y glinidas. Si los controles postprandiales son elevados se reco-mienda el uso de análogos rápidos o mezclas prefijadas. El uso de glitazonas no se recomienda por un aumento de peso, retención de líquidos y aumento del riesgo de ICC. Hay que mantener la metformina al insulinizar.

Desde hace unos meses se admite la asociación de sita-gliptina con insulina (único inhibidor de la DPP-4 con esta indicación actualmente).

Insulina basal. Glargina o detemir por ausencia de pico y menor riesgo de hipoglucemia.

Iniciar con dosis de 10 unidades por la noche (a la hora de acostarse) e ir ajustando cada 3 días hasta el control de glucemia en ayunas.

Glucemias posprandiales no controladas. Premezclas: dos veces al día, requiere un estilo de vida más regular y tiene más riesgo de hipoglucemia; basal + bolos: es más eficaz que las mezclas fijas y aporta más flexibilidad, pero son 4 pincha-zos al día, se recomienda comenzar con 5 unidades antes de la comida e ir subiendo de 2 en 2 unidades cada 3 días hasta conseguir el control de postprandiales y bomba de insulina: aporta mayor flexibilidad a las comidas, ejercicio, etc.

HbA1c entre 7,6-9%Del mismo modo, con valores de HbA1c entre 7,6-9%, re-comienda iniciar doble terapia para ir avanzando a la triple y finalmente a la introducción de insulina si se precisa. La for-ma de insulinizar es similar a la del grupo anterior.

HbA1c mayor del 9%Con valores de HbA1c mayores del 9% sólo si hay síntomas cardinales se recomienda empezar de entrada con insulina añadida o no a otros fármacos según el caso, mientras que si el paciente está asintomático a pesar del valor de HbA1c se admite como primera opción la triple terapia.

Si existe glucotoxicidad sobre la célula beta pancreática está indicada insulina inicial para evitar el efecto deletéreo de

Consideraciones especiales

Si nos encontramos con un paciente con una diabetes muy descontrolada, (glucosa en plasma en ayunas mayor de 250 mg/dl, otros controles de glucemias superiores a 300 mg/dl, HbA1c mayor de 10% o clínica de pérdida de peso, poliuria y polidispsia, el tratamiento de elección es la insulina. Los pacientes con estas características serán diagnosticados como diabéticos tipo 1 y otros como diabéticos tipo 2 con deficien-cia intensa de insulina. Tras el control inicial de los síntomas y de los niveles de glucosa, se puede iniciar un tratamiento con antidiabéticos orales, e incluso suspender la insulina si el paciente lo prefiere.

Algoritmo según la American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology

Es la única guía que sigue el modelo de la medicina basada en pruebas. Se puede considerar esta guía como más conser-vadora a la hora de ir añadiendo tratamientos (fig. 4).

En esta guía se plantean algoritmos variados con múlti-ples opciones de tratamiento cuando fracasa el primer esca-lón terapéutico. Los inhibidores de la DPP-4 se encuentran preferentemente incluidos en terapia de asociación dual y en triple terapia, con lo que su posición aventaja a las glitazonas y a las SU.

Incluso como primer escalón en el tratamiento de la DM tipo 2, se considera el uso de los inhibidores de la DPP-4, bien en monoterapia cuando la HbA1c está entre 6,5-7,5%, o bien asociado a metformina cuando la HbA1c está entre 7,6-9%, o bien en triple terapia, asociado a metformina y SU cuando la HbA1c es mayor del 9% en pacientes asintomáti-cos y que no estuvieran con tratamiento hipoglucemiante previo.

En lo que a insulinización se refiere, existe una diferencia importante con las guías de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Este consenso americano asume que los análogos, tanto lentos como rápidos, son más seguros que las insulinas humanas clásicas, y propone siempre el uso de los análogos por poseer un perfil de acción más parecido a la secreción fisiológica.

Los tipos de insulinización son: a) sólo basal (glargina o detemir), b) mezclas fijas: 2 veces al día, en desayuno y cena, c) basal + bolus en cada comida y d) sólo análogos rápidos.

HbA1c entre 6,5-7,5%

MonoterapiaCon HbA1c entre 6,5-7,5% se considera el inicio de mono-terapia, bien con metformina, o con glitazonas (primera op-ción como alternativa a la metformina), inhibidores de la DPP-4 o inhibidores de la alfa-glucosidasa.

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la glucotoxicidad y lipotoxicidad sobre la capacidad secretora de la célula beta. Una buena opción sería la insulina inicial para bajar la HbA1c a 7,5% e iniciar entonces doble terapia, con reducción de dosis de insulina, hasta llegar a la elimina-ción de la insulina y mantener la doble o triple terapia.

La hipoglucemia sería el efecto clínico negativo en términos de mortalidad, morbilidad, adherencia al tratamiento y calidad de vida64. Según los ensayos cínicos (ACCORD, ADVANCE y VADT)40-44 un control intensivo de la glucemia se asocia a 3-4 veces más riesgo de hipoglucemia.

*** 2-3 meses

*** 2-3 meses

Met +GLP1 oDPP41 +

TZD2

Glinidina o SU4,7

Insulina ± otros fármacos6

*** 2-3 meses

Insulina ±otros fármacos6

Triple terapia8

Met +

GLP1 o DPP-41 o TZD2

GLP1 o DPP-41 + SU7

TZD2 + SU7

Met +

GLP1 o DPP-41 ± SU7

GLP1 o DPP-41 ± TZD2

TZD2 + SU7

Triple terapia8 *** 2-3 meses

*** 2-3 meses

Met +GLP1 o DPP-41-10 o TZD2

Glinidinas o SU4,5

Doble terapia8

Met +

TZD

Met +

GLP1 o DPP-41

TZD2

Glinidina o SU5

GLP1 o DPP-41

ColesevelamAGI3

Doble terapia8

Met TZD2 DPP-41 AGI3

HbA1c 6,5-7,5%** HbA1c 7,6-9%

Insulina ±otros

fármacos6

Insulina ±otros

fármacos6

HbA1c > 9%

Modi�cación de los estilos de vida

Monoterapia Naive

Síntomas No síntomas

Tratados


Fig. 4. Algoritmo según la American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology*Puede no ser apropiado para todos los pacientes. **En pacientes con diabetes y HbA1c < 6,5%, el tratamiento farmacológico puede ser considerado. ***Si no se alcanza el objetivo de HbA1c. 1DDP si tanto la glucemia basal como GGP están elevadas o GLP1 si GPP está elevada. 2TZD si existe síndrome metabólico y/o esteatohepatitis no alcohólica. 3Inhibidor de las alfa glucosidasas si existe una GPP elevada. 4Glinidas si GPP elevada o SU si aumenta la glucemia basal. 5Se recomiendan bajas dosis de secretagogos. 6Secretagogos en dosis discontinuas con multidosis de insulina o puede usarse paramlintida (no comercializada en España) con insulina prandial. 7Disminuir la dosis de secretagogo 5096 cuando se añaden GLP1 o DPP-4. 8Si HbA1c < 8,5%, la combinación de tratamientos que pueda producir hipoglucemia debe utilizarse con precaución. 9.Si HbA1c > 8,5, en pacientes con terapia la insulina debería ser considerada. 10GLP1 no está aprobado en terapia inicial de combinación.AGI: inhibidor de la alfa glucosidasa; DPP-4: inhibidor de la DPP-4; GLP1: péptido similar al glucagón tipo 1; GPP: glucemia posprandial; HbA1c: hemoglobina glucosilada; Met: metformina; SU: sulfonilureas; TZD: glitazonas.Adaptada de https://www.aace.com/publications/guidelines/


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Según el estudio ACCORD, la hipoglucemia se asoció a un exceso de mortalidad tanto en el grupo del tratamien-to intensivo como el convencional43-44. El riesgo es mayor en la edad avanzada, con mayor tiempo de evolución de la DM, comorbilidades y mayor tiempo de tratamiento con insulina.

La insulina es el fármaco que más riesgo tiene de todos en producir hipoglucemias. Aunque en DM tipo 2 produce sólo una tercera parte de las que ocasiona en la DM tipo 145.



Bibliografía• Importante •• Muy importante



✔ Epidemiología

✔1. • Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2. 2007:CD005613.

✔2. Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2363-8.

✔3. Nathan DM, Roussell A, Godine JE. Glyburide or insulin for metabolic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized dou-ble-blind study. Ann Int Med. 1998;334-40.

✔4. Abraira C, Colwell JA, Nuttall FQ, Sawin CT, Nagel NJ, Comstock JP, et al. Veteran Affairs Cooperative study on glycemic control and complica-tions in type II diabetes. Diabetes Care. 1995;18:1113-23.

✔5. Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:2948-61.

✔6. •• Diabetes Control and Complications Trial Reseach Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent dia-betes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial. N Engl J Med.1993;329:978-86.

✔7. • DeFronzo R, Godman A. Eficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes-mellitus. The Multicenter Metfor-The Multicenter Metfor-min Study Group. N Engl J Med. 1995;333:541-9.

✔8. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, Goldsmith CH, Clase CM. A systematic review and meta-analysis of hipoglycemia and cardio-vascular events: a comparison of glyburide with other secretago-gues and with insulin. Diabetes Care. 2007;30:389-94.

✔9. Belcher G, Lambert C, Edwards G, Urquhart R, Matthews DR. Safety and tolerability of pioglitazone, metformin and gliclazide in thetreatment of type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract. 2005;70:53-62.

✔10. Campbell IW, Menzies DG, Chalmers J, McBain AM, Brown IR. One year comparative trial of metformin and glipizide in type 2 diabetes mel-litus. Diabet Metab. 1994;20:394-400.

✔11. Scott R, Wu L, Sánchez M, Stein P. Efficacy and tolerability of the dipep-Scott R, Wu L, Sánchez M, Stein P. Efficacy and tolerability of the dipep-tidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with tipe 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2007;61:171-80.

✔12. Johansen OE, Birkeland KI. Defining the role of repaglinide in the man-agement of type 2 diabetes mellitus: a review. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7:319-35.

✔13. Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, Brazinsky SA, Farrell J, Khu-Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, Brazinsky SA, Farrell J, Khu-toryansky N, et al. Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a rando-mized, multicenter study. Diabetes Care. 2004;27:1265-70.

✔14. • Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Ha-nefeld M, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009;373:2125-35.

✔15. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M, STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002;359:2072-7.

✔16. Lingvay I, Legendre JL, Kaloyanova PF, Zhang S, Adams-Huet B, Raskin P. Insulin-based versus triple oral therapy for newly diagnosed type 2 diabetes: which is better? Diabetes Care. 2009;32:1789-95.

✔17. Garber AJ, Larsen J, Schneider SH, Piper BA, Henry D. Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2002;4:201-8.

✔18. •• UK Prospective Diabetes Stud-54y (UKPDS) Group: intensive-blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.

✔17. Ahrén B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitaglip-tin, vildagliptin or saxagliptin-diabetes conttrol and potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23:487-98.

✔20. Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, Matthews D, Ahrén B, Byiers S, et al. Fifty-two-week eficacy and safety of vildagliptin vs. Glimepiride in pa-tients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009;11:157-66.

✔21. Monami M, Marchionni N, Mannucci E, Glucagon-like peptide-1 recep-Monami M, Marchionni N, Mannucci E, Glucagon-like peptide-1 recep-tor agonists in type 2 diabetes: a meta-analisys of randomized clinical trials. Eur J Endocrinol. 2009;160:909-17.

✔22. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-86.

✔23. Rosenstock J, Rood J, Cobitz A, Huang C, Garber A. Improvement in glycaemic control with rosiglitazone/metformin.xed-dose combination therapy in patients with type 2 diabetes with very poor glycaemic control. Diabetes Obes Metab. 2006;8:643-9.

✔24. Rajagopalan R, Ier S, Khan M. Effect of pyoglitazone on metabolic syn-drome risk factors: results of double-blind, multicenter, randomized clinical trials. Curr Med Res Opin. 2005;21:163-72.

✔25. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Int Med. 1999;130:389-96.

✔26. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin Glargine 4002 Study Investi-gators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or hu-man NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003;26:3080-6.

✔27. Swinnen SG, Dain MP, Aronson R, Davies M, Gerstein HC, Pfeiffer AF, et al. A 24-week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin detemir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral glucose-lowering drugs. Diabetes Care. 2010;33:1176-8.

✔28. Chiasson JL, Naditch L, Miglitol Canadian University Investigator Group. The synergistic effect of miglitol plus metformin combination therapy in thr treatment ot type 2 diabetes. Diabetes Care. 2001;24:989-94.

✔29. • Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Kee-nan JF, Paul SK, 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;361:1736-47.

✔30. Kiayias JA, Vlachou DE, Theodosopoulou E, Lakka-Papadodima E, Ro-Kiayias JA, Vlachou DE, Theodosopoulou E, Lakka-Papadodima E, Ro-siglitazone in combination with glimepiride plus metformin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2002;25:1251-2.

✔31. Charpentier G, Halimi S. Earlier triple therapy with pioglitazone in pa-tients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2009;11:844-54.

✔32. • Scheen AJ, Tan MH, Betteridge DJ, Birkeland K, Schmitz O, Charbonnel B, PROactive investigators. Long-term glycaemic con-trol with metformin-sulphonylurea-pioglitazone triple therapy in PROactive (PROactive 17). Diabet Med. 2009;26:1033-9.

✔33. Papa G, Fedele V, Rizzo MR, Fioravanty M, Leotta C, Solerte SB, et al. Safety of type 2 diabetes reatment with repaglinide compared with glib-enclamide in elderly people: a randomized, open-label, two-period, cross-over trial. Diabetes Care. 2006;29:1918-20.

✔34. Hermasen K, Kipnes M, Luo E, Fanurik D, Khatami H, Stein P. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controllede on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Sitagliptin Study 035 Group. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-45.

✔35. Tran MT, Navar MD, Davidson MB. Comparison of the glycemic effects of rosiglitazone and pioglitazone in triple oral therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1395-6.

✔36. Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycemic control in patients with newly dignosed type 2 diabetes: a multicentre randomized parallel-group trial. Lancet. 2008;371:1753-60.

✔37. • Hirsch IB, Bergenstal RM, Parkin CG, et al. A real-world ap-proach to insulin therapy in primary care practice. Clinical Diabetes. 2005;23:78-86.

✔38. Schwartz S, Sievers R, Strange P, Lyness WH, Hollander P; INS-2061 Study Team. Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs. Diabe-Diabe-tes Care. 2003;26:2238-43.

✔39. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 dia-Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 dia-betes. Diabet Med. 2008;25:245-54.

06 PROT1 (1096-1105).indd 1104 21/09/12 14:18


Medicine. 2012;11(18):1096-105 1105


✔43. • Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a me ta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009; 373: 1765-72.

✔44. • Kelly TN, Bazzano L, Fonseca VA, Theti TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease intype 2 diabetes. Ann Intern Med. 2009;151:394-403.

✔45. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, et al (DARTS/MEMO Collaboration). Frequency and predictors of hy-poglycaemia in type 1 and insulin treated type 2 diabetes: a population-based study. Diabet Med. 2005;22:749-55.

✔40. •• Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabe-et al (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabe-tes Study Group). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

✔41. • ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chal-mers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

✔42. • Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular compli-et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular compli-cations in veterans with type 2 diabetes N Egl J Med. 2009;360:129-39. Correcciones en: Engl J Med. 2009;361:1024-5, 1028.

06 PROT1 (1096-1105).indd 1105 21/09/12 14:18


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Insulinoterapia en situaciones especiales. Diabetes y cirugíaA. Hernández López, A. Lomas Meneses, R.P. Quílez Toboso e I. Huguet MorenoServicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.


Resumen La cirugía en los pacientes diabéticos presenta algunas peculiaridades propias de la diabetes me-llitus y sus complicaciones. Además de controlar el trastorno metabólico, es importante prevenir las posibles complicaciones renales y cardiovasculares que pueden necesitar tratamiento especí-fico, con una adecuada evaluación preoperatoria. Los cambios neuroendocrinos propios de la ci-rugía favorecen la hiperglucemia, que a su vez condiciona un aumento de la estancia media y ma-yor comorbilidad y mortalidad. Tan importante como controlar la hiperglucemia es la prevención de la hipoglucemia. Los objetivos de control recomendados en diferentes guías clínicas están basa-dos de forma indirecta en estudios realizados en unidades de críticos. Se revisan diversas estrate-gias, más o menos agresivas, basadas en la administración de insulina subcutánea o endovenosa, que deben incluir instrucciones para la actuación en caso de hiperglucemia e hipoglucemia. Algu-nas son laboriosas, complejas e incluso difíciles de implantar en algunos hospitales. Estas estrate-gias deben ser dinámicas para adaptarse a situaciones clínicas impredecibles. La decisión de adoptar una u otra estrategia depende de las características del paciente y el juicio clínico.

AbstractInsulin therapy in special situations. Diabetes and surgery

Surgery in diabetic patients has some peculiarities of diabetes mellitus and its complications. In addition to controlling metabolic disorder, it is important to prevent renal and cardiovascular complications that may require specific treatment with an adequate preoperative evaluation. Neuroendocrine changes characteristic of surgery favor hyperglycemia, which in turn determines longer hospital length of stay increased and increased comorbidity and mortality. It’s as important to control hyperglycemia as hypoglycemia prevention. Recommended control objectives in different clinical guidelines are based indirectly in studies in intensive care units. We review various strategies, more or less aggressive based on the administration of insulin subcutaneously or intravenously, which should include instructions for action in case of hyperglycemia and hypoglycemia. Some are laborious, complex and even difficult to implement in some hospitals. These strategies should be dynamic to adapt to unpredictable clinical situations. Decisions of wich strategies to utilize depends upon patient characteristics and clinical judgment.

Palabras Clave:- Diabetes mellitus

- Hiperglucemia

- Cirugía

- Tratamiento

- Insulina

Keywords:- Diabetes mellitus

- Hyperglycemia

- Surgery

- Therapy

- Insulin

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INSULINOTERAPIA EN SITUACIONES ESPECIALES. DIABETES Y CIRUGÍA

1. Determinación del tipo de diabetes mellitus, especial-mente tipo 1 por su mayor riesgo de cetoacidosis diabética.

2. Información detallada del tratamiento previo, inclu-yendo fármacos y posología, insulina, dosis y tiempo de ad-ministración.

3. Presencia de complicaciones microangiopáticas (espe-cialmente nefropatía y neuropatía autonómica cardiaca, por el mayor riesgo de fracaso renal agudo e hipotensión perio-peratoria) y macroangiopáticas (tanto enfermedad vascular coronaria como periférica) e hipertensión arterial.

4. Evaluación del control metabólico, considerando valo-res de hemoglobina glucosilada (HbA1c) previos y los con-troles medios de glucemia capilar.

5. Evaluación de las hipoglucemias, incluyendo la pre-sencia de síntomas de alarma, frecuencia y gravedad.

6. Características de la cirugía (tipo de cirugía, horario, duración y previsión de horas de ayuno).

La evaluación preoperatoria debe incluir la glucemia ba-sal y una determinación de HbA1c que nos orientarán sobre las necesidades de insulina, evaluación de la función renal y un electrocardiograma.

Objetivos generales del control glucémicoLos objetivos del tratamiento de la diabetes mellitus durante el período perioperatorio (antes, durante y tras la cirugía) incluyen:

1. Evitar la hiperglucemia marcada.2. Prevenir la aparición de hipoglucemias.3. Mantenimiento del equilibrio de líquidos y electroli-

tos.4. Prevenir la aparición de cetoacidosis.En pacientes con diabetes mellitus, la hiperglucemia ex-

trema favorece la diuresis osmótica y predispone a la apari-ción de cetoacidosis diabética o situación hiperosmolar no cetósica. Un grave error es tratar a los pacientes con diabetes tipo 1 de forma similar a aquellos con diabetes tipo 2, siendo preciso en aquellos asegurar el tratamiento continuo con in-sulina. La hiperglucemia, además de pérdida de volumen, condiciona alteraciones hidroelectrolíticas, y constituye un mayor riesgo de infección postoperatoria por descenso de la función del complemento, aumento de la expresión de molé-culas de adhesión del endotelio y alteración de la quimiotaxis de neutrófilos y de la fagocitosis. La hipoglucemia puede ser potencialmente mortal y difícil de detectar clínicamente en pacientes sedados. El aumento de la frecuencia de hipogluce-mias en estudios con umbrales bajos de glucemia (80-110 mg/dl) realizados en unidades de críticos o en paciente con ciru-gía cardiaca ha llevado a replantarse los objetivos de glucemia.

La American Diabetes Association y otras sociedades cien-tíficas recomiendan para los pacientes hospitalizados, en general, mantener los niveles de glucemia antes de las comi-das inferiores a 140 mg/dl, evitando glucemias al azar mayo-res de 180 mg/dl. En pacientes con expectativa de vida limi-tada o riesgo grave de hipoglucemia, un objetivo menor de 200 mg/dl puede ser razonable. Se considera hipoglucemia niveles de glucemia menores de 70 mg/dl e hipogluce-

Introducción

Como consecuencia del aumento de la prevalencia de la diabe-tes mellitus, de la comorbilidad asociada a la misma, especial-mente cardiovascular, y la práctica de procedimientos diagnós-ticos y terapéuticos que requieren hospitalización, los pacientes con diabetes constituyen un 30-40% de los pacientes atendi-dos en los Servicios de Urgencias hospitalarios, y hasta un 25% de los hospitalizados, tanto en áreas médicas como qui-rúrgicas. Además, la estancia media es mayor, presentan mayor riesgo de infección perioperatoria, morbilidad cardiovascular, mortalidad postoperatoria, y los pacientes con hiperglucemia al ingreso es más probable que requieran ingreso en unidades de críticos. Mantener el control glucémico suele ser complejo en pacientes diabéticos sometidos a intervenciones quirúrgi-cas, como consecuencia de la propia cirugía, la anestesia, otros factores perioperatorios como las infecciones, la alteración de los horarios de las comidas, el soporte nutricional artificial y la emesis. La implantación de protocolos de actuación puede fa-cilitar la anticipación a las fluctuaciones en la glucemia, mejo-rando el control glucémico perioperatorio.

Efecto de la cirugía en la homeostasis de la glucosa

La cirugía y la anestesia general causan una respuesta de es-trés neuroendocrino con la liberación de hormonas contra-rreguladoras (adrenalina, glucagón, cortisol y hormona del crecimiento) y de citoquinas inflamatorias como la interleu-cina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa. Estos cambios neurohormonales condicionan un aumento de la resistencia a la acción de la insulina, alteración de la secreción de insulina, disminución de la utilización periférica de glucosa e incre-mento de la producción hepática de glucosa, con un incremento de la lipólisis y el catabolismo de las proteínas, dan-do lugar a hiperglucemia e incluso cetosis en algunos casos.

La magnitud de la liberación de hormonas contrarregu-ladoras es variable, y está influenciada por el tipo de anestesia (la anestesia general se asocia con alteraciones metabólicas más pronunciadas en comparación con la anestesia epidural), la extensión de la cirugía (la cirugía mayor condiciona un grado significativamente mayor de resistencia a la insulina), la depleción de volumen y otros factores postoperatorios como la sepsis, la nutrición enteral o parenteral y el uso de esteroides. El efecto hiperglucemiante global de estos facto-res es balanceado por la falta de ingesta de calorías durante e inmediatamente después de la cirugía, por lo que el estado final de la glucemia es difícil de predecir.

Evaluación preoperatoriaEn los procedimientos quirúrgicos electivos se deben identi-ficar los problemas potenciales que se pueden presentar, co-rregirlos y/o estabilizarlos antes de la operación. Los pacien-tes con diabetes mellitus requieren una evaluación clínica que incluya:

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se consigue un peor control metabólico, sino que es mayor el riesgo de hipoglucemias, el riesgo de complicaciones cardio-vasculares o muerte, sepsis o ingreso en unidades de críticos. En diabetes mellitus tipo 1, además, implica el riesgo de ce-toacidosis si se omite una dosis de insulina.

Regímenes de insulina de acción prolongada más insulina de acción rápida

Popularmente conocidas como pautas bolo-basal, han demos-trado claramente su superioridad frente a las escalas móviles de insulina. Se ha recomendado su uso por numerosos exper-tos y sociedades para el manejo del paciente hospitalizado con diabetes mellitus tipo 2. Se calcula una dosis total de insulina de 0,2-0,6 UI/kg de peso corporal, la mitad como insulina de acción basal (una dosis de glargina o detemir, o dos dosis de detemir o NPH), y la otra mitad como insulina de acción rá-pida o prandial dividida en tres dosis iguales antes de las in-gestas principales. Esta prescripción de la insulina se acompa-ña de una escala de dosis suplementaria, y dosis correctora de la insulina de acción rápida para corregir la hiperglucemia an-tes de las ingestas. El componente basal y corrector de este esquema puede ser utilizado en el manejo perioperatorio cuando el ayuno se estima de larga duración (tabla 1).

Perfusión intravenosa de insulina y glucosa en soluciones independientes

La seguridad de la perfusión intravenosa de insulina se ha demostrado en múltiples estudios, con una marcada dismi-nución de la variabilidad de la glucemia comparada con la administración subcutánea, aunque precisa una estrecha vigi-lancia de la glucemia y personal bien entrenado. Es el méto-do más efectivo en el manejo perioperatorio del diabético, y ofrece la posibilidad de modificar de manera rápida el ritmo de perfusión para mantener un control glucémico adecuado.

Se administra glucosa en forma de dextrosa, 5 a 10 g/hora, utilizando soluciones glucosadas al 5%, 10% o incluso 50% en función del volumen extracelular o soluciones mixtas glu-cosalinas (por ejemplo, suero glucosado 5% o glucosalino 1/5 a 100 ml/hora). El potasio se añade a la solución de dex-trosa a razón de 10-20 mmol/l. Por separado se administra insulina regular en diluciones 1:1, por ejemplo, 100 UI de insulina regular en 100 ml de suero salino 0,9%. Una regla muy sencilla es iniciar la perfusión a un ritmo que resulta de dividir la glucemia basal (mg/dl) por 100 y redondeando a la baja en UI/hora (por ejemplo, glucemia de 237 mg/dl, divi-dido por 100 = 2,37, iniciar a 2 UI/hora). En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la perfusión de insulina de manteni-miento oscila entre 1-1,5 UI/hora. En pacientes con pobre control, resistencia a la insulina, tratamiento con corticoides, etc., el ritmo suele ser más alto, 2-3 UI/hora. El ritmo de perfusión es ajustado cada 1-2 horas de acuerdo a un algorit-mo basado en las características del sujeto y los niveles de glucemia capilar. El objetivo es mantener los niveles de glu-cemia dentro de un rango preestablecido (por ejemplo, 150 a 180 mg/dl) durante todo el periodo perioperatorio (tabla 2).

mias graves si son menores de 40 mg/dl. Para evitar la hipo-glucemia se debe reevaluar la dosis de insulina si los niveles de glucosa son inferiores a 100 mg/dl, por lo que es reco-mendable disponer de protocolos de actuación en casos de hipoglucemia.

Estrategias para el control perioperatorio de la hiperglucemiaEs importante que el cirujano asuma que el control metabó-lico de estos pacientes puede ser difícil, siendo recomendable que se programen tan temprano como sea posible para evitar largos periodos de ayuno e interrupciones prolongadas de su tratamiento hipoglucemiante habitual.

Existen varias estrategias para mantener los niveles de glucosa dentro de los objetivos recomendados, aunque no está claramente establecida cuál es la óptima. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que sólo se controlan con medi-das dietéticas o dosis bajas de hipoglucemiantes orales y que tienen buen control (niveles de glucemia en sangre en ayunas menores de 140 mg/dl), no precisan insulina si la operación y el ayuno postoperatorio no son prolongados.

Todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y muchos con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo el pobre control me-tabólico “crónico” o procedimientos quirúrgicos complica-dos, requieren insulina antes, durante y probablemente des-pués de la cirugía para mantener su control glucémico.

Aunque el mejor método para suministrar insulina sea debatible, cualquiera de ellos debe mantener un control es-table para evitar hiperglucemia e hipoglucemias, prevenir otros trastornos hidroelectrolíticos y que sea aplicable en di-versos ámbitos (quirófanos, salas de reanimación y plantas de hospitalización). Además se deben proporcionar de 3,75 a 6,25 g/hora de glucosa para los requerimientos de energía basal y para prevenir la hipoglucemia, la cetosis y el catabo-lismo proteico exagerado durante la operación. La selección de la concentración de dextrosa para los fluidos intravenosos está basada en el tipo de cirugía y el tiempo de la operación. Como la insulina estimula la entrada de potasio en la célula, si la función renal y los niveles de potasio sérico son nor-males se añadirán de 10-20 mmol de potasio por cada litro de solución de dextrosa.

Escalas de insulina regular subcutánea

Las populares y extendidas “escalas de insulina”, sliding-scale o “pautas móviles” de insulina regular subcutánea cada 6-8 horas tienen su origen en el antiguo manejo de la hiperglu-cemia en los pacientes hospitalizados en función de la gluco-suria. En estos “protocolos”, perpetuados por el boca a boca, el paciente no recibe insulina hasta que la glucemia no se eleva, habitualmente por encima de 150 mg/dl, administrán-dose una dosis que disminuye la glucemia por debajo de di-cho umbral, con amplias oscilaciones de la glucemia que si-mulan una “montaña rusa”. Además, no suelen valorar el tipo de diabetes, tratamiento previo y dosis de insulina. Se ha de-mostrado ampliamente que con este tipo de escalas no sólo

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cambiando la mezcla preparada a otra con mayor concentra-ción de insulina (tabla 2).

Manejo perioperatorio de la hiperglucemiaLa estrategia para conseguir el control de la glucemia depen-derá del tipo de diabetes, del tratamiento previo y de las ho-ras que se prevean de ayuno. Cono norma general, si el pro-cedimiento es de corta duración, se realiza a primera hora de la mañana y no implica ayuno prolongado, se puede omitir el tratamiento de la mañana e reintroducirlo en un desayuno “retrasado” o con la comida. Dependiendo del tipo de pa-ciente, nos podemos encontrar ante 3 situaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con dieta o metformina sola o en combinación con inhibidores de DPP-IV o análogos de GLP-1

Estos pacientes no suelen requerir tratamiento si están esta-bles, sin estrés metabólico y glucemia basal menor de 150

Varios protocolos también incluyen un algoritmo para el ajuste de la infusión de glucosa según la magnitud del incre-mento o decremento de la glucemia, incluido el manejo de la hipoglucemia. En general, los niveles de glucosa en sangre por encima de 200 mg/dl o por debajo de 100 mg/dl se de-ben evitar para disminuir los riesgos asociados con la hiper-glucemia o la hipoglucemia.

Perfusión de glucosa-insulina-potasio

Se perfunde una mezcla de glucosa, insulina regular y potasio (GIP), usualmente 500 ml de suero glucosado al 5%, 10 mmol de cloruro potásico y 5 a 15 UI de insulina regular a un ritmo de 84-100 ml/hora (esto es, de 1 a 3 UI/hora de insulina según estimaciones de las necesidades de la misma). Es seguro porque se administra insulina y glucosa, pero pue-de requerir cambios frecuentes de la mezcla y aparecer osci-laciones amplias en los niveles de glucemia, y si la perfusión se detiene, riesgo de cetosis en diabetes mellitus tipo 1. La composición de la mezcla puede ser modificada midiendo la glucemia cada 2 horas, añadiendo insulina para modificar la concentración de insulina de la mezcla o, en su defecto,

TABLA 1Ejemplo de un esquema de insulina basal más preprandial más suplementaria/correctora para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 hospitalizados no criticos

A. Prescripción de insulina

Suspender antidiabéticos orales, salvo casos puntuales

Determinar glucemia al ingreso y HbA1c si no se dispone en los últimos 2-3 meses

Cálculo de la dosis total de insulina

0,2 a 0,3 UI/kg peso corporal si > 70 años o filtrado glomerular menor de 60 ml/minutos

0,4 UI/kg peso corporal si la glucemia al ingreso está entre 150-200 mg/dl

0,5 a 0,6 UI UI/kg peso corporal si la glucemia al ingreso es mayor de 200 mg/dl

Distribuir la dosis total calculada

50% de la dosis total como insulina de acción basal, una (glargina/detemir) o dos (detemir/NPH) veces al día, cada 12-24 horas siempre a la misma hora

50% de la dosis total como insulina de acción prandial (regular, aspart, lispro o glulisina) repartida en tres dosis iguales antes de desayuno, comida y cena. Suspender si el paciente no come

Ajustar dosis de insulina prandial según controles de glucemia capilar preingesta con pauta suplementaria

Ajustar dosis de insulina de acción basal según el control de glucemia capilar basal (aumentar 10-20% si la glucemia basal es mayor de 180 mg/dl, o añadir 50% de la dosis de insulina suplementaria del día previo)

B. Pauta suplementaria de insulina regular o análogos de acción rápida según sensibilidad (dosis total de insulina) en pacientes con ingesta conservada

Glucemia preingesta (mg/dl) < 30 UI/día 30-60 UI/día > 60 UI/día

150-200 1 2 3

200-250 2 4 6

250-300 3 6 9

300-350 4 8 12

> 350 5 10 15

C. Pauta correctora de insulina regular (cada 6 horas) o análogos de acción rápida (cada 4-6 horas) en función de la glucemia en pacientes sin ingesta

Glucemia (mg/dl) Unidades de insulina (UI)

< 150 0

150-200 4

200-250 6

250-300 8

300-350 12

> 350 16

D. Planificación del alta hospitalaria (tratamiento previo: hipoglucemiantes orales, insulina subcutánea con mezclas comerciales o pautas multidosis bolo-basal). Reforzar educación diabetológica (dieta, autoanálisis, técnica de inyección, hipoglucemias)

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rápida cada 4-6 horas si la glucemia basal es mayor de 150 mg/dl, (dosis correctora, tabla 1). Si la cirugía conlleva un periodo de ayuno mayor de 8-12 horas y/o altos requeri-mientos de insulina (30-60 U/día), es preferible una perfu-sión de insulina endovenosa y glucosa o, en su defecto, solu-ción glucosa-insulina-potasio (GIP) según tabla 2.

Diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2 con más de 40 U/día de insulina o tratamiento con glucocorticoides

Si el ayuno es corto (menos de 8-12 horas), pueden continuar con insulina subcutánea, administrando su insulina de acción basal habitual o reducir un 20% y omitiendo la insulina pre-prandial. También se puede calcular la dosis total diaria de insulina, y administrar el 50% como insulina glargina o de-temir. Si las glucemias son mayores de 150 mg/dl se puede corregir con insulina correctora cada 4-6 horas, según tabla 1. Para procedimientos complejos con periodos de ayuno ma-yores de 8-12 horas, es preferible una perfusión de insulina endovenosa y glucosa o, en su defecto, solución glucosa-in-sulina-potasio (GIP).

mg/dl. Si se realiza un procedimiento diagnóstico o cirugía menor de corta duración, mantener su tratamiento hasta la noche anterior, no administrar hipoglucemiantes por la ma-ñana y reintroducirlos con la primera ingesta. Si la glucemia basal es mayor a 150 mg/dl, corregir con insulina correctora cada 4-6 horas si se utilizan análogos de acción rápida o cada 6 horas si se utiliza insulina regular (dosis correctora, tabla 1). Si la glucemia capilar fuese mayor de 150 mg/dl en 3 o más mediciones podría considerarse comenzar con perfusión GIP.

Diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas, terapia combinada con sulfonilureas, tratamiento con menos de 30 UI/día de insulina o glucemia inicial mayor de 150 mg/dl

También pueden no requerir insulina basal ni antidiabéticos orales (ADO) si están estables, sin estrés metabólico, gluce-mia basal menor de 150 mg/dl, bajos requerimientos de in-sulina previa (menos de 30 U/día) y ayuno corto. Se puede administrar su insulina o sulfonilurea la noche anterior, omi-tiendo la dosis matutina, corrigiendo con insulina de acción

Perfusión de insulina endovenosa

Glucosalino 1/5 o glucosado 5% 500 cc + cloruro potásico 10 mmol

Ritmo de perfusión 100 ml/hora (duración 6 horas)

Salino fisiológico 0,9% 100 ml + 100 UI de insulina

DM tipo 1, DM tipo 2 con DM tipo 2 en tratamiento > 30 UI/día de insulina con ADO o < 30 UI/día de o glucocorticoides insulina

Glucemia

Ritmo de infusión Ritmo de infusión

(mg/dl) (1 ml = 1 UI, UI/hora) (1 ml = 1UI, UI/hora)

< 80 0 0

80-120 0,5 0

20-150 1 0,5

150-180 1,5 1

180-210 2 1,5

210-240 2,5 2

240-270 3 2,5

270-300 4 3

300-350 5 4

350-400 6 5

> 400 7 6

Objetivo: mantener la glucemia capilar entre 150-180 mg/dl

Control glucemia capilar cada hora. Espaciar controles cada 2 horas si las dos previas están dentro del objetivo, e ir espaciando los controles de forma sucesiva cada 4 y posteriormente cada 6 horas

Mantener el ritmo de perfusión inicial hasta que la glucemia sea < 200 mg/dl, bajando entonces el ritmo de perfusión a la mitad

Si la glucemia inicial > 250 mg/dl y no disminuye entre 40-80 mg/dl en la primera hora, aumentar el ritmo de perfusión en 0,5 UI/hora. Si la glucemia disminuye < 20 mg/dl o aumenta, aumentar el ritmo de perfusión en 1 UI/hora

Perfusión glucosa-insulina-potasio:

Glucosalino 1/5 500 cc + cloruro potásico 10 mmol + insulina regular en función de la glucemia y situación clínica

Ritmo de perfusión 84 ml/hora (durante 6 horas)

Ajustes cada 2-4 horas

Glucemia (mg/dl)

Dosis de insulina regular (UI)

DM tipo 1, DM tipo 2 con DM tipo 2 en tratamiento > 30 UI/día de insulina con ADO o < 30 UI/día o glucocorticoides de insulina

< 80 Aplicar protocolo de hipoglucemia

80-120 3 0

120-150 6 3

150-180 9 6

180- 210 12 9

210-240 15 12

240-270 18 15

270-300 24 18

300-350 30 21

350-400 36 24

> 400 Valorar perfusión de insulina regular endovenosa

Si la glucemia capilar está entre 60-80 mg/dl, suspender GIP y administrar suero glucosado al 5% 100 ml/hora hasta glucemia capilar > 80 mg/dl, desechar mezcla y reanudar GIP disminuyendo la dosis de insulina 3 UI en cada rango

Si fuera < 60 mg/dl, suspender GIP y administrar primero 10-20 g de glucosa intravenosa (100-200 ml de glucosado al 10%) y repetir en 20-30 minutos, hasta glucemia capilar > 80 mg/dl, desechar mezcla y reanudar GIP disminuyendo la dosis de insulina 3 UI en cada rango

Con glucemia capilar inicial > 250 mg/dl, si la glucemia a las 2 horas no ha disminuido 40-80 mg/dl, se añadirán 4 UI de insulina a la dilución restante

Si glucemia capilar a las 6 horas aumenta 60 mg/dl o más respecto a la previa, aumentar la concentración de la perfusión añadiendo 3 UI de insulina en cada rango de glucemia

En caso de cardiopatía o de insuficiencia renal crónica valorar el uso de glucosado al 10% a un ritmo adecuado de perfusión

TABLA 2Estrategias basadas en la perfusión de insulina

ADO: antidiabéticos orales; DM: diabetes mellitus.

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Bibliografía recomendada• Importante •• Muy importante



✔ Epidemiología

✔ • Inzucchi SE. Clinical practice. Management of hyperglycemia in the hospital setting. N Engl J Med. 2006;355:1903-11.

✔ • Lipshutz AKM, Gropper MA. Perioperative glycemic control: an evidence-based review. Anesthesiology. 2009;110:408-21.

✔ Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consen-sus statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care. 2009;32:1119-31.

✔ Murad MH, Coburn JA, Coto-Yglesias F, Dzyubak S, Hazem A, Lane MA, et al. Clinical review: glycemic control in non-critically ill hospital-ized patients: a systematic review and meta-analysis. JCEM. 2012;97:49-58.

✔ Pérez A, Conthe P, Aguilar M, Bertomeu V, Galdós P, et al. Tratamiento de la hiperglucemia en el hospital. Med Clin (Barc). 2009;132:465-75.

✔ Pichrado-Lowden AR, Yan C, Gabbay RA. Management of hyperglyc-Pichrado-Lowden AR, Yan C, Gabbay RA. Management of hyperglyc-emia in the non-intensive care patient: featuring subcutaneous insulin protocols. Endocr Pract. 2011;17:249-60.

✔ Smiley D, Umpierrez GE. Inpatient insulin therapy. Insulin. 2008;3:152-63.

✔ • The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus con-ventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009;360:1283-97.

✔ •• Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, et al. Clinical Practice guideline: man-agement of hyperglycemia in hospitalized patients in non-critical care setting: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2012;97:16-38.

✔ Umpierrez Ge, Smiley D, Jacobs S, Peng L, Temponi A, Mulligan P, et al. Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient man-agement of patients with type 2 diabetes undergoing general surgery (RABBIT 2 Surgery). Diabetes Care. 2011;34:256-61.

Reintroducción del tratamiento previo a la cirugía

En general, tras la cirugía se reintroduce el tratamiento am-bulatorio una vez que el paciente esté comiendo. Sin embar-go, deben tomarse en consideración algunas precauciones. La metformina, por ejemplo, está contraindicada en insufi-ciencia cardiaca, hepática y renal, pero especialmente hay que valorar el riesgo agravado de fracaso renal agudo en pa-cientes con depleción de volumen o uso de contrastes ioda-dos. Las sulfonilureas producen hipoglucemias si la ingesta es baja y deberían retrasarse hasta que se alcance una ingesta calórica completa. Las glitazonas, cada vez menos usadas, conllevan riesgo de insuficiencia cardiaca, pero dado su me-canismo de acción a largo plazo, no es preciso reintroducir-las de forma precoz.

En los pacientes con insulina subcutánea previa, si se mantuvo la insulina basal subcutánea, se debe conservar una perfusión de glucosa hasta que el paciente tome sólidos y se reintroducirá la insulina prandial, volviendo a su esquema habitual. Si se ha utilizado una perfusión de insulina, esta se mantendrá hasta que el paciente vuelva a comer. Cuando se prescriba una dieta completa, se reintroducirá la insulina subcutánea y 1 hora después se suspenderá la perfusión de insulina.


Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses,

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ello; se recomienda un control muy estricto en las primeras fases del tratamiento (HbA1c < 6,5%), siempre y cuando el paciente no sea mayor de 70 años, no presente complicacio-nes avanzadas micro ni macrovasculares en el momento del diagnóstico o padezca alguna patología asociada que haga aconsejable evitar las hipoglucemias. En estos casos, se reco-mienda un objetivo de control de HbA1c < 7,5%, o el mejor posible, primando la seguridad del tratamiento. En general, se admite que después de 10 años de evolución, el tratamien-

Recomendaciones para el empleo de antidiabéticos orales en la diabetes tipo 2M.V. Romero Reya, J.M. Álvarez Gutiérreza, E. Gómez Lucasa y J.J. Lozano Garcíab aCentro de Salud de Almansa. Albacete. bServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario. Albacete. España.


Resumen El objetivo de control en el paciente diabético, medido como nivel de HbA1c a alcanzar, ha de ser individualizado en cada paciente, teniendo en cuenta múltiples factores. Han de realizarse reeva-luaciones periódicas y ajustes en el tratamiento cada 2-3 meses hasta conseguir el control.

Las Sociedades Científicas más relevantes en diabetes han elaborado algoritmos de tratamiento. En los protocolos de la AACC de 2009 y la SED de 2010, se escalona el tratamiento en función del nivel de HbA1c, comenzando con modificaciones del estilo de vida más metformina, y añadiendo hasta 2 fármacos si no existe estado hipercatabólico antes de insulinizar. La AACC da más impor-tancia a los inhibidores de la DPP-4 y análogos de GLP-1 por su seguridad. La ADA/EASD preconiza la insulinización precoz para conseguir el control metabólico. Priman los criterios de coste-efecti-vidad de los distintos tratamientos.

AbstractAntidiabetic oral drugs recommendations in diabetes mellitus 2

Using the HbA1c level to be achieved as the diabetic patient control objective, this must be individual for each patient, bearing in mind numerous factors. Periodic controls and adjustments must be done every 2-3 months until an optimum control is achieved.

Different treatments algorithms have been published by the most important Diabetes Scientific Societies. The AACC and SED consensus (AACC, 2009 and SED, 2010), adjust treatments depending on the HbA1c level, beginning with life style changes + metformine to continue adding, up to two oral drugs when no contraindication, and introducing insulin in the last step. The AACC prefers DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues as oral drugs for the security the offer. The ADA/EASD prefers using insulin at the beginning of the illness. Cost-affectivity criteria are to be considered in treatment election.

Palabras Clave:- Cambios en el estilo de vida

- Glucotoxicidad

- Lipotoxicidad

- Monoterapia

Keywords:- Lifestyle changes

- Glucotoxicity

- Lipotoxicity

- Single-therapy

Introducción

La consecución de un buen control metabólico puede retra-sar o evitar las complicaciones micro y macrovasculares en la diabetes. No obstante, si se realiza un control muy estricto en pacientes con diabetes de muchos años de evolución o con complicaciones avanzadas o patología grave asociada; no se consigue una mayor prevención cardiovascular (ADVANCE, VADT) sino que aumenta la mortalidad (ACCORD). Por

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RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2

En pacientes con HbA1c > 8,5% pero asintomáticos co-menzar con metformina, con una titulación mas rápida; y según la respuesta asociar un segundo fármaco, controlando la evolución a corto plazo

Segundo escalón

Hablamos de pacientes en los que con un solo fármaco no se consigue el control en 3 meses o que tras un periodo de buen control presentan un deterioro por la evolución de su DM. En estos casos, hay que añadir un segundo fármaco.

Se recomienda que los fármacos asociados tengan un me-canismo de acción diferente y complementario. Según la res-puesta, se debe incrementar la dosis hasta la máxima efectiva.

Tercer escalón

InsulinizaciónNo existen ventajas para retrasar la introducción de insulina en el régimen terapéutico tras el fracaso de una terapia com-binada doble, a no ser que exista resistencia a la insulinización.

Combinaciones con insulinaLa mayor parte de los pacientes habrán recibido ya metfor-mina más un secretagogo. En este caso, se procederá a añadir una dosis de insulina basal. Estos pacientes podrían requerir una pauta intensificada con insulina en un periodo de 3 años, entonces se recomienda mantener el tratamiento con me-tformina asociada a insulina y suspender el resto de fármacos.

Cuarto escalón

La posibilidad de tratamiento con 4 fármacos actualmente está en investigación.

Protocolo de la American Association of Clinical Endocrinology y el American College of Endocrinology 2009

La American Association of Clinical Endocrinology (AACE) y el American College of Endocrinology (ACE) promovieron en 2009 un algoritmo terapéutico en el que tuvieron en consi-deración los estudios: ACCORD, VADT, ADVANCE, PRO-ACTIVE, RECORD y las guías terapéuticas previas de la AACE, ACE, American Diabetes Association (ADA), IDF y el consenso de la ADA/EASD (European Association for the Study of Diabetes).

En este protocolo se tienen en cuenta, además de los cri-terios previamente expuestos, otros como la relación coste-rendimiento de los fármacos y sus años de experiencia pre-vios; además de considerar que el coste mayor de los pacientes con diabetes no se debe a los fármacos sino al tra-tamiento de las complicaciones de la enfermedad.

to en monoterapia suele ser insuficiente, y la mayor parte de los pacientes requerirán tratamiento combinado; añadiendo cada vez más fármacos en dosis crecientes o insulina.

Tras iniciar el tratamiento, o si se han introducido modi-ficaciones en el mismo, han de valorarse los siguientes aspec-tos con una periodicidad de 3 meses hasta la estabilización del cuadro: control metabólico mediante HbA1c y glucemia capilar, tolerancia a las modificaciones realizadas, evolución de las complicaciones y patología asociada.

Si las modificaciones realizadas no han sido efectivas en un periodo de 3 meses, hay que intensificar el tratamiento. Una vez conseguidos los objetivos, se revisará a los pacientes al menos 2 veces al año.

La elección del tratamiento será individualizada, tenien-do en cuenta distintos aspectos: potencia para reducir la HbA1c, riesgo de producir hipoglucemia, grado de control previo, influencia en el peso corporal, dislipidemia, impacto preferente sobre la glucemia basal o prandial, complicaciones o patologías asociadas del paciente, riesgo de efectos adversos relacionados con el fármaco, tolerancia al mismo y coste.

Distintas sociedades científicas han elaborado consensos para el escalonamiento de los distintos tratamientos. Entre ellos existen concordancias y discrepancias, dada la dificultad que representa la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y con potencia suficiente que comparen directamente las dis-tintas pautas de tratamiento recomendadas.

Algoritmo de tratamiento de la Sociedad Española de DiabetesLa Sociedad Española de Diabetes (SED) promovió en 2010 un algoritmo de tratamiento basado en las evidencias dispo-nibles y las recomendaciones adaptadas a la situación en nuestro país.

El tratamiento se solía iniciar con un solo fármaco, plan-teando en un segundo escalón la asociación de 2 fármacos. Finalmente, puede ser necesaria la insulinización o la triple terapia si el grado de control del paciente lo hace recomen-dable.

Primer escalón

Pacientes con HbA1c de 6,5 a 8,5%La SED recomienda desde el principio iniciar tratamiento con metformina junto con modificaciones en el estilo de vida (lifestyle changes). En todo caso, si se comienza con dieta y ejercicio no es aconsejable demorar más de 3 meses la intro-ducción de metformina si no se ha obtenido el control.

Pacientes con HbA1c > 8,5%Si el paciente presenta clínica de hiperglucemia en el mo-mento del diagnóstico suele ser necesario comenzar trata-miento con insulina, sola o asociada a metformina. Tras el control inicial y la mejora de la gluco (glucotoxicity) y lipotoxi-cidad (lipotoxicity), es posible que desciendan las necesidades de insulina, y que en algunos casos se consiga el control con fármacos orales.

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Si fuera necesario, para conseguir el control glucémico, se consideraría una triple terapia, añadiendo a los fármacos anteriores una tiazolidina, preferentemente, o en segundo lugar una sulfonilurea. La asociación metformina más tiazo-lidina más sulfonilurea está menos recomendada por el ries-go de aumento de peso.

Como última opción, la AACE y la ACE contemplan para estos pacientes, la insulinización añadida a otros agen-tes.

Pacientes con HbA1c > 9%Si no existen síntomas, el diagnóstico es reciente y hay reser-va pancreática, se aconseja, en doble o triple terapia, metfor-mina más:

1. Análogo GLP-1 o inhibidor de DPP-4 más sulfonilu-rea.

2. Tiazolidina más sulfonilurea.3. Análogo GLP-1 o inhibidor de DPP-4 más tiazolidina.Si no se dan las condiciones previas, o si fracasan los tra-

tamientos propuestos, instaurar la insulinización. Considera la insulina una buena opción inicial para evitar el efecto de-letéreo de la gluco y lipotoxicidad sobre la célula beta. Cuan-do la HbA1c haya bajado al 7,5% se introduce la doble tera-pia, con reducción progresiva de las dosis de insulina, hasta llegar a eliminarla, manteniendo entonces una doble o triple terapia.

En este protocolo destacan como conclusiones diferen-ciales con respecto al de la SED el perfil favorable de los agonistas GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-4 por su mayor eficacia y la reducción de peso que proporciona, y la consideración de las sulfonilureas como fármacos de baja prioridad por el riesgo de hipoglucemias, el aumento de peso y la pérdida de eficacia en uno o dos años de tratamiento.

También se advierte sobre los efectos secundarios de las tiazolidinas, sobre todo si se usan en combinación con sulfo-nilureas e insulina.

Protocolo de la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes 2009

Para la elaboración de las guías y algoritmos de tratamiento la ADA, en consenso con la EASD, tuvieron en considera-ción dos fuentes: estudios clínicos de eficacia y seguridad de los distintos tratamientos y la experiencia clínica de expertos.

Igual que para la elaboración del protocolo de la SED, en este caso también se menciona la falta de estudios compara-tivos de unos tratamientos o combinaciones de unos fárma-cos con otros.

Este protocolo se diferencia de los anteriores en que in-troduce la insulinización de manera precoz. Considera la insulina como el fármaco más eficaz para bajar la glucemia, capaz de conseguir cualquier descenso de HbA1c, usándola adecuadamente para disminuir el riesgo de hipoglucemias.

Asimismo, se reseña que los análogos, tanto rápidos como de acción lenta, de insulina no han demostrado mayo-res descensos de HbA1c que las antiguas insulinas humanas,

Protocolo

Se introducen consideraciones diferenciales para pacientes con HbA1c de 6,5 a 7,5% o HbA1c de 7,6 a 9%.

Pacientes con HbA1c de 6,5 a 7,5%Se inicia tratamiento con metformina en monoterapia, te-niendo como alternativas, si estas no pudieran utilizarse, las glitazonas en primera opción, seguidas de los inhibidores de la DPP-4 y de los inhibidores de las alfa-glucosidasas. No considera como opción de tratamiento en monoterapia a las sulfonilureas. Si fracasa la monoterapia habría que introdu-cir un segundo fármaco asociado a la metformina, conside-rando las siguientes opciones, en el orden en el que se expo-nen:

1. Agonistas de GLP-1: preferidos por su eficacia y la disminución adicional de peso que proporcionan.

2. Inhibidores de la DPP-4: consiguen un eficaz control de la glucemia postprandial y son más seguros.

3. Glinidas: poco recomendables añadidas a metformina por el aumento de efectos secundarios.

4. Sulfonilureas.Si falla el tratamiento con dos fármacos se introduciría

una triple terapia, añadiendo a los anteriores algunos de estos fármacos por orden de preferencia, teniendo en cuenta el riesgo de hipoglucemia: glitazonas, glinidas, sulfonilureas.

Si esta triple terapia falla, la alternativa que plantean la AACE y la ACE para conseguir el control glucémico es la insulinización; suspendiendo para ello el uso de sulfonilureas y glinidas.

Tampoco se recomienda asociar glitazonas a insulina por el riesgo de aumento de peso, retención de líquidos e insufi-ciencia cardiaca congestiva.

Si se puede mantener la metformina concomitantemente con insulina, también la sitagliptina (aunque en el consenso de la AACE y la ACE de 2009 no se menciona al no estar aprobada entonces la indicación de uso de sitagliptina más insulina).

La AACE y la ACE propugnan el uso de análogos de insulina, tanto lentos como rápidos, al considerarlos más se-guros que las insulinas humanas clásicas, y con un perfil más parecido a la secreción fisiológica de insulina.

Considera 4 tipos de insulinización: basal (gliargina o de-temir); mezclas fijas administradas dos veces al día; basal + bolus en las comidas y análogos rápidos.

Pacientes con HbA1c de 7,6 a 9%Iniciar tratamiento con doble terapia, en este orden de pre-ferencia:

1. Metformina más antagonista GLP-1.2. Metformina más inhibidor de la DPP-4.3. Metformina más tiazolidina.4. Metformina más sulfonilurea.5. Metformina más glinida.Estas dos últimas opciones tienen mayor riesgo de hipo-

glucemia, pero se prefiere la asociación con sulfonilureas debido a su mayor potencia. Habría que tener en cuenta que las sulfonilureas reducen su efectividad en 1 o 2 años de tra-tamiento.

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RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2


Los pacientes declaran no tener ningún conflicto de intere-ses.




✔ Epidemiología

✔ DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N England J Med. 1995;333:541.

✔ • Chiasson JL, Rosse RG, Gómez R, Hanefeld M, Kanasik A, Laak-so M. Acarbose can prevent the progression of impared glucose to-lerante to type 2 DM: The STOP-NIDDM trial. Lancet 2002; 359: 2072-7.

✔ • Chiasson JL, Rosse RG, Gómez R, Hanefield M, Kanasik A, La-akso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impared glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003;290:846-94.

✔ DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;358:2545-59.

✔ DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:1092-100.

✔ Duckworth W, Abraira C, Morith T, Reder D, Enmanuelle N, Reaven PD, et al. For the VADT Investigators glucose control and vascular com-plications in veterans with type 2 diabetes. N England J Med. 2009;360:129-39.

✔ Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O; Liraglutide Dose-Response Study Group. Effects of liraglutide, a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Med. 2005;22:1016-23.

✔ • Gaede P, Lund-Anderson H, Parving HH, Pendersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality and in type 2 diabetes. N England J Med. 2008;358:2545-59.

✔ García Soidan FJ. American Diabetes Association 2011(2).Suplemento extraordinario Diabetes Practica. 2011;6:7-9.

✔ Groop L. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Care. 1992;15:737-47.

✔ Henry RR, Ratner RE, Stonehouse AH. Exenatide manteined glycemic control with associated weight reduction over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2006;55Suppl1:116(abstract 485).

✔ • Holman R, Paul SK, Bethel MA, Mathews DR, Neil Haw.10 years follow-up of intensive glucosa control in type 2 diabetes. N England J Med. 2008;358:2560-62.

✔ Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophase insulin ) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 20007 2 CD005613.

✔ • Ilkova H, Glaser B, Tunckale A, Bagriaçik N, Cerasi E. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetes patients by transient intensive insulin treatment. Diabetes Care. 1997;20:1353-56.

✔ Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Vølund A, Ehses JA, Seifert B, et al. Interleukin-1 receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N England J Med. 2007;356:1517-26.

✔ Lincoff AM, Wolsk K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus:a methana-lisis of ramdomized trials. JAMA. 2007;298:1180-8.

✔ • Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, et al. Manegement of hyperglucemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. A consensus stament from the American diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963.

✔ • The Action to control Cardiovascular Risk in Diabetes Study group. Effects of intensive glucosa lowering in type 2 Diabetes. N England J Med. 2008;358:2545-59.

✔ • The diabetes Control and Compications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications( DCCT/EDIC). Intensi-ve diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N England J Med. 2005;353:2643-53.

su única ventaja sería la modesta reducción del riesgo de hi-poglucemias.

En cuanto a los autocontroles de glucemia, sólo se consi-deran adecuados en pacientes que reciben fármacos que pue-dan ocasionar hipoglucemias: insulina, sulfonilureas o secre-tagogos. La periodicidad y el número de los mismos aún están por determinar.

Algoritmo de tratamientoEl objetivo de tratamiento es una HbA1c < 7%, para ello han de hacerse modificaciones en dosis (doses) y fármacos lo más rápido posible hasta obtener el control.

Distintas evidencias sugieren que un tratamiento inicial agresivo, sobre todo con insulina en la diabetes recién diag-nosticada, para normalizar la glucemia rápidamente repercu-te en una mejor evolución posterior del paciente y una me-nor necesidad de tratamiento.

No se incluye en el algoritmo terapéutico el uso de inhi-bidores de la DPP-4, glinidas ni inhibidores de las alfa glu-cosidasas, bien por existir poca experiencia clínica en su uso por el elevado coste, o bien por su capacidad para bajar la glucemia igual o menor que otros tratamientos.

Considerando eficacia y relación coste-efectividad en este algoritmo de tratamiento se proponen:

1. Inicialmente introducir cambios en el estilo de vida más metformina.

2. Si en 2 o 3 meses no se ha llegado al objetivo de trata-miento, introducir una sulfonilurea o insulina. El nivel de HbA1c determinará en parte el fármaco a elegir. Si la hemo-globina glucada es mayor del 8,5% o existen síntomas de hiperglucemia, instaurar tratamiento con insulina basal.

3. Si no se ha conseguido el objetivo terapéutico tratando al paciente con modificaciones del estilo de vida más metfor-mina más sulfonilurea o insulina basal, introducir insulina o intensificar su pauta añadiendo insulina rápida antes de las comidas si existe elevación de la glucemia postprandial. Al introducir tratamiento con insulina se han de retirar los fár-macos secretagogos.

Aunque la adición de un tercer fármaco oral puede ser considerada, especialmente en pacientes con HbA1c < 8%, no sería una opción terapéutica más eficaz para bajar la glu-cemia y sí más costosa que el tratamiento con insulina.

Se consideran como alternativas menos validadas, pero útiles en determinados supuestos en los que no es asumible el riesgo de hipoglucemia, el uso de pioglitazona o bien de exenatida o liraglutida. Si la pérdida de peso es un objetivo importante y la HbA1c < 8% también se podría considerar como opción exenatida o liraglutida.

Consideración especial merece el paciente con un estado hipercatabólico (glucemia basal > 250 mg/dl, otros controles > 300 mg/dl, HbA1c > 10% o clínica de hiperglucemia). El tratamiento de elección de este paciente sería la insuliniza-ción de inicio, junto con las modificaciones del estilo de vida.

Tras el control inicial se pueden añadir antidiabéticos orales, o incluso suspender la insulina si el paciente así lo prefiere.

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1116 Medicine. 2012;11(18):1112-6


✔ • Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D. Effect of intensive insulin therapy on 𝛃 cell function and glycemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: A multicentre ramdomized parallel-group trial. Lancet. 2008;371: 1753-60.

✔ Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:2948-61.

✔ •• UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphon-ylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33 ).Lancet. 1998;352:837-53.

✔ •• UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854.

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Protocolo de actuación en la diabetes gestacionalR.P. Quílez Tobosoa, G. Aguarón Benítezb y F. Botella Romeroa

Servicios de aEndocrinología y Nutrición y bObstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.


Resumen La diabetes gestacional (DG) se define como la intolerancia a los hidratos de carbono desde el co-mienzo de la gestación. La identificación y el tratamiento de mujeres con DG puede reducir la mor-bilidad materna y fetal. El tratamiento se basa en dieta, ejercicio físico y controles frecuentes de glucemia capilar para obtener una cifra de HbA1c inferior al 6,5%, y un incremento ponderal ade-cuado. Debe realizarse una evaluación del crecimiento fetal y de la cantidad de líquido amniótico e iniciarse precozmente los registros cardiotocográficos. Cuando no se consiguen estos objetivos, está indicado el uso de insulina. El objetivo clave durante el parto es evitar la hiperglucemia mater-na, la acidosis fetal y la hipoglucemia neonatal. Las pacientes en tratamiento con dieta o con dosis bajas de insulina no precisan perfusión de insulina intravenosa durante el trabajo de preparto y parto como ocurre con las pacientes con dosis altas de insulina. Tras el parto, por regla general, se retirará la insulina a todas las pacientes con DG y se reevaluará a todas ellas en el postparto.

AbstractProtocol in gestational diabetes

Gestational diabetes (GD) is defined as intolerance to carbohydrates beginning during gestation. Identification and treatment of women with GD can reduce maternal and fetal morbidity. Treatment is based on diet, exercise and frequent blood glucose monitoring for a HbA1c < 6.5% and adequate weight gain. Assessment of fetal growth, amniotic fluid and cardiotocographic records must be started early. Insulin is indicated when these objectives are not achieved. The key objective during labor is to prevent maternal hyperglycemia, fetal acidosis and neonatal hypoglycemia. Patients treated with diet or low doses of insulin do not require intravenous insulin infusion during labor and delivery antepartum as with patients with high doses of insulin. After birth, as a rule, will retire insulin to all patients with GD and re-evaluate all of them in the postpartum.

Palabras Clave:- Diabetes gestacional

- Crecimiento fetal

- Hipoglucemia neonata

Keywords:- Gestational diabetes

- Fetal growth

- Neonatal hypoglycemia

Introducción

La diabetes gestacional (DG) se define como la intolerancia a los hidratos de carbono de intensidad variable, de comien-zo durante la gestación, con independencia de la necesidad de tratamiento insulínico o de que la diabetes continúe des-pués del parto1.

Durante el embarazo se produce un aumento de resis-tencia a la insulina y, por tanto, hiperinsulinismo que puede predisponer a algunas mujeres a desarrollar diabetes. Esta resistencia se debe a la secreción por parte de la placenta de hormonas diabetogénicas, como la hormona de crecimien- to, hormona de liberación de corticotropina, lactógeno pla-centario y la progesterona; así como otros factores variables


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enfermedades endocrinológicas y metabólicas

El segundo y tercer trimestre de gestación se caracterizan por el crecimiento, desarrollo y maduración progresivos del feto. Un control metabólico inadecuado de la madre diabética proporciona un aporte excesivo de nutrientes al feto, dando lugar a una hiperinsulinemia fetal y a un excesivo crecimiento somático. Esto aparece en el 10-25% de los fetos y se carac-teriza por una visceromegalia secundaria a un aumento de los tejidos sensibles a la insulina (corazón, hígado, páncreas). Este paso transplacentario excesivo se produce muy al principio del segundo trimestre. Por el contrario, en el 3-7% de los casos se origina una alteración de la perfusión feto-placenta-ria, dando lugar a un crecimiento intrauterino retardado.

La diabetes es la patología materna asociada con más fre-cuencia a hidramnios. Aparece en el 5-25% de los casos, y se cree que es debida a un incremento de la diuresis fetal.

La hiperinsulinemia fetal, en respuesta a la hipergluce-mia materna, incrementa el consumo fetal de oxígeno, pro-duciendo una hipoxemia fetal relativa y, como consecuencia, una elevación de la eritropoyetina, dando lugar al desarrollo de policitemia y mayor propensión a la acidosis láctica. Esta situación de acidosis y el desarrollo de trombosis fetal, au-mentan de 2 a 4 veces la mortalidad prenatal durante el ter-cer trimestre. No existen signos premonitorios, por lo que este fenómeno puede suceder en fetos con registros cardio-tocográficos normales unas horas o días antes.

Por otro lado, el riesgo de amenaza de parto prematuro es 3 veces más frecuente y su etiología es desconocida.

La hiperglucemia materna y la hiperinsulinemia fetal se asocian también a una producción alterada de surfactante pulmonar y, como consecuencia, a un síndrome de distrés respiratorio en el postparto en el 0-2,7% de los casos.

Evaluación del crecimiento fetal del hijo de madre diabética

El crecimiento intraútero no es un proceso lineal. Se descri-ben tres fases diferentes:

1. Primera fase: aumento del número celular o hiperplasia (1-6 semanas).

2. Segunda fase: hipertrofia e hiperplasia tisular (hasta la semana 32).

3. Tercera fase: hipertrofia celular (desde la semana 32). En resumen, en el primer y segundo trimestre el feto fun-

damentalmente gana talla, y en el tercer trimestre gana peso.En pacientes con patologías asociadas como la diabetes, el

crecimiento fetal no sigue un camino homogéneo, y comien-za a ser mayor o menor respecto al previo, casi siempre al principio del tercer trimestre de gestación.

En aquellas gestantes diabéticas que no presentan un buen control diabetológico, encontramos a partir de las sema-nas 24-26 de gestación un inicio de crecimiento despropor-cionado del abdomen respecto a la cabeza y el fémur. Esto es debido a un aporte excesivo de nutrientes que estimulan las células beta-pancreáticas, y por tanto hipersecreción de insu-lina que hace que aumenten los depósitos de grasa y glucóge-no. Los macrosomas de madres diabéticas presentan un cre-cimiento desproporcionado de los hombros, tórax y abdomen,

como un incremento del tejido adiposo materno, disminu-ción del ejercicio, y el aumento de la ingesta calórica; todo ello dirigido a que el feto tenga en todo momento una ade-cuada fuente de energía. La resistencia a la insulina obliga a un incremento de la función de las células beta pancreáticas, de forma que la DG aparece cuando la función pancreática, y por tanto la secreción de insulina, no es suficiente para mantener la normoglucemia. La identificación de mujeres con diabetes es importante, ya que un tratamiento apropia-do puede reducir la morbilidad materna y fetal.

Factores de riesgo de la diabetes gestacional

Las mujeres embarazadas que cumplan una o varias de las características recogidas en la tabla 1 tienen riesgo de desa-rrollar DG2.

Importancia de la diabetes en el embarazo

La diabetes mellitus es la alteración médica que con más fre-cuencia se asocia al embarazo, afectando al pronóstico tanto de la madre como de su futuro hijo.

Durante el primer trimestre de gestación, las alteraciones vasculares en la placenta que se producen en la mujer diabé-tica hacen que la frecuencia de los abortos de repetición as-cienda hasta un 6-29% de los casos. Además, es también más frecuente la teratogénesis y la aparición de malformaciones congénitas. El mecanismo por el que se producen estos fenó-menos es la aparición de radicales libres secundarios a una hiperglucemia mantenida en el tiempo.

El tipo de malformación producida dependerá del mo-mento en que se inicie la hiperglucemia durante el primer trimestre, siendo las más frecuentes las cardiacas, seguidas de las del sistema nervioso central y las esqueléticas, si bien la más característica es el síndrome de regresión caudal.

TAbLA 1Factores de riesgo de la diabetes gestacional

Antecedentes familiares de diabetes, especialmente si son de primer grado

Peso antes del embarazo ≥ 110% del peso corporal ideal o índice de masa corporal > 30 kg/m2 o aumento de peso significativo en la edad adulta y entre los embarazos

Edad superior a 25 años

Parto previo de bebé de más de 4 kg

Antecedentes personales de intolerancia oral a la glucosa o glucemia alterada en ayunas

Miembro de un grupo étnico con alta tasa de diabetes tipo 2 (por ejemplo, hispano-americano, afroamericanos, nativos americanos, del sur o de Asia Oriental, las islas del Pacífico)

Pérdida fetal inexplicable anterior o nacimiento de niño con malformaciones

Peso materno al nacer > 4 kg o < 2,7 kg

Presencia de glucosuria en la primera visita prenatal

Síndrome de ovario poliquístico

Uso de glucocorticoides

Hipertensión esencial materna o hipertensión relacionada con el embarazo


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Protocolo de actuación en la diabetes gestacional

Despistaje y diagnóstico

El cribado se hará a todas las muje-res embarazadas, es decir, univer-sal, ya que se ha observado que el 90% de las mujeres embarazadas tienen factores de riesgo para desa-rrollar diabetes3.

No hay un estándar en todo el mundo para la detección y diag-nóstico de la diabetes durante el embarazo. Actualmente existen dos formas de diagnóstico: una que se basa en realizar una prueba de des-pistaje, y en caso de que esta prue-ba sea positiva realizar otra para confirmar el diagnóstico, lo que se denomina enfoque en dos pasos; y otra en la que se utiliza una sola prueba o enfoque en un paso. A con-tinuación se explican ambos en-foques.

Enfoque en dos pasos

Es el método más utilizado para la identificación de mujeres embara-zadas con diabetes, y está recomen-dado por la ACOG4.

Cribado Sobrecarga oral con 50 g de glucosa y medición de glucosa sérica una

hora después. Será positiva si la glucemia es igual o superior a 140 mg/dl. Se realiza en la semana 24-28, en cualquier mo-mento del día, independientemente de la ingesta. En caso positivo realizar la prueba diagnóstica.

Diagnóstico Sobrecarga oral con 100 g de glucosa y medición de glucosa sé-rica basal, a la hora, a las dos horas y a las tres horas. El re-sultado es positivo si tenemos más de dos valores por encima de: 0 horas/105 mg/dl; 1 hora/190 mg/dl; 2 horas/165 mg/dl y 3 horas/145 mg/dl.

Enfoque en un paso

Ha sido propuesto por la IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) y aprobado por la ADA (American Diabetes Association)1, pero no por la ACOG5. Se basa en la realización de una única prueba diagnóstica. Las recomendaciones de las últimas guías de la ADA de 2012 para el diagnóstico de DG se exponen a continuación6.

Lo primero de todo será evaluar a toda paciente con de-seo gestacional en la primera visita pregestacional. Aquellas

así como una visceromegalia marcada a expensas de tejidos insulin-sensibles. Este crecimiento desproporcionado del feto nos indica la necesidad de un control glucémico más estricto y la necesidad de insulinoterapia en el caso de DG.

Las medidas de los huesos largos y la cabeza no difieren en los hijos macrosómicos de madre diabética de la población general.

Por otro lado, el crecimiento intrauterino restringido (CIR) es una patología menos frecuente que la macrosomía en la población diabética, pero también hay que tenerla en cuenta. Se trata fundamentalmente de CIR asimétricos (aquellos que se diagnostican en el tercer trimestre y cuya causa fundamental es una insuficiencia útero-placentaria. Estos fetos presentan un tamaño abdominal menor frente a la cabeza y fémur).

La perfusión feto-placentaria se encuentra alterada en es-tos fetos, produciéndose una disminución del crecimiento hasta incluso detenerse debido a la disminución del almace-namiento de nutrientes.

En algunos casos, estos hijos de madres diabéticas pueden presentar un CIR tipo I (simétrico) que puede diagnosticarse en el segundo trimestre y es debido al aumento de cromoso-mopatías y malformaciones fetales que aparecen por un am-biente metabólico alterado desde el momento de la concep-ción (tablas 2 y 3).

TAbLA 2Control analítico a realizar durante la gestación en la mujer con diabetes gestacional

Primer trimestre Segundo trimestre Tercer trimestre

Grupo sanguíneo y Rh +

Test de Coombs indirecto si Rh– ± + +

Serología sífilis y VIH ± + en población de riesgo

Rubéola + + si serología (–) + si serología (-)

Hemograma + + +

bioquímica básica + + +

HbA1c Mensual Mensual Mensual

Orina minutada + + +

Urocultivo + + +

Serología hepatitis b (HbsAg) + + si no se hizo o en población de riesgo

Cultivo vaginal y rectal (estreptococo) +

Hormonas tiroideas y AC antitiroideos Recomendable

TAbLA 3Control clínico y pruebas complementarias a realizar en la mujer embarazada

Control clínico Ecografía RCTG Eco-doppler P. biofísico

Cada 2-3 semanas hasta semana 34 Semana 6-9* Semanal desde semana 32-34

CIR Opcional

Cada 1-2 semanas hasta término Semana 11-12 2 semana si riesgo HTA crónica

Semana 14-16* HTA inducida

Semana 18-20

Semana 28-32*

Semana 32-36

Semana 36-38

CIR: crecimiento intrauterino retardado; RCTG: registro cardiográfico.*Describir el significado.


1120 Medicine. 2012;11(18):1117-22


de las comidas)11. Los resultados deben ser anotados en un registro, junto con la información dietética. Esto facilita el reconocimiento de patrones glucémicos, y ayuda enorme-mente en la interpretación de los resultados. Si los controles de glucemia capilar se encuentran dentro de los objetivos, podemos disminuir el número de controles, por ejemplo rea-lizándolos en días alternos.

Objetivos del tratamiento

Los objetivos del tratamiento de la DG son12,13: glucemia ca-pilar basal < 95 mg/dl; glucemia capilar postprancial (1 hora < 140 mg/dl, 2 horas < 120 mg/dl); incremento ponderal adecuado (aproximadamente 1 kg por mes) y Hb A1c < 6,5%.

Tratamiento insulínico

En las pacientes en las que no se consigan los objetivos antes referidos con dieta y ejercicio será necesario añadir fármacos hipoglucemiantes. Aunque existen estudios en los que se de-muestra el beneficio de los antidiabéticos orales (metformina y glibenclamida) en pacientes diabéticas embarazadas, el tra-tamiento de elección aceptado por la ADA y la ACOG es la insulina.

El tipo de insulina a administrar dependerá básicamente de los controles de glucemia capilar de la paciente, depen-diendo de si existe hiperglucemia en ayunas, postprandial o en ambos momentos. La dosis de insulina variará según el IMC, el grado de hiperglucemia, así como las características demográficas (etnia) de la paciente. Por tanto el tipo y canti-dad de insulina se decidirá en función de los puntos que enu-meramos a continuación14.

Pacientes que sólo presentan hiperglucemia en ayunas Deberemos utilizar una insulina basal de acción intermedia (NPH) o de acción lenta (análogos de acción lenta como glargina o detemir) a la hora de ir a dormir (generalmente las 23 horas) con una dosis inicial de 0,2 unidades de insulina por kg de peso corporal.

Pacientes que sólo presentan hiperglucemia postprandial Utilizaremos insulina rápida (análogos de acción ultrarrápi-da: insulina aspart o lispro) antes de las comidas en una dosis calculada de 1,5 unidades por cada 10 gramos de carbohidra-tos (que se prevean consumir) en el desayuno, y 1 unidad por cada 10 gramos de carbohidratos en la comida y la cena.

Pacientes con hiperglucemia en ayunas y postprandial Utilizaremos insulina basal (una o dos dosis), e insulina ultra-rrápida antes de cada comida. Las dosis a utilizar dependerán de la semana de gestación en la que nos encontremos: 0,7 unidades/kg hasta la semana 12; 0,8 unidades/kg entre las semanas 13 a 26; 0,9 unidades/kg entre las semanas 26 a 36 y 1 unidad/kg desde la semana 36 hasta término.

Se dividirán las unidades totales para administrar un 50% de lo calculado en forma de insulina basal y el otro 50% di-

pacientes que no hayan sido diagnosticadas previamente de diabetes pero que tengan factores de riesgo (obesidad, hiper-tensión, dislipidemia, antecedentes personales de diabetes tipo 2) se les realizará un seguimiento para la detección de diabetes mellitus pregestacional. Los criterios de diabetes me-llitus pregestacional son:

1. Glucosa plasmática en ayunas > 126 mg/dl (el ayuno se define como ausencia de ingesta calórica al menos las 8 horas previas).

2. Hemoglobina glucosilada plasmática (Hb A1c) ≥ 6,5%.

3. Glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl en cualquier mo-mento del día, que posteriormente se confirme con una ele-vación de la glucemia en ayunas o de la HbA1c, como se in-dicó anteriormente.

4. En caso de confirmación de diabetes pregestacional, habrá que tratar a la paciente con insulina, individualizando en cada caso.

5. En mujeres embarazadas no diagnosticadas previa-mente de diabetes realizar una sobrecarga oral con 75 gramos de glucosa y determinación de glucemia capilar basal, una y dos horas después de la sobrecarga. Debe realizarse por la maña-na, tras por lo menos 8 horas de ayuno entre las semanas 24 y 28 de gestación7.

El diagnóstico de DG se establecerá si al menos uno de los valores es mayor o igual a: 0 horas, glucemia plasmática ≥ 92 mg/dl (< 126 mg/dl); 1 hora, glucemia plasmática ≥ 180 mg/dl y 2 horas, glucemia plasmática ≥153 mg/dl.

Tratamiento

Dieta más ejercicio y controles de glucemia capilar

DietaLa cantidad diaria total de kilocalorías a ingerir dependerá del índice de masa corporal (IMC) pregestacional de la paciente. Es recomendable una ingesta de unas 30 kcal/kg de peso, aunque en pacientes con obesidad puede ser recomendable disminuir esta cantidad a 25 kcal/kg. La ingesta calórica total se repartirá en 5 o 6 tomas al día, compuestas por un 40% hidratos de carbono8, 40% lípidos y 20% proteínas. La distri-bución de los hidratos de carbono puede ser la siguiente: en el desayuno 15%; media mañana 10%; comida 35%; merien-da 10%; cena 25% y después de cenar 5%. Preferentemente utilizar carbohidratos complejos y evitar los simples9.

EjercicioEl ejercicio disminuye la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina, por tanto mejora las cifras de glucemia en ayu-nas y las postprandiales. No se recomienda ningún ejercicio concreto, aunque sí que sea preferentemente aeróbico, con una duración de 30 minutos, al menos 3 días por semana10.

Controles de glucemia capilarDeben realizarse al menos cuatro controles de glucemia ca-pilar al día; en ayunas y 3 postprandiales (1 o 2 horas después


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Protocolo de actuación en la diabetes gestacional

dilución; por ejemplo 10 unidades de insulina en 100 ml de salino al 0,9%. Si la perfusión es a 10 ml/hora estaremos administrando 1 unidad por hora. Esta perfusión se irá modificando en función de los controles de glucemia realizados cada hora. Simultáneamente ad-ministraremos líquidos intraveno-sos para mantener una correcta hidratación, así como aporte de glucosa15.

Tras el parto, por regla general se retirará la insulina a todas las pacientes con DG, y se reevaluará a todas ellas en el postparto como se explica a continuación.

PostpartoEl haber padecido DG es un factor de riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 en el futuro, por tanto la ADA da las siguien-tes recomendaciones sobre el seguimiento postparto de la paciente que previamente ha tenido DG6.

1. Se realizará un cribado de diabetes tipo 2 entre las semana 6-12 postparto, con una prueba que no sea la deter-minación de la HbA1c, ya que esta puede ser incorrecta o errónea debido al tratamiento preparto de las pacientes con insulina (ya que la HbA1c es una medida de la glucemia me-dia en los 3 últimos meses). Quizá la mejor opción sea reali-zar una sobrecarga oral con 75 g de glucosa. Un resultado normal será si, dos horas después de la sobrecarga, la gluce-mia en sangre es menor de 140 mg/dl.

2. Se deberá repetir el cribado de diabetes o prediabetes, al menos, cada 3 años.

3. A las mujeres diagnosticadas de prediabetes tras el em-barazo se les deberá instruir en cambios en el estilo de vida (dieta y ejercicio), valorando el uso de tratamiento con me-tformina si se considera oportuno.



Bibliografía• Importante •• Muy importante



✔ Epidemiología

✔1. •• American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2011;34Suppl1:S62.

✔2. Solomon CG, Willett WC, Carey VJ, Rich-Edwards J. A prospective stu-dy of pregravid determinants of gestational diabetes mellitus. JAMA. 1997;278(13):1078.

✔3. Danilenko-Dixon DR, Van Winter JT, Nelson RL, Ogburn PL Jr. Uni-versal versus selective gestational diabetes screening: application of 1997 American Diabetes Association recommendations. Am J Obstet Gynecol. 1999;181(4):798.

vidido en 3 dosis de insulina análogo de acción ultrarrápida para administrar antes de las 3 principales comidas.

Los ajustes posteriores en la insulina se realizarán en fun-ción de los resultados de los controles de glucemia capilar realizados por la paciente, por lo que serán necesarios entre 4 y 6 controles de glucemia capilar diarios.

PartoEl objetivo clave durante el parto y el anteparto es evitar la hiperglucemia materna, ya que con ello se aumenta el riesgo de acidosis fetal e hipoglucemia neonatal. Según la ADA y la ACOG el objetivo de glucemia durante el trabajo de parto será entre 70 y 110 mg/dl. Algunos expertos recomiendan objetivos de glucemia más estrictos (< 100 mg/dl), mientras que otros proponen unos objetivos más laxos (> 126 mgdl; lo que sí parece estar demostrado es que niveles de glucemia > 180 mg/dl se relacionan con la posterior hipoglucemia neonatal, y por tanto deben ser evitados.

Hay que tener en cuenta, además, que durante el trabajo de parto, debido al gran esfuerzo realizado, disminuyen las necesidades de insulina y se duplican las necesidades de glu-cosa.

El tratamiento para corregir o evitar la hiperglucemia durante el momento del parto se individualizará en cada pa-ciente, decidiéndose cada caso por parte del endocrinólogo y del ginecólogo de manera anticipada al momento del parto.

Por regla general, en las pacientes con DG que sólo se encuentren con terapia dietética o en tratamiento con insu-lina pero en bajas dosis no será necesaria una terapia intensi-va con perfusión de insulina intravenosa durante el trabajo de preparto y parto. En caso de pacientes con dosis altas de insulina sí que será necesaria una terapia intensiva con per-fusión intravenosa de insulina y control de glucemia capilar horaria, modificando en caso necesario la perfusión según el resultado de los controles de glucemia capilar.

Existen diversas formas de administración de la insulina, pero quizá la administración en forma de perfusión intrave-nosa sea la más segura en este caso, pues se ha demostrado en múltiples estudios que de esta manera existe una menor variabilidad de la glucemia, comparada con la administración subcutánea. Es el método más efectivo, ya que ofrece la po-sibilidad de modificar de manera rápida el ritmo de perfu-sión, para así mantener un control glucémico óptimo.

Podemos utilizar el siguiente protocolo para tratar la hiperglucemia en las pacientes con DG durante del parto (tabla 4). La insulina intravenosa se administra en forma de

TAbLA 4Protocolo de tratamiento de la hiperglucemia en las pacientes con diabetes gestacional durante el parto

Glucosa plasmática materna (mg/dl) Insulina intravenosa (UI/hora) Líquidos IV

< 70 mg/dl o trabajo activo de parto Nada

> 100-150 Insulina regular a 1-1,5 UI/h

151-200 Insulina regular a 1,5-2,5 UI/h Glucosalino 1/5 a 100-125 ml/h

201-250 Insulina regular a 2,5-3 UI/h

250-300 Insulina regular a 3-4 UI/h

> 300 Insulina regular a 4-5 UI/h Salino fisiológico a 250-300 ml/h


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index diet on pregnancy outcomes in gestational diabetes mellitus. Dia-betes Care. 2011;34:2341.

✔10. Jovanovic-Peterson L, Durak EP, Peterson CM. Randomized trial of diet versus diet plus cardiovascular conditioning on glucose levels in gestatio-nal diabetes. Am J Obstet Gynecol 1989;161:415.

✔11. American Diabetes Association. Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27Suppl1:S88.

✔12. • American Diabetes Association. Standards of medical care in dia-betes-2011. Diabetes Care. 2011;34Suppl1:S11.

✔13. • American College of Obstetricians and Gynecologists. Gestatio-nal diabetes. ACOG practice bulletin #30. Washington, DC: Ameri-can College of Obstetricians and Gynecologists; 2001.

✔14. Coustan, DR. Management of gestational diabetes. En: Reece EA, Cous-tan DR, Gabbe SG, editors. Diabetes in women. Philadelphia: Lippinco-tt Williams and Wilkins; 2004. p. 227.

✔15. ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetri-cian-Gynecologists. Number 60, March 2005. Pregestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol. 2005;105:675.

✔4. • American College of Obstetricians and Gynecologists Commit-tee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG Practice Bulletin. Cli-nical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Num-ber 30, September 2001 (replaces Technical Bulletin Number 200, December 1994). Gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2001;98(3):525.

✔5. • Comitte opinion no. 504: screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol. 2011;118(3):751.6.

✔6. • American Diabetes Asociation. Standards or medical care in dia-betes 2012. Diabetes Care. 2012;35Suppl1:S11-63.

✔7. Jovanovic L, Peterson CM. Screening for gestational diabetes. Optimum timing and criteria for retesting. Diabetes. 1985;34Suppl2:21.

✔8. The art and science of diabetes self-management education. Mensing C, editor. Chicago: American Association of Diabetes Educators; 2006. p. 241.

✔9. Louie JC, Markovic TP, Perera N, Foote D, Petocz P, Ross GP, et al. A randomized controlled trial investigating the effects of a low-glycemic


CASOS CLÍNICOS

El señor Serna está preocupadoF. Botella Romero y C. Gonzalvo DíazServicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.

Caso clínico

El Sr. Serna es empleado de una empresa de reprografía. Tiene 56 años. Acude al centro de Atención Primaria remitido por la Mutua Laboral

para valorar el resultado de los análisis de su chequeo anual, donde le han encontrado la glucosa y el colesterol altos. Se encuentra asintomático. Refiere que desde hace unos dos años ocasionalmente le han encontrado la tensión arterial alta, pero no ha hecho mucho caso porque no se notaba nada. Fuma 10 cigarrillos al día. En la anamnesis dirigida cuenta que algunos días nota hormigueos en las piernas y los pies cuando está en la cama, pero se le pasan en cuanto apoya los pies en el suelo. Desde hace unos dos años nota cierta dificultad en conseguir una erección siempre que quiere. Cree que ha ganado peso últimamente, aunque no sabría decir cuánto. No realiza ejercicio físico, no ha notado ningún cambio en la vista, no toma ninguna medicación, no tiene antecedentes personales de interés y la anamnesis familiar revela que su madre presenta diabetes mellitus tratada desde hace años, con unas pastillas cuyo nombre no recuerda.El examen físico muestra un peso de 79 kg para una talla de 171 cm (índice de masa corporal [IMC] 30,43 kg/m2). Su pulso es regular a 74 lpm y la tensión arterial (TA) es de 160/90 (confirmada). Los datos analíticos que aporta son: glucemia 162 mg/dl (9 mmol/l), urea 23 mg/dl; creatinina 0,9 mg/dl; coleste-rol total, 248 mg/dl, triglicéridos 264 mg/dl, colesterol HDL 32 mg/dl; GOT (AST) 20 U/l, GPT(ALT) 28 U/l. Hemograma, recuento y velocidad de sedi-mentación globular (VSG) normales.

A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial?

¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas?

¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial?

¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza?

¿Cuál sería el planteamiento terapéutico?

El caso completo se publica íntegramenteen la página Web de Medicinewww.medicineonline.es/casosclinicos

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olvidar remitir al paciente al podólogo y al oftalmólogo para una evaluación inicial.

Otras exploraciones complementarias deben solicitarse de forma juiciosa en función de las características de cada caso, no estando indicado el estudio de autoinmunidad (ac. anti GAD, anti IA2), de reserva insulínica (péptido C basal y tras estímu-lo con 1 mg de glucagón) o el estudio genético para descartar diabetes monogénica (MODY) en ausencia de datos en la anamnesis que nos alejen de la historia natural de la diabetes tipo 2, como pueden ser la presencia de síntomas cardinales de diabetes, particularmente pérdida de peso no intencionada con ausencia de respuesta a la medicación oral en los dos pri-meros casos, y la edad de aparición temprana asociada a un patrón de herencia autonómica dominante en el último.

¿A qué juicios diagnósticos ha llegado?

Una vez recibidos los resultados de las exploraciones com-plementarias, tenemos como datos más destacados: glucemia 166 mg/dl; HbA1c 7,9%; colesterol total 195 mg/dl; trigli-céridos 118 mg/dl, colesterol HDL 36 mg/dl; colesterol LDL 135 mg/dl y microalbuminuria 36 mg/l (confirmada en dos determinaciones). El informe de oftalmología reveló mi-croaneurismas basales en ambos ojos y signos de cruce arte-riovenoso (AV) en ojo izquierdo. El electrocardiograma era normal y el informe del podólogo señalaba hiperqueratosis plantar bilateral en cabeza del segundo metatarsiano con pulsos periféricos presentes.

Con todo ello estableceremos el juicio diagnóstico: dia-betes mellitus tipo 2 conocida en la actualidad (retinopatía diabética e hipertensiva leve, probable neuropatía diabética sensitiva, nefropatía diabética incipiente, disfunción eréctil y pie de riesgo) hipertensión arterial, obesidad grado I, dislipi-demia y tabaquismo.

Nótese la conveniencia de agrupar los diagnósticos pro-bables o confirmados relacionados con complicaciones de la diabetes y la absoluta necesidad de incluir en el juicio diag-nóstico la presencia de otros factores de riesgo cardiovascu-lar, que en muchas ocasiones van a ser tanto o más determi-nantes para el pronóstico y la actitud terapéutica ante el paciente diabético.

¿Qué enfoque terapéutico llevaría a cabo?

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 presenta dos características clave. La primera que es un tratamiento esca-lonado y progresivo en el que cada medida terapéutica debe evaluarse, y eventualmente modificarse, en el plazo de unos tres meses. El objetivo es conseguir una cifra de HbA1c in-ferior a 7%, con excepción de aquellos casos en los que el paciente tenga una expectativa de vida corta o los efectos perjudiciales del tratamiento (por ejemplo, hipoglucemias) superen a los beneficios. La segunda característica es que el tratamiento de la diabetes debe ir acompañado, en todos los

¿Cuáles son los problemas que identifica en este paciente?

Se trata de un paciente obeso y fumador con antecedentes familiares de diabetes que se encuentra asintomático y pre-senta hiperglucemia, hiperlipidemia e hipertensión arterial en un chequeo laboral rutinario.

¿Qué elementos de la anamnesis y del examen clínico buscaría de forma específica?

Los síntomas típicos de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, pérdida de peso no intencionada) van a estar ausentes en este caso, y es poco frecuente que el paciente presente ya síntomas de posibles complicaciones (alteraciones visuales, renales, sensitivas, disfunción eréctil, lesiones en los pies) pero estos datos deben figurar de forma obligatoria en la anamnesis, así como el hábito dietético, consumo de alco-hol, ejercicio físico y la búsqueda de factores de riesgo car-diovascular asociados y el registro de los antecedentes fami-liares.

Además de la exploración física general, hemos de buscar de forma específica las alteraciones en la sensibilidad, la pre-sencia de edemas o de alteraciones cutáneas en las extremi-dades inferiores, y una exploración meticulosa de los pies (heridas, hiperqueratosis, alteraciones en la sensibilidad, pul-sos pedios, estado de las uñas, arquitectura del pie). Obvia-mente, nunca debe faltar en la exploración física de un pa-ciente diabético el cálculo del IMC, el perímetro de la cintura y la tensión arterial.

¿Qué pruebas complementarias realizaría?

En primer lugar, debemos confirmar la hiperglucemia (> 126 mg/dl) para establecer el diagnóstico cierto de diabetes me-llitus. Desde el punto de vista práctico, en nuestro medio se trata de una solicitud englobada dentro de un perfil bioquí-mico estandarizado que debe incluir la determinación de la función renal (urea, creatinina y GFR:4), el perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL), hepático (transaminasas) y creatincinasa. La determi-nación de la cifra de HbA1c (estándar DCCT) es clave como ayuda para confirmar el diagnóstico (más de 6,5%) como para comprobar el cumplimiento de los objetivos terapéuti-cos. El análisis de una muestra de orina (determinación de contenidos anormales y sedimento) debe completarse con la medición de microalbuminuria en orina de 24 horas o, en su defecto, del índice albúmina/creatinina. Un electrocardio-grama rutinario debe acompañarse de una ergometría en presencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular, par-ticularmente si el paciente se propone iniciar un programa de ejercicio físico como parte del tratamiento. No hemos de

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EL SEÑOR SERNA ESTÁ PREOCUPADO

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y/o síntomas de descompensación aguda, asociaremos a met-formina una insulina de acción prolongada (insulina glargina 0,2 UI/kg, o bien insulina detemir 0,3 UI/kg subcutáneos en una sola dosis vespertina, preferible a la insulina NPH/NPL que presenta un perfil menos plano con mayor riesgo de hi-poglucemia nocturna).

Una vez que nuestro paciente ha iniciado el tratamiento con insulina, hemos de incluir dentro de los criterios de con-trol, junto con la HbA1c, las determinaciones periódicas de glucemia capilar para ajustar la dosis de insulina (preferible-mente por el propio paciente) y detectar posibles hipogluce-mias.

Dentro de la historia natural de la enfermedad es pre-visible un deterioro progresivo del control glucémico que obligará al médico a utilizar pautas de insulina cada vez más complejas. En función de la esperanza de vida y del nivel sociocultural, tenemos varias opciones terapéuticas, desde las más sencillas (mezclas prefijadas de insulina con distintas proporciones de análogos de acción rápida en una, dos o tres dosis diarias) a las pautas más complejas (terapia multidosis bolo/basal o bomba de infusión conti-nua de insulina).

¿Cuál es nuestra actitud ante una enfermedad intercurrente que ocasiona una descompensación glucémica en nuestro paciente?

Una infección, un traumatismo, un tratamiento con gluco-corticoides o un evento cardiovascular pueden ocasionar un rápido deterioro del control glucémico en cualquier fase del tratamiento. La determinación frecuente de glucemias capilares en estos casos nos permitirá detectar cifras basales de glucemia mayores de 180 mg/dl que son indicativas de insulinopenia y obligan a iniciar un tratamiento con insuli-na de forma temporal. Cuando la comorbilidad no precisa hospitalización, suele ser suficiente el control glucémico con insulina NPH/NPL o mezcla prefijada subcutánea (0,3-0,4 UI/kg en dos dosis diarias) con ajuste según la glu-cemia capilar. En casos más graves, debe tratarse dentro del capítulo de la diabetes en situaciones especiales (terapia bolo/basal, bomba de insulina en infusión continua, etc.). Una vez superado el proceso, podemos intentar reintrodu-cir el esquema de tratamiento previo a la enfermedad inter-currente, aunque con bastante frecuencia el paciente va a necesitar un cierto grado de intensificación si existen secue-

casos, del tratamiento del resto de los factores de riesgo car-diovascular asociado que, en ocasiones, tiene un impacto ma-yor sobre la morbimortalidad que el propio control de la hiperglucemia.

En nuestro caso, la primera medida terapéutica debe ir encaminada a modificar el estilo de vida del paciente. Una dieta hipocalórica que consiga un balance energético negativo de unas 500-700 kcal al día basada en alimentos de consumo habitual, con cinco tomas al día, técnicas de cocina saludables (cocido, hervido, a la plancha, a la brasa, al vapor) y que res-trinja el uso de alcohol, alimentos ricos en grasa y azúcares refinados constituyen los elementos clave, junto con el apoyo familiar, para la sostenibilidad a largo plazo. El ejercicio físico, comenzando con unos 30 minutos diarios durante cinco días a la semana combinando ejercicios aeróbicos (andar) y anae-róbicos (estiramiento con cinta elástica) y aumentando pro-gresivamente la actividad según la tolerancia, y el cese del hábito de fumar son dos medidas obligatorias en este caso. Iniciar en esta fase el tratamiento con metformina puede ser una buena opción si la cifra de HbA1c es elevada (mayor del 8%) o dudamos del cumplimiento de las medidas anteriores (dosis: 500-2.000 mg/día).

El segundo escalón del tratamiento de la diabetes consis-te en asociar a metformina otro antidiabético oral si no he-mos conseguido una cifra de HbA1c dentro del objetivo te-rapéutico (tabla 1). El médico debe valorar, dentro de los diferentes grupos terapéuticos, cuál es la mejor asociación, teniendo en cuenta el precio, los efectos secundarios y la po-tencia para disminuir la cifra de HbA1c. En nuestro caso, por tratarse de un paciente obeso, la opción preferente es una asociación de metformina/inhibidor de la DPP-4, que no se asocia a un aumento de peso y presenta muy pocos efectos secundarios, en un único comprimido, para asegurar el cum-plimiento terapéutico.

Cuando el paciente no alcanza los objetivos terapéuticos con la opción anterior, sobre todo si no pierde peso, y antes de plantear el tratamiento con insulina, una buena opción es aso-ciar a metformina un análogo de las incretinas (liraglutide, 1,2 mg/día subcutáneo una vez al día; o bien exenatide, 10 mg subcutáneos dos veces al día) que puede conseguir una pérdida de peso notable en un 50% de los pacientes.

¿Cuándo iniciar el tratamiento con insulina?

En nuestro paciente, una vez agotadas las medidas terapéuti-cas anteriores, y en ausencia de enfermedad concomitante

TABLA 1Opciones terapéuticas para asociar a metformina

Potencia Aumento de peso Hipoglucemias Intolerancia digestiva Precio

Sulfonilureas ↑↑ ↑↑ → ↑

Glitinidas ↑ ↑ ↑ → ↑↑

Glitazonas ↑↑ ↑↑ → → ↑↑↑

Inhibidores de la alfa glucosidasa ↑ → → ↑↑↑ ↑

Inhibidores de la DPP-4 ↑↑ → → → ↑↑↑

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✔ Epidemiología

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position State of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79.

las o dificultades para retomar un grado de actividad física preexistente.



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Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas . Diabetes Mellitus II

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