Consecuencias Metabólicas de la

inflamación

Dr. Gustavo Frechtel

Laboratorio de Diabetes y Metabolismo

Profesor Titular Cátedra de Nutrición.

Departamento de Medicina. Fac. Medicina.UBA

Profesor Adjunto Cátedra de Genética. FFYB.UBA

Jefe División Genética. Hospital de Clínicas. UBA

Las enfermedades metabólicas multifactoriales (Obesidad, Dislipemia

Aterogénica, Síndrome Metabólico, Diabetes tipo 2)

presentan un estado de inflamación crónica subclínico,

debido a una activación del sistema inmune innato.

Tanto los monocitos circulantes como los macrófagos depositados

en tejido adiposo y otros tejidos con depósito de grasa ectópica

(hiagado, musculo) liberan citoquinas proinflamatorias pero también

están capacitados para producir moléculas antiinflamatorias,

de acuerdo a la situación metabólica en que se encuentre el paciente.

La respuesta inmune que producen citoquinas proinflamatorias,

(característica del tejido adiposo disfuncional)

o moléculas antiinflamatorias, tiene un comportamiento dinámico

de acuerdo al estado metabólico del individuo

DONDE SE ORIGINA

EL PROCESO

INFLAMATORIO CRÓNICO

DE BAJO GRADO?

PRESENCIA DE GRASA ECTOPICA EN SM Y DM2

Infiltración de Tejido Adiposo por

Macrofagos. Una de las fuentes de

inflamación

Mecanismo del reclutamiento de monocitos

en T. adiposo

Nature Review Endocrinology. August 2017

Macrofagos tipo 2 producen moléculas

antiinflamatorias y los tipo 1 inflamatorias.

Los tipo 1 son clásicos de T. Adiposo Obesógeno

N Mean SD N Mean SD N

Mean

SD

Age (yr) ** 601 36.9 10.8 443 35.0 10.7 158 42.2 9.5

BMI (kg/m²) 601 28.1 4.5 443 26.7 3.6 158 32.0 4.4

Wc (cm) ** 601 95.8 12.3 443 92.0 10.4 158 106.4 10.9

SBP (mmHg) ** 601 126.3 10.5 443 124.0 10.0 158 132.6 9.4

DBP (mmHg) ** 601 79.9 7.0 443 78.8 6.8 158 82.9 6.8

All subjects

N: 601 Subjects no SM

N:443

Subjects SM

N:158

Variables Clínicas y bioquímicas de la población.

Estratificación de la población con y sin Síndrome Metabólico

Tellechea, M, Taverna, M, Frechtel,G. Diabetes Care July 2009 32:e85

Parameter Entire

Sample

(n = 552)

1st Quartile

(18-28 yrs)

(n = 146)

2nd Quartile

(28-36 yrs)

n = 138)

3rd Quartile

(36-45 yrs)

n = 140)

4th Quartile (45-65 yr)

n = 128)

LAP 0.91 ± 0.02

[0.87-0.94] 0.95 ± 0.02

[0.90-1.00] 0.93 ± 0.02

[0.88-0.97] 0.81 ± 0.04 [0.73-0.88

0.91 ± 0.03 [0.86-0.97]

TG/HDL-C 0.86 ± 0.02

[0.82-0.90] 0.91 ± 0.04 [0.83-0.99]

0.88 ± 0.04 [0.81-0.96]

0.78 ± 0.04 [0.70-0.86]

0.89 ± 0.03 [0.82-0.95]

TG 0.85 ± 0.02

[0.80-0.89 0.85 ± 0.07 [0.73-0.98]

0.87 ± 0.04 [0.80-0.96]

0.76 ± 0.04 [0.67-0.84]

0.86 ± 0.04 [0.79-0.93]

BMI 0.84 ± 0.02

[0.80-0.88]

0.94 ± 0.02

[0.90-0.99]

0.87 ± 0.04

[0.80-0.94]

0.71 ± 0.04

[0.63-0.79]

0.81 ± 0.04

[0.74-0.88]

WC 0.83 ± 0.02

[0.79-0.87]

0.88 ± 0.04

[0.80-0.96]

0.85 ± 0.04

[0.78-0.93]

0.72 ± 0.04

[0.64-0.81]

0.80 ± 0.04

[0.72-0.87

TC-HDL-C 0.82 ± 0.02

[0.78-0.87]

0.95 ± 0.02

[0.91-0.99]

0.83 ± 0.04

[0.74-0.91]

0.74 ± 0.04

[ 0.65-0.82 ]

0.76 ± 0.04

[ 0.68-0.85

HDL-C 0.77 ± 0.03

[0.72-0.82]

0.86 ± 0.04

[0.79-0.93]

0.79 ± 0.05

[0.70-0.88]

0.75 ± 0.04

[0.67-0.83]

0.77 ± 0.04

[0.69-0.85]

Tellechea, M, Taverna, M, Frechtel,G. Diabetes Care July 2009 32:e85

Curva ROC de potenciales predictores de Síndrome Metabólico

Calculo LAP (Lipid Acumulation Product) WC [cm] - 65) × (TG concentration [mmol/L]

REPLICA EN POBLACION ESPAÑOLA

Taverna, Larrad, Frechtel, Serrano-Rıos European Journal of Endocrinology (2011)

The Journal of Clinical InvestigationVolume 121 June 2011, 2128

LA OTRA FUENTE DE INFLAMACIÓN ES LA MICROBIOTA

INTESTINAL.

CUYA COMPOSICIÓN DETRMINA UN METABOLISMO NORMAL

O ALTERADO CON PRDUCCIÓN DE INSULINO-RESISTENCIA.

OBESIDAD Y SINDROME METABÓLICO

ROL DE LA MICROBIOTA EN SU

RELACIÓN A INFLAMACIÓN

NATURE|Vol 464|29 April 2010

ESTRUCTURA TRIDIMENCIONAL DEL RECEPTOR TLR4 Y

SUS CO-RECEPTORES MD-2 Y CD14

Seok Park et al. Nature 458, 1191-1195 (30 April 2009)

Los TLRs juegan un rol central en la activación de la respuesta immune

innata, por reconocer estructuras tales como lipopolisacaridos de

diferentes patógenos.

La activación de TLR4 induce señales de sobregulación de procesos

inflamatorios relacionados con la producción de resistencia a la insulina

tales como Factor Nuclear κB y c-Jun NH2-terminal kinase(JNK)

Se ha probado que ratones que pierden la función de TLR4 previenen la

obesidad y la Insulinorresistencia inducida por la dieta.

También se ha observado una alta expresión de TLR4 y de sus señales

en músculo de sujetos con resistencia a la insulina.

TLRs: receptores de Linfocitos T

DIFERENCIAS EN EL METABOLISMO DE MONOCITOS/

MACROFAGOS DE ACUERDO A LA ACTIVACIÓN (LPS O IL-4)

DIFERENCIAS EN EL METABOLISMO DE MONOCITOS/

MACROFAGOS DE ACUERDO A LA ACTIVACIÓN (LPS O IL-4)

Cell Metabolism 15, June 6, 2012

DISTRIBUCIÓN DE TLR4 EN DIFERENTES TEJIDOS Y SU

RELACIÓN CON RESISTENCIA A LA INSULINA

NO TODOS RESPONEN IGUAL

La genética involucrada en la respuesta

inmune

EL POLIMORFISMO rs4986790

DEL GEN TLR4 SE ASOCIA CON SM

Steinhardt AP, Frechtel GD, Taverna MJ. Metabolism. 2010 May;59(5):711-7

PLoS One. 2012;7(12):e50992. doi: 10.1371

PLoS One. 2012;7(12):e50992. doi: 10.1371

Tellechea, Frechtel, et al Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Mar 6. dad

SNP 8074124 C presentó menor riesgo de obesidad,

obesidad abdominal y cintura hipertrigliceridemica

SNP 12051836 C menor riesgo de obesidad,

obesidad abdominal, HTG y cintura hipertrigliceridemica

a: ajustado por edad

SOCS 7

CONSECUENCIAS CLÍNICAS

DE LA INFLAMACIÓN DE

CRÓNICA DE BAJO GRADO

April 24, 2015

Progresión del SM desde Obesidad

Abdominal a Diabetes tipo 2

Grundy SM et al (2006). JACC 47: 1093-1100

FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES METABÓLICAS

CONSECUENCIA DE LA INFLAMACIÓN DE BAJO GRADO

Ridker PM et al., Circulation 2003;107:391-7

Comparación de eventos cardiovasculares en

sujetos con y sin SM con niveles de PCR por

encima y debajo de 3.0 mg/L.

AMBAS OBESIDAD ABDOMINAL E INSULINO RESISTENCIA PUEDEN CONTRIBUIR A LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN OBESIDAD

LOS INDIVIDUOS QUE PROGRESAN A DT2 DESDE

OBESIDAD/ SINDROME METABOLICO PRESENTAN

SNPs EN GENES QUE MAYORITARIAMENTE

CORRESPONDEN A MOLECULAS RELACIONADAS

CON LA FUNCIONALIDAD DE LA CÉLULA BETA

(GWAS)

Pancreatic beta-cell apoptosis and dysfunction by

hyperglycemia, free faty acid and inflammation

Current Diabetes Reviews, 2013, 9, 25-

53

Metabolism Clinical and Experimental 59 (2010) 1465–1471

Diabetes 57:645-653, 2008

LA SOBREEXPRESIÓN DE TCF7L2 PROTEGE A LA

CÉLULA ß CONTRA GLUCOTOXICIDAD Y CITOKINAS

INFLAMATORIAS (IL1ß Y TNF ALFA)

Prueba de

Proliferación

celular

Prueba de

Apoptosis

celular

TNF ALFA

IL1 ß

• Altas dosis de AAS disminuyen la glucosuria Ebstein W: Zur therapie des diabetes mellitus insbesondere uber die anwedung des salicylsauren natron bei demselben. Berl Klin Wochenschr 13:337–340, 1877

• El mecanismo sería la inhibición del NF-кB y su activador IкB Kinasa β Yuan M. et al, Reversal of obesity-and diet-induced insulin resistance with salicylates or target disruption of iKKB. Science 293:1673-1677,2001

• Dos semanas de tto. con altas dosis de AAS, reduce un 25% la glucemia de ayunas, 50% los Tg. y 15% la PCR, independiente de la Insulina. Hundal RS, et al, Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest 109:1321–1326, 2002

¿Trataríamos la DM 2 con AAS?

Kikuo I, et al. Metformin Inhibits Proinflammatory Responses and Nuclear Factor- kB

in Human Vascular Wall Cells Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.

2006; 26: 611 2006

Metformina inhibe la respuesta

proinflamatoria y el NF - k B,

en humanos, en células de pared

vascular

Metformina e Inflamación

• El ejercicio produce aumento de los niveles sistémicos de citoquinas antiinflamatorias

• Hipótesis: el ejercicio protege contra el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas de bajo grado con significativos descensos de la resistencia a la insulina

Efecto antiinflamatorio del

ejercicio

Petersen A. et al The anti-inflammatory effect of exercise

J Appl Physiol 98: 1154 – 1162, 2005

Camina, no corras

MUCHAS GRACIAS

POR SU ATENCION