Lineamientos Enfermedades Metabólicas Congénitas

IMSS INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

SEGURIDAD Y SOLIDARIDAD SOCIAL

DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS

UNIDAD DE SALUD PÚBLICA

COORDINACIÓN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

LINEAMIENTO TÉCNICO MÉDICO PARA LA DETECCIÓN Y ATENCIÓN INTEGRAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS Y

OTRAS ENFERMEDADES PREVENIBLES AL NACIMIENTO

2012

Figura

2

LINEAMIENTO TÉCNICO MÉDICO PARA LA DETECCIÓN Y ATENCIÓN INTEGRAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS Y OTRAS ENFERMEDADES PREVENIBLES AL NACIMIENTO

DIRECTORIO

DIRECTOR GENERAL Daniel Karam Toumeh

DIRECTOR DE PRESTACIONES MÉDICAS Santiago Echevarría Zuno

Álvaro Julian Mar Obeso Titular de la Unidad de Salud Pública

Francisco José Sandoval Castellanos

Titular de la Unidad de Atención Médica

Alberto Lifshitz Guinzberg Titular de la Unidad de Educación, Investigación y Políticas de Salud

Irma H. Fernández Gárate

Coordinadora de Programas Integrados de Salud

Víctor Hugo Borja Aburto Coordinador de Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias

José de Jesús González Izquierdo

Coordinador de Unidades Médicas de Alta Especialidad

Leticia Aguilar Sánchez Coordinadora de Áreas Médicas

Miguel Ángel Rodríguez Díaz Ponce Coordinador de Planeación de Salud

Salvador Casares Queralt

Coordinador de Educación en Salud

Fabio Abdel Salamanca Gómez Coordinador de Investigación en Salud

Rafael Rodríguez Cabrera

Coordinador de Salud en el Trabajo

Sergio Alejandro Morales Rojas Coordinador de Planeación de Infraestructura Médica

3


ÍNDICE

Capitulo 1 Detección, Seguimiento y Control

Introducción 10

1.1 Concepto 10

1.2 Legislación 10

1.3 Antecedentes 10

1.4 Objetivos 11

1.5 Metas 11

1.6 Estrategias 12

1.7 Organización 12

1.8 Acciones 12

1.8.1 Detección 12

1.8.2 Toma de muestra 12

1.8.3 Conservación y transporte de muestras 15

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada 15

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada 15

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretación

16

1.9 Procesamiento de Muestras y Emisión de Resultados 17

1.10 Seguimiento y Control 18

1.10.1 Información 20

1.10.2 Clasificación final 21

1.10.3 Notificación 21

1.11 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 22

1.11.1 Primer Nivel de Atención 22

1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención 24

1.11.3 Nivel Delegacional y Central 25

1.12 Capacitación 25

1.13 Educación para la Salud 25

1.13.1 Recomendaciones para los Padres 26

1.13.2 Asesoramiento genético 26

4


1.14 Recursos para realizar el tamiz neonatal 28

1.15 Evaluación 29

1.16 Anexos 31

Capítulo 2 Atención Integral de Hipotiroidismo Congénito

Introducción 36

2.1 Concepto 36

2.2 Clasificación 36

2.2.1 Hipotiroidismo Primario 36

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio 39

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado 40

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardío 40

2.2.5 Síndrome del Enfermo Eutiroideo 41







2.5 Bibliografía para Hipotiroidismo congénito 45

Capítulo3 Atención Integral de Hiperplasia Adrenal Congénita (Deficiencia de 21 Hidroxilasa)

Introducción 46

3.1 Concepto 46


3.2.1 Forma Clásica 47

3.2.2 Forma Tardía 47

3.2.3 Forma Críptica 47

3.3 Diagnóstico Clínico 47

3.3.1 Forma Clásica Variedad Perdedora de Sal 47

3.3.2 Forma Virilizante Simple 49

5


3.3.3 Forma Tardía 49

3.3.4 Forma Críptica 49

3.4 Diagnóstico de Laboratorio 50

3.4.1 Toma y Envío de Muestras al Centro de Referencia Nacional para el diagnostico de HAC, IMSS

50

3.4.2 Estudios Complementarios 50

3.4.3 Control Radiológico 50

3.5 Tratamiento 51

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal 51

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento 51

3.5.3 Tratamiento Quirúrgico 52

3.5.4 Manejo Emocional 52

3.6 Seguimiento y Control Médico 52

3.6.1 Características Clínicas 53

3.6.2 Criterios Bioquímicos 53

3.6.3 Criterios Radiológicos 53

3.6.4 Estrategias Específicas 54


3.7.1 Primer Nivel de atención 54

3.7.2 Segundo Nivel de Atención 55

3.7.3 Tercer Nivel de Atención 55



3.9 Bibliografía para Hiperplasia Adrenal Congénita 56

Capítulo 4 Atención Integral de la Fenilcetonuria

Introducción 57

4.1 Concepto 58


4.2.1 Fenilcetonuria Clásica 58

4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU) 59

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria 59

6


4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4 59

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR) 59

4.2.6 Síndrome de Fenilcetonuria Materna 59


4.4 Diagnóstico de laboratorio 61

4.4.1 Diagnóstico de Certeza 61


4.5 Tratamiento Nutricional 63

4.5.1 Objetivos Generales 63

4.5.2 Objetivos Específicos 63

4.5.3 Fases del Tratamiento Nutricional 63

4.6 Otros tratamientos 67

4.6.1 Aminoácidos largos neutros (LNAA) 67

4.6.2 Terapia con Cofactores 67

4.6.3 Terapia enzimática alternativa 67

4.6.4 Terapia génica y celular 67

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atención 67



4.7.3 Tercer- Nivel de atención 70


4.8 Educación Para la Salud 70


4.9 Bibliografía para Fenilcetonuria 70

Capítulo 5 Atención Integral de la Deficiencia de Biotinidasa

Introducción 72

5.1 Concepto 72


5.2.1 Deficiencia Profunda 74

5.2.2 Deficiencia Parcial 74

7




5.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico 75



5.4.4 Otros Estudios 76

5.4.5 Diagnóstico Diferencial 77

5.5 Tratamiento 77

5.5.1 Tratamiento Farmacológico Sustitutivo de por Vida 77

5.5.2 Tratamiento de Emergencia 79





5.7.3 Tercer Nivel de Atención 72



5.9 Bibliografía para Deficiencia de Biotinidasa 74

Capítulo 6 Atención Integral de la Galactosemia Clásica

Introducción 81

6.1 Concepto 82


6.2.1 Galactosemia Clásica 82

6.2.2 Deficiencia de Galactoquinasa 83

6.2.3 Deficiencia de Galactosa Epimerasa 83

6.2.4 Galactosemia no clásica (variedad Duarte) 83



6.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico 84


8



6.4.4 Diagnóstico Diferencial 85

6.5 Tratamiento 85

6.5.1 Objetivos del tratamiento 85

6.5.2 Generalidades 85







6.9 Bibliografía 92

Capítulo 7 Detección y Atención Integral de la Atresia de Vías Biliares (AVB)

Introducción 93

7.1 Concepto 94

7.2 Legislación 94

7.3 Antecedentes 94

7.4 Objetivo 94

7.4.1 Objetivos generales 94

7.4.2 Objetivos específicos 94

7.5 Metas 95

7.6 Estrategias 95

7.7 Líneas de Acción 95

7.8 Organización 95

7.8.1 Universo 95

7.8.2 Tiempo 96

7.8.3 Lugar 96

7.9 Acciones Sustantivas 96

7.9.1 Capacitación 96

7.9.2 Promoción 96

9


7.9.3 Detección 97

7.9.4 Diagnóstico 97

7.9.5 Tratamiento 98

7.10 Supervisión Operativa 98

7.11 Información 99

7.12 Material de apoyo educativo 99

7.13 Cálculo de Presupuesto 99

7.14 Evaluación 100

7.15 Bibliografía 101

10


Detección, Seguimiento y

Control Introducción La Dirección de Prestaciones Médicas del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), a partir del

2005 desarrolla el tamiz neonatal ampliado para el diagnóstico, tratamiento oportunos y el

seguimiento de los casos de enfermedades metabólicas congénitas: hipotiroidismo congénito,

hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa, fenilcetonuria y deficiencia de

biotinidasa; con el propósito de evitar el retraso físico, mental, asignación incorrecta del sexo,

otras secuelas e incluso la muerte que pueden presentarse en estos padecimientos. En el 2012 se

incorpora en este componente la detección de galactosemia clásica.

1.1 Concepto

La detección de enfermedades metabólicas congénitas (EMC) consiste en la medición de la hormona estimulante

de tiroides (TSH), 17 alfa hidroxiprogesterona (17- OHP4), fenilalanina (Phe), biotinidasa (B) y galactosa total (GT)

en sangre de talón del recién nacido entre el tercero y quinto día de vida.

1.2 Legislación

- NOM-034-SSA2-2003 "Para la prevención y control de los defectos al nacimiento".

- NOM-007-SSA2-1993 “Atención de la mujer durante el embarazo, parto y puerperio y del recién nacido".

- NOM -017 SSA2-1994 "Para la vigilancia epidemiológica".

- NOM -031-SSA2-1999 “Para la atención a la salud del niño”

- IMSS 2000-001-019 “Norma que establece las Disposiciones para la Aplicación de los Programas Integrados

de Salud PREVENIMSS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social”

1.3 Antecedentes

El IMSS inició en el año 1998 la detección de Hipotiroidismo Congénito (HC) mediante la realización del tamiz

neonatal. En el año 2005 se amplió la detección a Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC), Fenilcetonuria (PKU) y

Deficiencia de Biotinidasa (DB), con el apoyo de un laboratorio de detección de enfermedades metabólicas

congénitas en cada una de las delegaciones del Instituto, en 2012 se incorpora la detección de Galactosemia Clásica

(GC).

11


1.4 Objetivos

1.4.1 Objetivos Generales

- Difundir y unificar entre el personal de salud de las unidades médicas de los tres niveles de atención del

Instituto, los elementos técnico-médicos y administrativos para realizar en forma sistematizada, secuencial

y coordinada las actividades relacionadas con el componente de detección de enfermedades metabólicas

congénitas.

- Difundir y unificar entre el personal de salud, el manejo de los pacientes con enfermedades metabólicas

congénitas, para evitar el retraso mental y/o físico, asignación incorrecta del sexo, otras secuelas, la muerte y

elevar la calidad de vida en los niños con enfermedades metabólicas congénitas (HC, HAC, PKU, DB y GC) al

realizar la detección en el neonato y establecer el diagnóstico y tratamiento oportuno.

1.4.2 Objetivos Específicos

- Realizar la detección de HC, HAC, PKU, DB y GC en los recién nacidos del tercero al quinto día de vida en las

unidades médicas.

- Identificar la prevalencia de HC, HAC, PKU, DB y GC en los recién nacidos derechohabientes del Instituto.

- Garantizar el diagnostico de certeza, el tratamiento y control de los niños con EMC.

1.5 Metas

La estimación anual del número de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve

para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recién nacidos derechohabientes y se considera el 100% a

lograr en las siguientes metas:

- Realizar la detección en más del 95% de los recién nacidos derechohabientes mediante la determinación de

TSH, 17-OHP4, Phe, B y GT en muestra de sangre de talón colectada en papel filtro del tercer al quinto día de

vida para detección de HC, HAC, PKU, DB y GC.

- Localizar el 100% de los casos sospechosos o probables en menos de 72 horas, ante un resultado de

laboratorio elevado en alguna de las pruebas para estas enfermedades.

- Proporcionar atención médica especializada en las primeras 72 horas posteriores al reporte de caso probable

de cada una de estas enfermedades

- Realizar los estudios confirmatorios al 100% de los casos probables de estas enfermedades y proporcionar

atención médica especializada cuando sea el caso.

- Establecer el tratamiento específico antes de los 30 días de vida en el 100% de los casos confirmados en cada

una de estas enfermedades.

- Realizar el seguimiento clínico, epidemiológico y cognitivo del 100% de los casos confirmados hasta la edad

adulta.

12


1.6 Estrategas

Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades médicas de los tres niveles de atención para

brindar un manejo oportuno e integral a los recién nacidos derechohabientes con alguna de las enfermedades

metabólicas congénitas, con el apoyo del nivel delegacional y normativo para la gestión de insumos, equipos de

laboratorio, así como la asesoría técnica, información, supervisión, y evaluación.

1.7 Organización

El desarrollo de las actividades relacionadas con la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas se

sustenta en la normatividad vigente institucional.

1.8 Acciones

1.8.1 Detección

Se realiza entre el tercer y quinto día de vida por personal de enfermería encargado y capacitado quien toma la

muestra de sangre de talón a todos los recién nacidos derechohabientes. La muestra que no reúna los criterios de

calidad se rechazará por el laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas y

deberá tomarse una nueva muestra.

1.8.2 Toma de muestra

- Para garantizar el éxito durante la atención integral de estas enfermedades metabólicas congénitas es

importante obtener muestras de calidad, esto facilita en el laboratorio de detección de enfermedades

metabólicas congénitas, su procesamiento inmediato y la emisión de resultados confiables, que permitan

generar acciones oportunas para la localización y diagnóstico definitivo de los casos.

- La muestra se tomará previa información y autorización verbal de las madres. El procedimiento para la

obtención de la muestra de sangre de talón, se describe a continuación:

1.8.2.1 Procedimiento para la toma de muestra

Material y equipo: - Torundas de algodón

- Alcohol etílico (no utilizar antisépticos yodados)

- Lanceta estéril automática

- Papel filtro específico para recolectar sangre

- Ficha de identificación

- Libreta para control de muestras enviadas a procesar

- Bolígrafo

13


1.8.2.2 Registro - El papel filtro y la ficha de identificación deben llenarse por la

enfermera responsable de la toma de muestra.

- Se debe verificar que el número de folio de la ficha de identificación

y el papel filtro correspondan, por lo que se recomienda que ambos

documentos se engrapen para que permanezcan unidos y evitar

errores de identificación.

- El papel de filtro debe rotularse con bolígrafo y evitar tocar los

círculos antes, durante y después de la recolección de la muestra

- Registrar el 100% de las variables con letra legible.

1.8.2.3 Descripción de la técnica para la toma de la muestra

a) Coloque al recién nacido en posición decúbito dorsal.

a) Descubra cualquiera de los pies, e identifique el área de punción en

el talón, a los lados de dos líneas imaginarias, una que va de la

mitad del primer dedo hacia el talón y la otra que va desde el

pliegue interdigital del cuarto y quinto dedo hacia el talón.

b) Inmovilice gentilmente el pie. Limpie con la torunda alcoholada el

área a puncionar y deje evaporar el exceso de alcohol (no utilice

antisépticos).

c) Sostenga la lanceta en el sitio de punción y presione

moderadamente el disparador con el dedo pulgar para realizar la

punción.

d) Suelte después de tres segundos el disparador, manteniendo la

lanceta en el sitio de punción.

e) Retire la lanceta y deséchela.

Aplique las medidas de bioseguridad en el material utilizado

14


NOTA: Si el flujo de sangre disminuye y los círculos no pueden llenarse, hay que repetir el procedimiento, en un sitio de punción diferente en el talón asegurándose de usar una nueva lanceta estéril.

f) Tenga cuidado de no exprimir el área vecina, ya que se producirá hemólisis mezclándose el líquido intersticial con las gotas de sangre.

g) Si la sangre no fluyera, coloque el pie por debajo del nivel del corazón y frote la pierna para producir una mayor afluencia de sangre al pie.

h) Elimine la primera gota con un algodón limpio sin alcohol y espere que se forme una segunda gota.

i) Ponga en contacto la superficie del papel filtro con la gota de sangre, cuidando de no apoyar el talón y deje que se impregne el círculo por completo.

j) La gota debe ser lo suficientemente grande para saturar el círculo completo e impregnar la cara posterior del papel filtro (más de 0.5 cm. de diámetro).

k) Espere que se forme una nueva gota.

l) Nuevamente ponga en contacto el papel filtro con la gota de

sangre como se refirió en el inciso i), para llenar el segundo

círculo.

m) Repita el mismo procedimiento hasta que haya llenado

perfectamente todos los círculos del papel filtro.

n) Una vez completa la recolección de sangre, levante el pie del niño

por arriba del nivel del corazón y presione el área de punción con

un algodón limpio hasta que cese el sangrado.

o) Las muestras previamente validadas, fichas de identificación,

listado nominal y oficio, se enviarán todos los días al laboratorio

delegacional de detección de enfermedades metabólicas

congénitas.

15


1.8.3 Conservación y transporte de muestras

a) La muestra completamente seca con la ficha de identificación,

dentro de un sobre de papel protegido con una bolsa de

plástico, deberá mantenerse en refrigeración a temperatura de

4° a 8 °C., en la unidad médica, durante el envío y hasta su

arribo al laboratorio delegacional de detección de

enfermedades metabólicas congénitas.

b) En cada unidad se elaborará un listado nominal de las muestras

y el oficio correspondiente, que se enviará al laboratorio de

detección junto con el total de las muestras y ficha de

identificación.

c) Es importante señalar que las muestras deben procesarse,

inmediatamente en el laboratorio.

Observaciones: Las muestras que técnicamente no sean satisfactorias o contengan una cantidad insuficiente de sangre, no se procesarán, ya que de hacerlo se corre el riesgo de obtener resultados falsos positivos. Por lo que es necesario solicitar inmediatamente a la unidad médica una segunda muestra de sangre de talón del recién nacido.

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada

- Las gotas de sangre son uniformes por ambos lados del papel filtro y

llevan completamente el círculos - Están claramente identificados con el nombre de la madre

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada

a) Muestra insuficiente. Debido a que no se absorbió suficiente sangre se

impregnó un diámetro menor de 0.5 cm. en la parte posterior del

papel filtro.

b) Papel filtro sobresaturado. Se debe a que más de dos gotas de sangre

se colocan en el mismo círculo. Nunca debe de haber más de una gota

de sangre por círculo.

c) Impregnado en forma irregular. Esto sucede cuando la sangre se

extiende sobre la piel y con el papel filtro se trata de colectar toda la

sangre, así como a una conservación inadecuada, por efecto de la

humedad.

16


d) Muestra diluida, descolorida o incompleta. Esto sucede cuando la

sangre se mezcla con alcohol, agua, alimentos, soluciones

antisépticas u otras sustancias sobre la muestra.

e) Muestra no identificada. Al tomarse la muestra en un papel sin

rotular el nombre se corre el riesgo de que se engrape en ficha que

no le corresponde.

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretación

El análisis de las muestras de sangre con la técnica ELISA tiene una sensibilidad y especificidad mayor al 95%,

por lo que los resultados permitirán identificar los casos probables durante la detección:

PRUEBA VALOR NEGATIVO (NORMAL)

en sangre de talón del recién

nacido se considera cuando

se encuentra entre:

VALOR POSITIVO (ANORMAL)

en sangre de talón del recién

nacido se considera cuando es:

TSH 0 - 9.9 mUI/L Igual o Mayor de 10 mUIL

17alfa hidroxi progesterona

Recién nacidos con

Peso mayor 2,500g

0 - 40.14 ng/ml

0 - 54.9 nmol/L

(Factor de Conversión nmol/L a ng/ml = 0.73)

Igual o Mayor de 40.15 ng/ml

Igual o Mayor de 55 nmol/L


17alfa hidroxi progesterona

Recién nacidos con

Peso menor 2,500g

0 - 99.9 ng/ml

0 - 136.9 nmol/L


Igual o Mayor de 100 ng/ml

Igual o Mayor de 137 nmol/L


Fenilalanina

0 - 3.9 mg/dL

0 -

Igual o Mayor de 4 mg/dL

Galactosa total

0 - 9.9 mg/dL

0 -

Igual o Mayor de 10 mg/dL

Biotinidasa Cambio de color

(con actividad)

Sin cambio de color

ó color púrpura tenue

(sin actividad)

17


Actividades a realizar cuando los valores son positivos (elevados)

- Para TSH, 17-OHP4, Phe, y B: El químico responsable del laboratorio delegacional de detección de EMC

debe procesar por duplicado la muestra de tamiz, para cumplir con los estándares internacionales y

verificar el resultado.

o Si el valor del reproceso de la muestra es:

Positivo se clasifica como caso probable, y se notifica de inmediato a la unidad de medicina

familiar de adscripción para su localización y envío a segundo nivel para realizar las pruebas de

confirmación.

Negativo y tiene una variación menor del 10% en relación al primer resultado, se informa como

resultado negativo.

Negativo y tiene una variación mayor del 10% en relación al primer resultado se clasifica como

caso sospechoso y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripción

para toma de una segunda muestra (solo en este caso se tomará una segunda muestra).

2. Si el valor del proceso de la segunda muestra es:

Negativo se informa como resultado negativo

Positivo se clasifica como caso probable, y se notifica de inmediato a la unidad de medicina

familiar de adscripción, para su localización y envío a segundo nivel para realizar pruebas de

confirmación.

- Para GT El químico responsable del laboratorio delegacional de detección de EMC debe procesar la

muestra de tamiz por duplicado, para cumplir con los estándares internacionales y verificar el resultado.

o Si el valor del reproceso de la muestra es:

Positivo se clasifica como caso sospechoso, se notifica de inmediato a la unidad de medicina

familiar de adscripción para toma de segunda muestra.

Negativo se informa como resultado negativo.

2. Si el valor del proceso de la segunda muestra es:

Negativo se informa el resultado negativo.

Positivo se clasifica como caso probable, se notifica de inmediato a la unidad de medicina

familiar de adscripción, para su localización y envío a segundo nivel para realizar pruebas de

confirmación.

NOTA: Nunca se debe promediar el resultado de las dos muestras de talón procesadas obtenidas de un

paciente.

1.9 Procesamiento de Muestras y Emisión de Resultados

El procesamiento de las muestras se realizará en el laboratorio delegacional de detección de enfermedades

metabólicas congénitas. El personal del laboratorio deberá:

- Clasificar las muestras por unidad médica, revisar y validar antes de iniciar su proceso.

- Programar las actividades dentro del laboratorio cuidadosamente para que los resultados se emitan

durante la jornada de trabajo todos los días.

- Capturar el 100% de las variables de la ficha de identificación en el software de laboratorio.

- Realizar el proceso de las muestras por prueba específica apegado a los criterios de proceso definidos por

el fabricante con los controles y calibradores internos.

- Enviar una vez por semana los resultados de todas las muestras procesadas por unidad médica, por la vía

18


oficial de correspondencia y por vía electrónica al servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de

Medicina Familiar de Adscripción.

- Requisitar el informe mensual de casos probables identificados en el periodo y enviar en forma

simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de

Información y Análisis Estratégico para su envío a Nivel Central.

- Participar en el control de calidad externo del laboratorio, enviando la información para estos fines en

forma mensual y en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud

y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central que a

su vez enviará a la División de Salud Reproductiva en la Coordinación de Programas Integrados de Salud.

- Informar de manera inmediata, vía telefónica y electrónica los casos sospechosos y probables de forma

simultánea al servicio de medicina preventiva de la unidad y a la Coordinación de Prevención y Atención

de la Salud.

- Llevar registro de las muestras inadecuadas recibidas y notificar a la Coordinación de Prevención y

Atención de la Salud, a la Unidad de Medicina Familiar de Adscripción o Unidad Médica que tomó la

muestra, para asegurar una segunda muestra con calidad y contribuir a establecer las estrategias de

capacitación en las unidades con muestras inadecuadas.

- El laboratorio deberá procesar las muestras en un máximo de cinco días hábiles a partir de la recepción de

las muestras.

1.10 Seguimiento y Control

Es de gran importancia la participación de todas las áreas involucradas con el propósito de lograr que la

detección neonatal se realice en mas del 95% de los recién nacidos derechohabientes y los datos sean capturados

en las bases de datos específicas desde la detección, manejo integral, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y

control de los casos identificados, permitirán concentrar, analizar e interpretar la información generada para la

evaluación y apoyo en la toma de decisiones

El seguimiento y análisis de la información generada de los eventos mencionados, son actividades de los

responsables de este componente a nivel operativo, delegacional y normativo, los cuales determinarán la

incidencia de la enfermedad y evaluarán su impacto en la población derechohabiente; de ellos depende

establecer las propuestas de mejora para la atención integral de los niños afectados.

Para el adecuado funcionamiento de la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas en el

cuadro N° 1 se enlistan los formatos específicos, la fuente de información y la periodicidad de su llenado.

19


CUADRO No. 1

Formatos de información de Enfermedades Metabólicas Congénitas

FORMATO FUENTE DE INFORMACIÓN PERIODICIDAD

Ficha de identificación de casos de enfermedades metabólicas congénitas.

La madre del niño. Laboratorios de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

En cada detección del recién nacido.

Emisión de resultados positivos y negativos del laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas por adscripción, al Servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar

Software de Laboratorio de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

Semanal

Notificación y seguimiento de caso de enfermedad metabólica congénita (es la misma para caso probable, descartado y confirmado).

En etapa de caso probable: Ficha de identificación y resultado de laboratorio. En etapa de confirmación o descarte: Expediente clínico del caso.

Inmediato. A partir de su identificación como caso probable. Al momento de su diagnóstico definitivo y posteriormente de acuerdo a los criterios de manejo integrado.

Informe mensual y autoevaluación. DATAMART (Sistema de Estadísticas Médicas). SIAIS (Sistema de Información de Atención Integral de Salud) RAIS (Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud). Expediente clínico de casos probables y confirmados.

Mensual.

Informe mensual de casos probables identificados en el laboratorio de detección.

Ficha de identificación de enfermedades metabólicas congénitas. Software del Laboratorio.

Mensual.

Informe semanal de casos nuevos de enfermedades transmisibles y no transmisibles.

Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS). Expediente clínico de casos probables y confirmados.

Semanal.

Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS).

Ficha de identificación de enfermedades metabólicas congénitas.

En cada detección del recién nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Expediente clínico electrónico o expediente clínico por nivel de atención

Resultados de laboratorio de pruebas de detección, confirmación o descarte. Notas de referencia y contrarreferencia.

Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Sistema de Información de Atención Integral de Salud (SIAIS).


En cada detección del recién nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Sistema Único Automatizado de Vigilancia Epidemiológica (SUAVE).


Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado.

Formato de control de insumos Laboratorio delegacional de detección de EMC Almacén delegacional

Mensual

Control de calidad externo Laboratorio delegacional de detección de EMC

Mensual

20


1.10.1 Información Debe ser oportuna y veraz como un elemento imprescindible para el adecuado seguimiento y control de las EMC,

por lo que se requiere de la utilización, requisitado y envío oportuno de los siguientes formatos y fuentes de

información:

1.10.1.1 Ficha de Identificación para la Detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas (Anexo 1)

Será requisitada por el personal que realiza la detección, la información ahí vertida son la base para el

seguimiento de los casos, ya que contiene elementos que permiten la localización inmediata del recién

nacido y los resultados obtenidos en los procesos.

1.10.1.2 Formato de Notificación y Seguimiento de Caso de Enfermedades Metabólicas Congénitas (Anexo 2)

El médico epidemiólogo requisitará este formato en los casos probables, confirmados y descartados

de estas enfermedades

1.10.1.3 Formato de Informe mensual de casos probables en el laboratorio de detección de

enfermedades metabólicas congénitas (anexo 3)

El personal del laboratorio delegacional de detección, requisitará cada mes el informe de casos

probables identificados en ese periodo, y lo enviará en forma simultánea a la Coordinación

Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis

Estratégico para su validación y envío al Nivel Central.

1.10.1.4 Formato de Notificación Mensual de Cobertura y Actividades (Anexo 4)

En la unidad médica el médico epidemiólogo requisitará el formato de informe mensual de cobertura

y actividades en donde se describen las actividades de detección, seguimiento y control de

enfermedades metabólicas congénitas realizadas y la enviará en forma simultánea a la Coordinación

Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis


1.10.1.5 Formato de Control de Calidad Externo en el Laboratorio de Detección de Enfermedades

Metabólicas Congénitas

El responsable del laboratorio requisitará el formato de informe mensual de control de calidad

interno y externo de los procesos realizados y lo enviará a la Coordinación de Información y Análisis

Estratégico para su validación y envío al Nivel Central. Asimismo los laboratorios seleccionados

enviarán el correspondiente para el control de calidad externo a realizar en el CDC de Atlanta, Estados

Unidos de América.

1.10.1.6 Ficha de envío de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico y Control de

Hiperplasia Adrenal Congénita (anexo 5)

El médico tratante requisitará el 100% de las variables del formato de ficha de envío al Centro de

Referencia Nacional para el Diagnóstico de Hiperplasia Adrenal Congénita del Instituto, que se

encuentra ubicado en el servicio de medicina nuclear en la UMAE Hospital de Especialidades Centro

Médico Nacional de Occidente en la Delegación Jalisco, en donde se recibirán las muestras enviadas de

acuerdo a lo normado, para realizar las pruebas de confirmación de esta enfermedad por

Radioinmunoensayo (RIA), en conjunto con la ficha de envío.

1.10.1.7 Formato control de insumos (anexo 6)

El personal del laboratorio delegacional de detección en conjunto con personal del almacén

delegacional y de la Coordinación de Prevención y Atención a la Salud, requisitarán cada mes informe

de control de insumos y lo enviará en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención

y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y

envío al Nivel Central. De la misma manera el responsable del almacén delegacional verificará la

existencia de las claves correspondientes que se encuentren en el almacén delegacional a fin de

completar la existencia en la delegación.

21


1.10.2 Clasificación Final

1.10.2.1 Caso Probable, se considera cuando: Ver 1.8.6. valores positivos.

1.10.2.2 Muestra con resultado negativo

Si los resultados indican valores negativos; el laboratorio de detección enviará el listado nominal con los

resultados obtenidos cada semana a la unidad médica de adscripción del derechohabiente.

1.10.2.3 Caso Confirmado, se considera cuando

- El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas (perfil tiroideo) por quimioluminiscencia

presente niveles de TSH elevados y tiroxina (T4) disminuidos.

- El resultado de la prueba confirmatoria de determinación de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por

radioinmunoensayo RIA, presente niveles anormales (17OHP4 y Testosterona altos y cortisol normal o

bajo) - El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC: high

performance liquid chromatography) presente niveles elevados de Phe y tyrosina normal o bajo

- El resultado de la prueba de confirmatoria de galactosa total y galactosa-1 fosfato se encuentren altas y

Galactosa uridil transferasa bajo

- El resultado de la prueba confirmatoria por espectrofotometría de luz ultravioleta visible presente

actividad cuantitativa de biotinidasa normal (mas del 30% del promedio de actividad de biotinidasa en

individuos sanos).

- Adcionalmente se podrán realizar estudios de biología molecular que permitirán definir genotipos graves

o leves con mejor respuesta y que intervienen en el pronóstico de la enfermedad, de ninguna manera

sustituyen a las pruebas de confirmación.

1.10.2.4 Caso Descartado, se considera cuando:

- El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas presenta niveles de TSH y Tiroxina (T4)

dentro de limites normales

- El resultado en la prueba confirmatoria de determinación de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por

radioinmunoensayo (RIA) presente niveles normales de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona normales

- El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC: high

performance liquid chromatography) presente niveles normales de Phe y Tyr

- El resultado de la prueba confirmatoria presente galactosa total, galactosa-1 fosfato y Galactosa uridil

transferasa normal

- El resultado de la prueba confirmatoria por espectrofotometría de luz ultravioleta visible presente

actividad cuantitativa de biotinidasa normal (mas del 30% del promedio de actividad de biotinidasa en

individuos sanos).

1.10.3 Notificación

Dentro de la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas, la notificación puede ser inmediata,

semanal y mensual utilizando la vía más expedita (vía electrónica, telefónica, fax, red institucional). Ésta se inicia

con el registro diario de las actividades en los formatos correspondientes, que deberán enviarse a la brevedad por

las unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención al responsable delegacional para su análisis

que posteriormente notificara a la División de Salud Reproductiva en la Coordinación de Programas Integrados de

Salud del Nivel Central.

22


1.10.3.1 Notificación Inmediata

El responsable del laboratorio de detección de EMC apoyado con la ficha de identificación notificará el caso

probable identificado para dar inicio a las actividades correspondientes para localizar y referir a otros niveles de

atención.

El médico epidemiólogo de la UMF llenará el formato de notificación y seguimiento de caso probable de

enfermedad metabólica congénita (anexo 2), posteriormente capturara la información en la base de datos y

enviará de inmediato en forma simultanea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y

a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central.

1.10.3.2 Notificación Semanal

El médico epidemiólogo en su unidad médica, validará semanalmente los registros de las pruebas de detección de

enfermedades metabólicas congénitas realizadas así como sus resultados y verificará su captura en el SUAVE. Así

mismo el responsable delegacional validara estas acciones previo a su envío al Nivel Central (SIAIS y SUAVE).

1.10.3.3 Notificación Mensual

En la unidad de adscripción el médico epidemiólogo y personal de enfermería requisitará el formato de informe

mensual de cobertura y actividades de todas las pruebas de tamiz realizadas y la enviará en forma simultánea a la

Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis


1.11 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención

1.11.1 Primer Nivel de Atención

- Promocionar la cita segura y sensibilizar a las mujeres embarazadas o puérperas sobre la importancia de

solicitar la detección de HC, HAC, PKU, DB Y GC en una toma de muestra de sangre del talón del tercer al

quinto día de vida en el servicio de medicina preventiva (módulo PREVENIMSS) de su unidad médica de

adscripción.

- Investigar e informar el resultado del tamiz neonatal de todos los recién nacidos a su cargo.

- En el caso de identificar un caso sospechoso GC (primera muestra positiva) o HAC, PKU y DB (valores

elevados en el tamiz procesado por duplicado con una diferencia > 10%) se deberá notificar de inmediato a

la Unidad de Medicina Familiar de adscripción y al responsable delegacional. El personal de medicina

preventiva de la UMF, se coordinará con trabajo social para localizar al paciente de inmediato (menos de 3

días) en su domicilio, notificar a sus padres el resultado y citarlo al servicio de medicina preventiva de su

Unidad de Medicina Familiar de adscripción para solicitar una segunda muestra de sangre de talón. Si el

resultado de la segunda muestra de sangre de talón es elevado indica que es un caso probable, se deberá

notificar de inmediato a la Unidad de Medicina Familiar de adscripción y al responsable delegacional.

- Enviar de inmediato al laboratorio delegacional de detección de EMC el segundo tamiz y requisitar la ficha de

identificación señalando que se trata de segundo tamiz.

- Si se clasifica al recién nacido como caso probable de alguna de estas enfermedades metabólicas

congénitas, el personal de medicina preventiva de la UMF se coordinará con trabajo social para localizar de

nuevo al paciente de inmediato (menos de 3 días) en su domicilio y de ese modo informar a los padres el

resultado e indicarle que acudan con su médico familiar para que de acuerdo a lo normado, lo refiera en

forma inmediata al hospital de 2° nivel de atención como una urgencia pediátrica.

23


- El médico Familiar de la Unidad de Medicina Familiar de adscripción del paciente confirmado o descartado

para alguna de estas enfermedades metabólicas congénitas deberá llevar a cabo el control clínico,

integración del expediente clínico y seguimiento de acuerdo a la normatividad de atención médica.

- El médico epidemiólogo de la unidad médica de adscripción requisitará el formato de notificación y

seguimiento de caso de enfermedad metabólica congénita (anexo 2) para los casos probables, confirmados y

descartados. La información del seguimiento de estos casos la capturará en la base de datos única que

enviará de inmediato en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la

Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central.

- De confirmarse el diagnóstico de estas enfermedades, el niño permanecerá en control hasta los seis años de

edad en el segundo o tercer nivel con el pediatra y a partir de esa edad continua con su Médico Familiar.

Cuando institucionalmente el derechohabiente alcance la edad adulta se referirá al médico especialista de

adultos.

Casos especiales

- Si a la consulta del médico familiar llega un lactante a quien no se le practicó la detección de enfermedades

metabólicas congénitas después del quinto día de vida debido a nacimiento en otra institución, parto

domiciliario, sanatorio privado, etc., se documentará en el expediente clínico que se informó a los padres que

existe el riesgo de que su hijo padezca alguna de estas enfermedades y de la necesidad de tomar la muestra de

talón aun cuando se encuentre en inoportunidad para disminuir los daños de las complicaciones que pudiera

presentar. Previamente informados de esta situación existen dos posibilidades de atención médica:

1 Recién nacido que presenta datos clínicos de alguna de estas enfermedades, enviar a un segundo nivel

como una urgencia pediátrica.

2 En caso de no presentar datos clínicos de estas enfermedades enviar al servicio de medicina preventiva

para la toma de la muestra.

En el paciente con EMC que tiene 6 años de edad se realizarán las siguientes actividades:

Si el médico tratante realiza la contrarreferencia del paciente al primer nivel de atención, el médico familiar

realizará las siguientes actividades:

1 Control médico cada 6 meses.

2 Registro de peso y talla cada 6 meses.

3 Enviar a rehabilitación cuando el niño manifieste datos de retraso mental o secuelas neurológicas como

lenguaje, dislexia, retraso mental o físico entre otras

4 Pruebas específicas de control para estas enfermedades por lo menos una vez al año.

5 Ajustar periódicamente la dosis del tratamiento a medida que el niño crezca Estos ajustes estarán

determinados por la velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas específicas. Se debe

referir al segundo nivel de atención médica para hacer un ajuste de dosis.

6 Evitar suspender el tratamiento establecido ya que es de por vida.

7 No suspender el tratamiento para realizar las pruebas de control, pero hay que informarle al paciente

que el día del examen debe tomar los medicamentos prescritos hasta después de la toma de muestra de

sangre.

8 Referir nuevamente a segundo nivel cuando:

- Los ajustes en la dosis no mejoren la velocidad de crecimiento o no se normalicen los niveles de TSH y

T4; Phe y Tyr; 17-OHP4, cortisol y testosterona; galactosa total y galactosa 1 fosfato; y ácidos orgánicos.

- Se sospecha falta de adherencia al tratamiento.

- El paciente inicie el brote puberal.

- Hay datos clínicos sugestivos de la enfermedad metabólica congénita.

24


- Existe sospecha sobredosificación (irritabilidad, trastornos de sueño, nerviosismo, pérdida de peso,

diarreas frecuentes).

9. Referir al derechohabiente al Servicio de Medicina Interna, cuando institucionalmente alcance la mayoría

de edad, ya que el tratamiento sustitutivo es para toda la vida.

1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención

El personal de salud es responsable de:

- Promover y sensibilizar a las embarazadas y puérperas sobre la importancia de solicitar la detección de

enfermedades metabólicas congénitas mediante la toma de muestra de sangre del talón del tercer al quinto

día de vida en el servicio de medicina preventiva de su unidad médica de adscripción.

- Proporcionar la cita segura especificando la fecha en que se debe presentar en el servicio de medicina

preventiva en la unidad médica de adscripción para la detección en muestra de sangre de talón del tercer y

quinto día de vida.

- Tomar la muestra de sangre de talón de todos los recién nacidos hospitalizados, previa autorización de la

madre e indicación médica, del tercer al quinto día de vida y requisitar el 100% de las variables de la ficha

de identificación para ser enviada al laboratorio delegacional de detección de EMC.

- Establecer una coordinación entre los tres niveles de atención para garantizar que el 100% de los casos

probables sean referidos como urgencia médica pediátrica para su atención inmediata con el médico

especialista.

- El caso probable es una urgencia médica pediátrica y se le debe brindar atención médica especializada para

iniciar tratamiento y seguimiento de los casos probables hasta su confirmación o descarte de acuerdo a lo

normado.

- Los casos probables que se hayan descartado de estos padecimientos, que hubieran iniciado el tratamiento,

se debe suspender de inmediato y emitir el alta médica para su referencia a la unidad médica de

adscripción.

- Una vez efectuada la confirmación e iniciado el tratamiento, el paciente se contrarreferirá al médico

familiar quien en conjunto con el epidemiólogo de la unidad de adscripción realizarán el control y

seguimiento clínico de los casos confirmados.

El médico tratante es responsable de:

- Atender en forma prioritaria a los casos probables de EMC, brindar atención médica especializada, abrir

expediente clínico/electrónico y apegado a la NOM informar los datos clínicos obtenidos a través del

interrogatorio y exploración física.

- Solicitar los estudios específicos para confirmar o descartar la EMC y los estudios complementarios

necesarios para tomar decisiones terapéuticas.

- Confirmar o descartar la EMC apoyado en los estudios de confirmación así como otorgar el tratamiento de

todos los casos confirmados

- Promover que el diagnóstico y tratamiento inicial de los casos de enfermedades metabólicas congénitas se

realicen con oportunidad para evitar el retraso físico o mental, asignación incorrecta de sexo o la muerte.

antes de que el recién nacido cumpla 30 días de edad.

- Iniciar el tratamiento médico específico tan pronto como sea posible al confirmar el caso, o antes de

confirmarlo si el paciente tiene antecedentes familiares o datos clínicos compatibles con la enfermedad.

- Dar el seguimiento y evaluar a los casos confirmados como mínimo cada mes los primeros seis meses, cada

dos meses el segundo semestre, cada tres a cuatro meses en el segundo año de vida y cada seis meses a

partir del tercero hasta los seis años de vida.

- Llevar a cabo el control clínico de casos confirmados y notificación inmediata de los mismos a la unidad

médica de adscripción para su seguimiento.

25


- Enviar a todos los casos confirmados a estimulación temprana para minimizar los efectos de la deficiencia

intrauterina.

- Evaluar el desarrollo psicomotor de todos los casos confirmados y detectar en forma temprana

alteraciones del neurodesarrollo.

- Solicitar las interconsultas pertinentes de acuerdo a las necesidades específicas de los pacientes.

- Enviar a evaluación psicométrica a los casos confirmados mayores de 3 años 10 meses y 16 días al servicio

de psicología para definir el coeficiente intelectual.

- Notificar al epidemiólogo de la unidad todo caso probable, confirmado o descartado de enfermedades

metabólicas congénitas y realizar la contrarreferencia al médico familiar.

- Suspender de inmediato los tratamientos que se hayan iniciado en los casos probables al descartar el caso

con la prueba de confirmación y emitir el alta médica para su referencia a la unidad médica de adscripción.

Casos especiales

- Los recién nacidos gravemente enfermos en terapias neonatales deben recibir el beneficio del tamiz neonatal y se

realizarlo del 3er al 5to día de vida.

- Su médico tratante debe considerar la posibilidad de falsos negativos en aquellos recién nacidos que no han sido

alimentados al momento de la toma del tamiz, los transfundidos o los de muy bajo peso al nacer y podrá solicitar

un nuevo tamiz en estos casos.

- El médico tratante deberá evaluar clínicamente al paciente con resultado positivo a fin de considerar si existe

alguna condición biológica (sepsis, asfixia, estrés traumático o quirúrgico, inmadurez, insuficiencia hepática

aguda) que explique un falso positivo y realizar las pruebas de confirmación que le permita clasificar el caso

confirmado o descartado.

1.11.3 Nivel Delegacional y Central - Coordinación institucional entre los diferentes niveles.

- Apoyo para la capacitación y actualización del personal médico y paramédico.

- Supervisión y asesoría técnica.

- Adquisición y distribución de insumos y equipos.

- Evaluación y seguimiento clínico de este componente.

- Normatividad, retroinformación y propuestas para proyectos de investigación clínica.

1.12 Capacitación

El personal de salud que participa en esta atención integral debe conocer los avances y estar actualizado en el

componente de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

1.13 Educación para la Salud

Las acciones de comunicación educativa al personal de salud y a la población derechohabiente tiene el propósito de

alcanzar una detección neonatal por arriba del 95%. Se desarrollarán en unidades médicas de los tres niveles que

atienden a recién nacidos y a mujeres en edad reproductiva, durante la vigilancia prenatal y en el puerperio

inmediato.

26


1.13.1 Recomendaciones para los Padres

La experiencia ha demostrado que las actividades de comunicación educativa relacionadas con el autocuidado

de la salud, tienen gran impacto cuando la población participa en el proceso de enseñanza-aprendizaje de estas

enfermedades a través de sesiones educativas, de información personalizada, manejando un lenguaje sencillo y

preciso que exprese la importancia de la detección y el manejo oportuno de estos padecimientos en sus hijos.

Esta sensibilización se debe realizar con las madres que acuden a atención prenatal en las Unidades de

Medicina Familiar de adscripción, durante su ingreso al hospital para atención del parto y en el puerperio

inmediato.

Durante las sesiones informativas y educativas se debe sensibilizar y enfatizar la importancia de la detección

de estas enfermedades entre el tercer y quinto día de vida en su Unidad de Medicina Familiar de adscripción. :

La información general de las enfermedades metabólicas congénitas que deben conocer los padres es la

siguiente:

- El HC, PKU, GC y DB producen retraso mental.

- La HAC produce deshidratación, hipoglucemia y la muerte.

- La GC produce daño hepático temprano y muerte.

- Estas enfermedades no se curan, se controlan con el tratamiento

medico y el paciente puede permanecer asintomático con las

medidas adecuadas.

- El tratamiento es para toda la vida y solo se suspende por

prescripción médica.

- En caso de que no pueda administrarse por vía oral, deberá

acudir a su medico ya que el medicamento deberá administrarse

por otras vías.

- En la medida que el niño crece, la dosis de sus medicamentos o la

dieta puede requerir modificaciones que su médico indicará.

- Para vigilar la respuesta al tratamiento, el niño necesitará

realizarse exámenes especiales por lo que debe acudir a un

control médico en su unidad médica de adscripción.

- Las vacunas se aplicarán igual que a cualquier otro niño.

- No falte a sus citas.

1.13.2 Asesoramiento genético

Es el proceso de ayudar a las personas a entender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares en relación al papel que juega la herencia en las enfermedades metabólicas congénitas, e integra:

- La interpretación de la historia médica familiar para evaluar la posibilidad de que ocurra o recurra la

enfermedad.

- La educación, manejo, prevención, recursos, pruebas e investigación sobre la herencia de la enfermedad.

- El asesoramiento genético para generar la toma de decisiones y la adaptación al riesgo.

27


Se ofrece apoyo psicológico y asesoramiento genético en diferentes momentos:

- Al momento de la certeza diagnóstica.

- A los 4 meses después de establecido el diagnóstico.

- En la adolescencia.

- En la etapa reproductiva.

- Etapa preconcepcional

- Vigilancia prenatal

- En cada etapa el proceso se realiza en varias sesiones ya que es necesario para adecuar el contenido de la

información proporcionada, de acuerdo al estado emocional de la familia. Necesita continuarse a lo largo

de la vida del paciente afectado y los objetivos del asesoramiento genético a largo plazo son el facilitar la

comprensión de la enfermedad y promover sentimientos de control personal y destreza para manejar la

situación.

- El tiempo que se toma la familia para asimilar y entender la información es variable y depende de los

factores educativo y socioeconómico y cultural de la pareja, del momento en la etapa de duelo, de la fase

adaptativa a la enfermedad y de la eficacia de los mecanismos psicológicos que se utilizan.

- El paciente con defectos hereditarios en el metabolismo y su familia necesitan un cuidado clínico especial

que incluye el manejo de enfermedades agudas, la detección y manejo de complicaciones a largo plazo y la

información acerca de la enfermedad y su forma de herencia. Es por ello que se requiere de un equipo

multidisciplinario compuesto por genetistas, pediatras, nutriólogos y trabajadores sociales.

- Dada la naturaleza hereditaria y el manejo a largo plazo de las enfermedades metabólicas congénitas, la

función del médico genetista es participar en el manejo médico del paciente y proporcionar apoyo y

educación continua al paciente y su familia con el fin de ayudarlos en su adaptación al padecimiento, a

comprender la enfermedad, a conocer la probabilidad de otro hijo afectado en la pareja o en la

descendencia de otros miembros de la familia, las opciones reproductivas y la disponibilidad de pruebas de

diagnóstico prenatal. Pasos del asesoramiento genético

- El primer paso es la integración de la historia familiar. Para ello es importante que los padres sepan si son

consanguíneos, si tienen algún pariente que ambos comparten y el grado de parentesco, el lugar de

nacimiento de sus padres, si hay más personas afectadas en otros miembros de las familias o en el lugar

donde nacieron. Estas enfermedades metabólicas congénitas tienen un patrón de herencia autosómica

recesiva. Significa que su origen es hereditario y que una persona con la enfermedad tiene un par de genes

que no funcionan de manera normal (no produce la enzima que se necesita para estar sano). Quiere decir

que tanto el padre como la madre aportaron en su óvulo y su espermatozoide una copia del gen afectado al

momento de la fecundación.

Este gen afectado es más frecuente en un familiar de los padres de la persona afectada que en otras

personas de la población general, por lo que es conveniente evitar los matrimonios entre personas de una

misma familia. En el caso del hipotiroidismo existen muchos lugares en diferentes cromosomas, pero

ninguno es un cromosoma sexual. Muchas veces la información se inicia con el paciente hospitalizado, de

modo que ésta se centra en el manejo inmediato del padecimiento.

- En el siguiente paso se trata de comunicar la información sobre el modelo de herencia, la historia natural

de la enfermedad, las posibles complicaciones y los cuidados que se necesitan para prevenir aquellas que lo

son, así como los riesgos de recurrencia para el resto de los miembros de la familia. Esta puede ser

programada 3 meses después de la inicial.

28


- En la siguiente sesión, el genetista explorará la comprensión de la información proporcionada en la

consulta previa, la fase de duelo en que se encuentra la familia y su red de apoyo. También se aclararán

aquellas creencias y conceptos erróneos en el conocimiento actual y se hablará sobre la factibilidad de

las pruebas para identificar el estado de portador, la importancia de compartir la información con

aquellos en riesgo de ser portadores y las opciones reproductivas de la pareja. Finalmente se escribe un

resumen con la información general y los resultados de los estudios realizados, éste se proporciona a la

familia orientándola para que éste pueda servir como recordatorio y guía para otros profesionales de la

salud encargados de su atención.

- El Asesoramiento del paciente adolescente se inicia para ayudar a mejorar el apego al tratamiento,

proporcionar guías para manejar un buen control metabólico y hacer que el paciente tome a su cargo su

propio manejo antes de la vida independiente. Se habla con él sobre el modelo de herencia, riesgo de

recurrencia para sus hijos, el impacto de su padecimiento en la fertilidad y futuros embarazos así como

de los métodos anticonceptivos para evitar un embarazo no planeado. En aquellas mujeres en edad

reproductiva se hace hincapié en un programa dietético preconcepcional para evitar teratogénesis en el

producto. La finalidad es lograr la transición adecuada del paciente a la clínica del adulto.

- La forma de herencia mas frecuente en las enfermedades

metabólicas congénitas es la autosómica recesiva (PKU, GC, HAC

y DB) y se deberá asesorar en el riesgo del 25 % en cada

embarazo, los enfermos son los homocigotos, los padres por lo

regular son heterocigotos portadores.

1.14. Recursos para realizar el tamiz neonatal

1.14.1 Área física - Consultorios de Medicina Preventiva en las Unidades de Medicina Familiar.

- Servicios de Neonatología y Lactantes en hospitales de segundo y tercer nivel de atención.

- Laboratorios especializados para la detección de enfermedades metabólicas congénitas que procesan las

muestras en las delegaciones.

1.14.2 Materiales - Material para la toma de muestra.

- Formatos específicos.

- Equipos de reactivos y material de laboratorio para el procesamiento de las muestras.

- Equipo de cómputo y software.

- Insumos necesarios para la atención

1.14.3 Humanos

De las unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención:

- Médico familiar.

- Médico no familiar.

- Personal de enfermería.

- Trabajadora social.

- Asistentes médicas.

- Químico

- Auxiliar de laboratorio.

- Personal administrativo.

29


1.15. Evaluación

La revisión y el análisis permanente de la información recabada, permitirá evaluar el impacto de cada

una de las acciones realizadas por las diferentes áreas que intervienen en esta atención integral. Es

conveniente que los tres niveles de atención apoyen la vigilancia y seguimiento de los tiempos para el

cumplimiento de cada indicador de evaluación que a continuación se describen.

Indicador Fórmula Valor esperado

Cobertura de detección de EMC

Número de niños nacidos en el IMSS y detectados en UMF entre el 3er al 5to día de vida Total de niños nacidos en el IMSS

X 100 > 95%

Oportunidad en la toma para EMC (3er y 5to día)

Número de niños detectados entre el 3er al 5to día de vida Total de niños detectados en el periodo X 100

> 95 %

Localización de casos probables antes de 3 días

Número de niños con resultado positivo localizados antes de 3 días Total de niños detectados con resultado positivo en el periodo X 100 > 95 %

Casos probables

Número de niños con un resultado positivo de EMC Total de niños detectados de EMC en el periodo X 100 > < 0.1 %

Índice de positividad EMC

Número de niños con EMC Total de niños detectados de EMC en el periodo X 100 < 0.1 %

Control de calidad de laboratorio IVP Indicador de la variabilidad relativa entre los laboratorios IEP Índice de exactitud entre el valor central y el informado

<101 = muy bien 100-200 = bien 201-250= regular

>250 = deficiente

Casos probables de HC

Número de niños con un resultado positivo a HC Total de niños detectados en el periodo X 100 < 1 %

Casos confirmados de HC

Número de niños con diagnóstico de HC Total de niños con resultado positivo a HC en el periodo X 100 < 33 %

Casos probables de PKU

Número de niños con un resultado positivo a PKU Total de niños detectados en el periodo X 100 < 1%

Casos confirmados de PKU

Número de niños con diagnóstico de PKU Total de niños con resultado positivo a PKU en el periodo X 100 < 0.1 %

Casos probables de HAC

Número de niños con un resultado positivo a HAC Total de niños detectados en el periodo X 100 < 1%

Casos confirmados de HAC

Número de niños con diagnóstico de HAC Total de niños con resultado positivo a HAC en el periodo X 100 < 0.1 %

Casos probables de DB

Número de niños con un resultado positivo a DB Total de niños detectados en el periodo X 100 < 1%

Casos confirmados de DB

Número de niños con diagnóstico de DB Total de niños con resultado positivo a DB en el periodo X 100 < 0.1 %

Casos probables de GT

Número de niños con un resultado positivo a GT Total de niños detectados en el periodo X 100 < 1%

Casos confirmados de GT

Número de niños con diagnóstico de GT Total de niños con resultado positivo a GT en el periodo X 100 < 0.1 %

30


Indicador Fórmula Valor esperado

Oportunidad de diagnóstico de HC

Recién nacidos diagnosticados con HC < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de PKU

Recién nacidos diagnosticados con PKU < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de PKU en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de HAC

Recién nacidos diagnosticados con HAC < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HAC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de DB

Recién nacidos diagnosticados con DB < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de DB en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de diagnóstico de GT

Recién nacidos diagnosticados con GT < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de GT en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de HC

Recién nacidos con HC tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de PKU

Recién nacidos con PKU tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de HAC

Recién nacidos con HAC tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de DB

Recién nacidos con DB tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de GT

Recién nacidos con GT tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de GT en el periodo X 100 100 %

31


1.16 ANEXOS

Anexo 1

Ficha de Identificación de caso de enfermedad Metabólica Congénita

I. DATOS DE LA MADRE

Nombre de la Madre

Domicilio

II. DATOS DEL NIÑO

III. TOMA DE MUESTRA IV. RESULTADO

Día M es

Factor de conversión 0.73 Factor de conversión 60.54 *** Factor de conversión 0.056

M es Año

Fecha de Resultado

Día M es AñoResultadoLote

Nombre de la persona que toma la muestra

Unidad M édica donde se toma la muestra

Fecha de Localización del Caso

Probable:

Fecha de Notificación

a la unidad médica:

* **

Año

Semanas IM SS Otra Hospital

Día M es Año

Fecha de Recepción

Día

Tiempo de

gestación¿Cuál?

Institución que atendió el

parto

Dia M es Año Localidad M asc Fem

SexoFecha de

Nacimiento

Peso al

Nacimiento

Lugar de

Nacimiento

Delegación No. Folio de papel f iltro Número de afiliación UMF Adscripción Consultorio Turno (M,V)

Apellido Paterno Apellido M aterno Nombre (s)

Calle No. Exterior No. Interior Código Postal

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

DIRECCION DE PRESTACIONES MÉDICAS



DIVISIÓN DE SALUD REPRODUCTIVA

FICHA DE IDENTIFICACIÓN DEL RECIÉN NACIDO PARA LA DETECCIÓN DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS

Producto de la

gesta No.

= < 40.15

Colonia o Localidad M unicipio Teléfono de Domicilio Teléfono Celular

Gramos

Valores de Referencia

ng/ml

Día M es Año

= < 10mUI/ L

Fecha:

TSH2a Muestra1ra Muestra

17-OHP=>2,500 grs.

nmol/L

< 137.0 *

< 55.0*

= < 100.0017-OHP < 2,500 grs.

= < 4.0 < 240.0 **

mg/dl mmol/L

= < 10 < 0.56 ***

C o n act ividad

umol/Lmg/dl

Indefinido

Biotinidasa

Galactosa to tal

Phe

32


Anexo 2

Notificación y Seguimiento de Caso de Enfermedad Metabólica Congénita

EMC identificada

Del al UMF adscDía M es Año Día M es Año

I

Fecha 1er Tamiz Resultado 1er tamiz Fecha 2do Tamiz Resultado 2do tamiz

Dí a Mes (Para HC un só lo tamiz anormal) Dí a Mes (Para HAC, PKU, DB y GC, 2 anormales)

Nombre del Paciente Sexo: Masc. Fem. Ind.Paterno M aterno Nombre

Peso al nacer: Semanas de gestación al nacer Institución que atendió el parto

Paterno M aterno Nombre

Afiliación

Calle

Teléfono

Día M es Año

M es Año

1. Pruebas de Confirmación

Fecha Fecha Fecha

M es Año Dia M es Año Día M es Año

17 OHP Fenilalanina

Cortisol Tirosina

Testosterona Otros

Resultados

Gasometría EEG

N a TAC

K IRM

Androstendiona Día M es Año

M es Año Día M es Año

Fecha Fecha

Día M es Año Resultado % de actividad Día M es Año

Galactosa Uridil Trasferasa (GALT)

FechaDía M es Año

Fecha

Ácido hidroxipropiónico Día M es Año

Función Hepática

Ácido hidroxiisovaléricoFecha Ultrasonido Renal

Gasometría a- fetoproteína

Electrolitos

Amonio Presencia de cataratas SI No

M es Año

2. Diagnóstico final FechaMes Año

3. Clasificación final C D C D C D C D C D

4. Tratamiento

M es

Crecimiento Físico

Desarrollo Psicomotor y edo. neurológico b) Regresión c) Alt específ ica

Resultado de evaluación psicométrica: puntaje total en obtenido clasif icación WIPSI WISC-R

Defunción: Si No Fecha: Folio Cert Causa básica

Director de la Unidad

III SEGUIMIENTO CLÍNICO-COGNITIVO Fecha

Normal

Resultados

Resultados

Evaluación

Oftalmológica

Resultados

Deficiencia de Biotinidasa (DB) Galactosemia Clásica (GC)

Hipotiroidismo Congénito (HC) Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC)

Valor de referencia

Perfil Tiroideo

Estudios complementarios Estudios complementarios

Caso Nuevo

Servicio

Resultados

Radioinmunoanálisis (RIA)

Radioinmunoensayo

Estudios complementarios

Función Renal


Ácido láctico

Cromatografia de Gases (CGEM)

Resultados

Fecha de nacimiento

Fenilcetonuria (PKU)

Delegación

AnormalNormal

Teléfono o RV:

M arque con una X

Nombre del médico tratante

a) Desnutrición b) Obesidad c) Talla Baja

a) Retraso

T3 Libre

Electro litos

Epidemiólogo

M es Año

Día

HC

Fecha de inicio

Día

Observaciones:

Anormal

M edicamento

GCHAC

Día

DBPKU

Dosis

Año

T4 Total

Gamagrama

Unidad Médica

Hospitalaria que atendió

Actividad de Biotinidasa

Cuantificación

Dí a Mes Año

Número

Dí a Mes

IDENTIFICACIÓN DEL CASO PROBABLE

Año

Año

Caso registrado en la semana epidemiológica No.

Fecha de Localización

Estado Municipio ó Delegación

Fecha

Dí a

Día

Resultados

Ácido metilcitrato

ColoniaDomicilio habitual

Fecha de Primera

atención

Serie Ósea


T4 Libre

Valores de referencia

Nombre de la madre

TSH

Resultados

T3 Total

Año

Fecha

II SEGUIMIENTO EPIDEMIOLÓGICO

Fecha

Cromatografia de Líquidos (HPLC)

Valores de referencia Resultados

Fecha

Día

Día

NOTIFICACIÓN Y SEGUIMIENTO DE CASO DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS

Tipo o variedad:

Galactosa 1 Fosfato (GAL1F)

Resultado


DIRECCION DE PRESTACIONES MÉDICAS




Subsecuente

33


Anexo 3

Casos Probables de Enfermedades Metabólicas Congénitas

DELEGACIÓN: Mes: Año:

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

La información de los casos probables identificados de la delegación a su cargo, en el Laboratorio de detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas se deberán enviar en el

presente formato en forma mensual en los primeros 10 días de cada mes.

LABORATORIO DELEGACIONAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS


Afiliación

Fecha de

Emisión de

Resultados

Unidad Médica

de Adscripción

Fecha de

Nacimiento

Resultado

Primera Muestra

Resultado Segunda

Muestra


UNIDAD DE SALUD PUBLICA

COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

CASOS PROBABLES IDENTIFICADOS

DIRECCION DE PRESTACIONES MEDICAS

Nombre de la MadreNo. CASO PROBABLE DE:

34


Anexo 4

Informe mensual de cobertura y actividades de Enfermedades Metabólicas Congénitas

DELEGACIÓN: MES: AÑO:

No. Concepto HC HAC PKU DB GCTotal de

EMC

Muestras procesadas en el laboratorio: 0

Casos probables de: 0

Casos probables localizados antes de 3 días de: 0

Casos sospechosos o probables no localizados o Baja de: 0

Casos probables con diagnóstico antes de 30 días de vida

de:0

Casos probables de NO DH referidos a SS 0

Casos confirmados de: 0

Casos confirmados con diagnóstico antes de 30 días vida

de:0

Casos confirmados con tratamiento antes de 30 días de

vida de:0

0

0

Valor % Valor %

> 95% #¡DIV/0! > 80 % #¡DIV/0!

> 95 % #¡DIV/0! > 80 % #¡DIV/0!

> 95 % #¡DIV/0! > 80 % #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

#¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

> 95 % #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

< 1% #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

> 80 % #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

> 80 % #¡DIV/0! 100% #¡DIV/0!

> 80 % #¡DIV/0!

HC= Hipotiroidismo Congénito HAC= Hiperplasia Adrenal Congénita

PKU= Fenicetonuria DB= Deficiencia de Biotinidasa GC=Galactosemia Clásica

Indice de confirmación de PKU

Indice de confirmación de DB

Indice de confirmación de GC

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de EMC antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de HAC antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de PKU antes de 30 días de vida


DIVISION DE SALUD REPRODUCTIVA

COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

UNIDAD DE SALUD PUBLICA

INFORME MENSUAL DE COBERTURA Y ACTIVIDADES

Indice de Sospecha de PKU

Concepto

RN en el IMSS con detección de EMC

NO

DH

Número de segundas muestras enviadas al laboratorio (HAC,PKU,DB,GC)

DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS

DH

RN en el IMSS

DH RN con detección de EMC antes de 5 días de vida

INDICADORES DE EVALUACION

Indice de Sospecha de HC

Indicador

Indice de Sospecha de EMC

DH RN en IMSS

NO DH RN en IMSS con detección de EMC antes de 5 días de vida

RN= Recién Nacidos EMC= Enfermedades Metabólicas Congénitas

DH RN en IMSS con detección de EMC

Indicador

Muestras de talón inadecuadas

Indice de Positividad de EMC

Localización de casos probables antes de 3 días

Indice de confIrmación EMC

Indice de confirmación HC

Indice de confirmación HAC

Porcentaje de muestra inadecuada de EMC

NO DH RN en IMSS con detección de EMC

NO DH RN en IMSS

DH RN en otras instituciones con detección de EMC en el IMSS antes de 5

días de vida

DH RN en otras instituciones y con detección de EMC en el IMSS

Muestras de EMC enviadas al laboratorio

Indice de Sospecha de GC

Indice de Sospecha de DB

Indice de Sospecha de HAC Oportunidad del diagnóstico en casos probables de DB antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de GC antes de 30 días de vida

Oportunidad en la detección de EMC en niños nacidos en otras

Instituciones

Oportunidad en la detección de EMC en niños nacidos en el IMSS

Cobertura de detección de EMC en niños nacidos en el IMSS

Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de EMC antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de HC antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de HAC antes de 30 días de vida

Porcentaje de NO DH RN con detección de EMC Oportunidad del diagnóstico en casos probables de HC antes de 30 días de vida

Oportunidad del diagnóstico en casos probables de PKU antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de GC antes de 30 días de vida

Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de DB antes de 30 días de vida

35


Anexo 5

Ficha de envío de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico y Control de

Hiperplasia Adrenal Congénita

No. folio de la muestra:

Apellido materno

Edad Sexo: Masc. Fem. Ind.

Semanas Peso al nacimiento g. 17OHP por tamiz ng/ml

II. DATOS DE LA MADRE

Nombre de la Madre

Domicilio

III. MUESTRA

Prueba de confirmación 17-OHP

Prueba de control Cortisol

Fecha toma de muestra TestosternaDía M es Año

V. DATOS MÉDICOS

Diagnóstico presuntivo: N O

Vómito Crecimiento testicular

Diarrea Presencia de vello púbico

Tratamiento actual: Deshidratación Crecimiento mamario

Sin signos y síntomas Presencia de vello axilar

Hiperpigmentación axilar

Sin signos y síntomas

VI. DATOS DEL MEDICO RESPONSABLE

Matrícula: Teléfono de la Unidad:

Firma del médico responsable:

Nombre del médico:

Nombre (s)Apellido paterno

I. DATOS DEL RECIEN NACIDO O NIÑO

Tiempo de gestación

Número de afiliación Consultorio

F IC H A D E EN VÍ O D E M UEST R A A L C EN T R O D E R EF ER EN C IA N A C ION A L P A R A EL D IA GN ÓST IC O Y C ON T R OL D E

H IP ER P LA SIA A D R EN A L C ON GÉN IT A

Día M es Año

Turno (M,V)Delegación U. médica de referencia

Teléfono Celular

Código Postal

Fecha de envío de la muestra:

IN ST IT UT O M EXIC A N O D EL SEGUR O SOC IA L

D IR EC C ION D E P R EST A C ION ES M ÉD IC A S

UN ID A D D E SA LUD P ÚB LIC A

C OOR D IN A C IÓN D E P R OGR A M A S IN T EGR A D OS D E SA LUD

Nombre:

Calle No. Exterior No. Interior

IV. RESULTADOS

M unicipio Teléfono de Domicilio


Correo:

VI. Cuadro clínico:

SI

A l mes de vida o más ( examen de cont ro l)

Valores de referencia

N O

Primeras dos semanas de vida

Colonia o Localidad

Fecha de nacimiento:

SI


36


Atención Integral de

Hipotiroidismo Congénito Introducción

El hipotiroidismo congénito se debe a la ausencia completa o parcial de la glándula tiroides,o a la

alteración en la función, síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas. Es una de las

enfermedades congénitas más frecuente del periodo neonatal y representa la primer causa de

retraso mental prevenible.

2.1 Concepto Es una enfermedad que resulta de la producción deficiente de hormonas tiroideas, cuya función principal al nacimiento y en los primeros años de vida es favorecer el crecimiento y desarrollo, especialmente en la diferenciación del Sistema Nervioso Central.

El tamiz neonatal para hipotiroidismo congénito consiste en la medición de hormona estimulante de tiroides (TSH) en sangre de talón entre el tercer y quinto día de vida.

2.2 Clasificación Existen diversos tipos de hipotiroidismo congénito:

2.2.1. Hipotiroidismo primario

2.2.2. Hipotiroidismo transitorio

2.2.3. Hipotiroidismo compensado

2.2.4. Hipotiroidismo primario de inicio tardío

2.2.5. Síndrome del enfermo eutiroideo

2.2.1 Hipotiroidismo Primario

Diagnóstico

- En casi todos los recién nacidos con hipotiroidismo primario, la concentración elevada de la TSH es

identificada durante la detección neonatal. Se caracteriza porque los niveles de TSH pueden variar de

moderados (20-50 µUI/ml) a muy elevados (>50 µUI/ml).

- La acción inmediata es importante en el niño que presenta en la detección neonatal un valor de TSH mayor

ó igual a 50 µUI/ml ya que nos indica una probable agenesia tiroidea y por lo tanto existe mayor riesgo de

daño neurológico, por lo que el paciente debe iniciar el tratamiento de inmediato.

- La mayoría de estos pacientes presentan una descompensación progresiva de la función tiroidea

manifestada por una caída de los niveles de T4 y mayor elevación de la TSH durante las primeras semanas

de vida. Por lo tanto, todos los pacientes que en las pruebas confirmatorias cursen con T4 baja y TSH

elevada deben iniciar tratamiento.

37


- Es necesario indicar radiografía de rodilla para vigilar la maduración ósea. Al nacimiento se tienen los

núcleos de osificación en rodilla, pero si no existen se le llama rodilla vacía y esto apoya la sospecha de

agenesia tiroidea.

- Se debe establecer el diagnóstico anatómico mediante la gamagrafía tiroidea.

Tratamiento

Los objetivos son:

- Restablecer y mantener los niveles de hormonas tiroideas para mantener el desarrollo neurológico y

psicomotor y el crecimiento físico normal.

- Alcanzar niveles séricos de T4 en la parte superio

- Ajustar la dosis de levotiroxina de acuerdo al crecimiento del niño y mantener la T4, la T4 libre y la TSH

séricas dentro del rango normal. Evitando la sobredosis.

Generalidades

- El tratamiento de elección es la levotiroxina (T4).

- Se debe establecer continuidad en el tratamiento, una vez iniciado no debe interrumpirse, ya que es de

por vida. En caso de prematuros y recién nacidos cuya condición clínica sea grave, se puede posponer el

tratamiento siempre que se realicen pruebas tiroideas con una frecuencia mínima de cada 2 semanas.

- La dosis tiene que ser administrada diariamente, de preferencia por la mañana para asegurar su correcta

absorción intestinal y no debe mezclarse con la leche.

- Capacitar a los padres sobre la forma adecuada de dosificación, especialmente si tiene que fraccionar la

tableta. Actualmente la única presentación de levotiroxina disponible en el IMSS e

siempre será necesario fraccionar la tableta para los recién nacidos lactantes.

- Prevenir la sobredosificación es tan importante como lograr una adecuada terapia sustitutiva tiroidea.

- Si a un niño, no se le puede establecer un diagnóstico concluyente de hipotiroidismo congénito, queda

como transitorio y se considerara caso confirmado y deberá recibir tratamiento con hormonas tiroideas

durante los primeros 3 años de vida, después de los cuales el tratamiento puede ser suspendido sin riesgo

de daño neurológico y el paciente deberá ser revalorado periódicamente.

- No está indicada la triyodotironina (T3), a pesar de ser la hormona metabólicamente más activa, porque la

mayor parte del cerebro obtiene su T3 por conversión de la T4 circulante dentro de la propia neurona.

Tratamiento del recién nacido a término

-

alcanzar niveles de T4 satisfactorios en un lapso de 1 a 2 semanas, lo que minimiza la exposición del

cerebro neonatal al hipotiroidismo.

- La meta del tratamiento es mantener los niveles séricos de T4 en la mitad superior de los valores normales,

aproximadamente entre 10 - -

- Los niveles de TSH pueden permanecer elevados hasta por un año debido a inmadurez del sistema de

retroalimentación negativa hipotálamo hipofisiaria. En estas condiciones, si los niveles de T4 o T4 libre son

adecuados, la recomendación es mantener los niveles de TSH debajo de 20

- En los siguientes meses y a medida que el niño crece, la dosis de T4 debe ajustarse.

38


- Las dosis recomendadas internacionalmente son:

Edad Levotiroxina

Dosis inicial 10 a 15

0 a 3 meses 8 a 12

3 a 6 meses 7 a 13

6 a 12 meses 6 a 8

1 a 3 años 4 a 6

3 a 10 años 3 a 5

Seguimiento y vigilancia del tratamiento

Para realizar el monitoreo de hormonas tiroideas en lactantes, las recomendaciones de la Academia Americana de

Pediatría son:

Edad Frecuencia

Al iniciar el tratamiento 2 a 4 semanas después

Primer año Cada 1 a 2 meses

Segundo año Cada 2 a 3 meses

Posteriormente 1 a 2 veces al año hasta que se complete el crecimiento y

la pubertad

Meta:

T4T o libre.

Vigilancia clínica

- Para obtener una adherencia al tratamiento, es prioritario brindar una información veraz y lograr una

adecuada comprensión de los padres acerca de la trascendencia del tratamiento y de la necesidad de

terapia sustitutiva requerida para el resto de la vida del niño y del beneficio de evitar el retraso mental.

- Advertir a los padres sobre los datos de sobredosificación como son irritabilidad, taquicardia, diarrea,

hipertermia y diaforesis.

- El niño debe permanecer bajo la vigilancia del pediatra o del endocrinólogo pediatra durante los primeros 6

años de vida en que ocurre el 85% del desarrollo del Sistema Nervioso Central.

- La vigilancia del desarrollo psicomotor es prioritaria. Es recomendable indicar a todos los pacientes

estimulación psicomotriz para minimizar los efectos de la deficiencia intrauterina, cuando menos los

primeros seis meses o cuando se requiera por un mayor tiempo.

- La evaluación del desarrollo mental se recomienda realizarla por un psicólogo mediante la aplicación de

pruebas psicométricas.

39


Control radiológico

Al diagnóstico, se debe solicitar radiografía de rodilla; después de los 6 meses, sólo es suficiente con el estudio de la

mano izquierda (carpo).

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio

- Los niños con hipotiroidismo transitorio tienen niveles séricos bajos de T4 y elevados de TSH en la prueba

de confirmación inicial, los cuales se normalizan posteriormente.

- Si los estudios complementarios (perfil tiroideo o gamagrama) en un niño con hipotiroidismo

transitorio identifican una ectopia tiroidea o un error en la síntesis de T4, el hipotiroidismo se considera

permanente.

- Cuando a un lactante mayor de seis meses se le disminuye por un plazo breve (2-3 semanas) la dosis de

levotiroxina y ocurre una elevación secundaria de TSH por arriba 20 µUI/ml se le considera como

hipotiroidismo permanente.

2.2.2.1 Hipotiroidismo Transitorio del Recién Nacido a Término

Causas

- Deficiencia de yodo en el período neonatal.

- Paso de anticuerpos antitiroideos maternos. Esta condición puede observarse en bebés de madres con

tiroiditis Infocítica crónica pero también puede ocurrir en madres con historia pasada de Enfermedad de

Graves.

- Utilización de medicamentos yodados tópicos en la madre (povidona yodada, como antiséptico vaginal) ó

también puede ocurrir si se aplican antisépticos yodados sobre la piel del bebé.

Tratamiento

- En los casos en los que no está claro si el trastorno es permanente, se recomienda administrar tratamiento

tiroideo hasta los 3 años de edad, el niño deberá ser revalorado para establecer el diagnostico definitivo.

2.2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio del Recién Nacido Prematuro

Causas

- Inmadurez del eje hipotálamo hipófisis tiroides.

- Menor sensibilidad del mecanismo de retroalimentación por inmadurez del eje con una mayor liberación

de TSH.

- Utilización periférica acelerada de hormonas tiroideas como parte de la respuesta metabólica en el estrés

(síndrome del enfermo eutiroideo).

Diagnóstico

La situación funcional del recién nacido pretérmino puede ser muy variable.

- Pueden ocurrir situaciones de hipotiroxinemia transitoria (T4 baja) con TSH normal en las pruebas

confirmatorias hasta en el 50% de los prematuros menores de treinta semanas de edad gestacional.

- La elevación de la TSH en el tamiz neonatal se correlaciona inversamente con el peso al nacer. En la

vigilancia posterior las concentraciones de TSH regresan a lo normal en la mayoría de los casos.

40


Tratamiento

- El tratamiento de la deficiencia transitoria en bebés prematuros aún es motivo de controversia y hasta el

momento no se ha demostrado que determine diferencias significativas en supervivencia o desarrollo

psiconeurológico, pero el criterio internacional es que el niño debe recibir tratamiento.

-

- En el caso de hipotiroidismo permanente el tratamiento con hormonas tiroideas debe continuarse toda la

vida.

- El prematuro es más sensible a la sobredosificación, ya que las manifestaciones clínicas son más notorias y

la ganancia de peso se afecta rápidamente.

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado

El término hipotiroidismo compensado ó hipotiroidismo subclínico, se reserva a los pacientes que en las

pruebas confirmatorias tienen niveles elevados de TSH pero con T3 y T4 normales.

Causas

Este cuadro puede observarse en los casos de tiroides ectópica, en que la glándula habitualmente es

hipoplásica y no cubre todos los requerimientos del organismo, por lo que se activa el mecanismo de

retroalimentación negativa y se elevan los niveles de TSH.

Diagnóstico

- Estos pacientes evolucionan clínicamente asintomáticos mientras sus niveles de T4 permanezcan en límites

normales.

- La TSH puede persistir elevada por un período indefinido y mantener una función tiroidea normal, o bien

tales pacientes pueden descompensarse al aumentar los requerimientos por la edad, y desarrollar el cuadro

clínico y bioquímico típico del hipotiroidismo.

- Es imposible predecir el curso que un paciente pueda seguir y por tanto cualquier niño en quien la TSH

persista elevada después de repetir las pruebas tiroideas dos semanas después, debe reevaluarse y recibir

tratamiento, para ajustar la dosis y evitar un estado hipometabólico.

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardío

Se caracteriza por tener un tamiz neonatal normal con disminución paulatina de la función tiroidea y

presentación de síntomas clínicos en los siguientes meses de la vida. En niños con síndrome de Down, la

prevalencia es 28 veces superior a la de la población general, por lo que en ellos se recomienda revalorar la

función dentro de los seis primeros meses de vida.

Causas

La etiología se desconoce pero se ha postulado un retraso en la respuesta de elevación de TSH.

Diagnóstico

La elevación de la TSH ocurre semanas o meses después de la disminución de la T4.

Tratamiento

El mismo que para el hipotiroidismo permanente .

41


2.2.5 Síndrome del Enfermo Eutiroideo

Se caracteriza por disminución de la actividad tiroidea como parte de la respuesta metabólica de adaptación al

estrés. Representa un fenómeno transitorio de ahorro de energía.

Causas

- Este síndrome es frecuente en prematuros y en niños a término que nacieron mediante distocia o con

patologías agregadas.

- Desde hace más de 30 años se sabe que los niveles circulantes de hormonas tiroideas descienden durante

cualquier enfermedad intercurrente incluyendo la desnutrición.

- Mientras más grave la enfermedad intercurrente (sepsis, hipoxia, trauma) más bajos los niveles de T3 y T4.

- También el ayuno, y más específicamente la deprivación de carbohidratos inhibe rápidamente la

transformación periférica de T4 a T3. El resultado es una disminución en el metabolismo basal.

Diagnóstico

Habitualmente se caracteriza por concentraciones de T3 y T4 debajo de lo normal, con niveles de TSH

normales o bajos.

Tratamiento

La razón del interés en este síndrome, es que no requieren tratamiento tiroideo, ya que la condición es

transitoria y los niveles hormonales se normalizarán al resolverse la enfermedad intercurrente.


2.3.1 Primer Nivel de Atención

Médico Familiar, Médico No Familiar (Epidemiólogo) y Otro Personal de Salud:

Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control, las actividades a realizar son:

- Los hijos de madre hipertiroidea que recibió metimazol pueden presentar hipotiroidismo transitorio por lo

que requieren de mayor vigilancia y repetir tamiz en 2 semanas.

- Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del paciente preescolar y escolar antes de los 6 meses cuando

disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm por semestre (velocidad normal 0.5 cm/mes).

Parámetros de Crecimiento Normal

Edad Ganancia Estatural

1 a 4 meses 3 cm por mes



1 año 20-25 cm (ganancia Total)

2 a 3 años 10-15 cm por año

4 a 9 años 6 cm por año (0.5 cm por mes)

10 a 12 años Mujer: acelera la velocidad de crecimiento un año antes de la menarquia

Hombre: acelera la velocidad de crecimiento dos años después de aparecer el primer signo de la pubertad

La duración promedio de la pubertad es

de 6 años

Ganancia puberal total

Mujer: 14 a 16 cm

Hombre: 20 a 25 cm

42


- Ante un resultado positivo de tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:


(Epidemiólogos, Pediatra o Endocrinólogo-Pediatra y Personal de Salud)

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control, otras actividades que se deben

realizar:

Si llega a consulta un recién nacido o lactante derivado por un tamiz neonatal positivo, o que no le fue practicado

el tamiz neonatal y presenta datos clínicos sugestivos de hipotiroidismo congénito debe:

- Solicitar al laboratorio la toma de muestra sérica para hormonas tiroideas.

-

tableta) en espera del resultado confirmatorio.

En niños con hipotiroidismo congénito comprobado:

1. Ajustar dosis de levotiroxina para mantener niveles

Vigilancia del crecimiento y desarrollo y ajuste de levotiroxina con base a controles de hormonas tiroideas

Tamiz Neonatal Hipotiroidimo(3er al 5to día)

TSH < UI/mlPrueba negativa

TSH >10 UI/mlCaso probable

Localización del paciente envió a segundo nivel de

atención

Perfil tiroideo

Caso confirmadoTSH elevado y T4baja

Caso descartadoTSH y T4 normales

Tratamiento con levotiroxina

Control de niño sano

Vigilancia del crecimiento y desarrollo y ajuste de levotiroxina con base a controles de hormonas tiroideas

Tamiz Neonatal Hipotiroidimo(3er al 5to día)

TSH < UI/mlPrueba negativa

TSH >10 UI/mlCaso probable

Localización del paciente envió a segundo nivel de

atención

Perfil tiroideo

Caso confirmadoTSH elevado y T4baja

Caso descartadoTSH y T4 normales

Tratamiento con levotiroxina

Control de niño sano

43


2. Realizar valoración pediátrica con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia:

Edad Frecuencia

0 - 6 meses Mensual

6 - 12 meses Bimensual

1 - 3 años Trimestral

3 - 6 años Cuatrimestral

3. Efectuar el control con pruebas de función tiroideas con la siguiente frecuencia:

Pruebas de función tiroidea Frecuencia

Para corroborar los niveles de T4 se encuentran por

Al mes de iniciado el tratamiento

En el primer año Cada 1 a 2 meses

En el segundo año 2 a3 meses

Del tercer año en adelante Cada 6 meses

Con más frecuencia si el paciente:

- Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente requiere aumento de dosis).

- Presenta datos de sobredosificación crónica.

4. Estimulación psicomotriz desde el diagnóstico.

5. Referir para evaluación a medicina física y rehabilitación y a psicología.

6. A medida que el niño crece la dosis de levotiroxina requerirá de ajuste periódico, determinado por la

velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas tiroideas. No esperar a que un niño presente datos

clínicos de mixedema, constipación, etc., para hacer un ajuste de dosis.

Debe incrementarse la dosis cuando Debe disminuirse la dosis cuando

La velocidad de crecimiento de los últimos 4

meses es inferior a 1 cm por mes en los primeros

dos años de vida o inferior a 0.5 cm después de esa

edad

Se presentan datos de sobredosificación crónica

(como irritabilidad, pérdida de peso, taquicardia,

cuadros diarreicos frecuentes, crecimiento más

rápido del normal, aceleración de la edad ósea)

Los niveles de TSH se elevaron por arriba de lo

normal. Los niveles de T4 están arriba de 12 g/dl

7. Solicitar edad ósea (radiografía de mano/carpo) una vez al año o antes si se sospecha sobredosificación.

44


2.3.3 Nivel Delegacional y Central

Revisar lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control.

2.4 Educación Para la Salud

2.4.1 Recomendaciones para los padres

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control: - El tratamiento con hormonas tiroideas (levotiroxina) evita el daño mental.

- La levotiroxina debe administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc.).

- La dosis indicada de levotiroxina debe administrarse molida en una cucharita y mezclada con un poco de

agua. NO ADMINISTRARLA en el biberón o mezclada con leche, se puede dar un poco de agua después de su

ingestión.

- La hora ideal para darle la pastilla al niño es por la mañana (entre 7 y 8 horas.), antes de amamantarlo o

alimentarlo con fórmula láctea.

- A medida que el niño crece la dosis de levotiroxina irá aumentando, su médico le indicará los ajustes del

tratamiento.

- Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el niño necesitará exámenes de sangre (pruebas

tiroideas).

- La estimulación psicomotriz mejora el desarrollo neurológico de su niño.

- Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud.

Comunique a su médico si su niño presenta los siguientes datos como:

Irritabilidad Estreñimiento

Sudoración excesiva al comer o dormir Intolerancia al frío

No dormir bien o sueño muy ligero Fatigabilidad

Diarrea frecuente Piel seca

No sube de peso Hipotermia

45


2.5 Bibliografía para Hipotiroidismo Congénito

1. Alemzadeh R, Friedman C, Lifschitz F. Is there compensated hypothyroidism in infancy. Pediatrics

1992;90:207-211

2. American Academy of Pediatrics. Recommended guidelines. Pediatric 1993;91:1203-9

3. Asami T, Sasagawa F, Kyo S, Asami K, Uchiyama M. Incidence of febrile convulsions in children with

congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 1998;87:623-626

4. Casado FE, Bueno LG, Reverte BF, Hipotirodismo congénito. En: Pombo-Arias M. Tratado de

Endocrinología Pediátrica. 2a Edición.1996:535-551

5. Chelisky G, Davis I D, Kliegman RM. Neonatal hyponatremia associated with congenital

hypothyroidism. Clin Pediatr 1997;36:177-180

6. Dámaso OB, San Pedro SC, Figueroa DR. Examen de tamiz neonatal para el diagnóstico de

hipotiroidismo congénito. Bol Med Hosp. Infant Mex 1995;52:244-248

7. Kok JH, Van Wassener AC, de Vijlder JJM. Thyroxin administration to infants < 30 week in relation to

mortal ¡ty and morbility. Pediatr Res 1995;37: suppl; 218a

8. Fisher AD. Disorder of the thyroid in the newborn and infant. In: Kaplan A. S. Pediatric Endocrinology.

W.B. Saunders Company, Philadelphia Pennsylvania. 1996:50-70

9. Fisher D A. Effectiveness of newborn screening programs for congenital hypothyroidism: prevalence

of missed cases. Pediatr Clin North Am 1987;34:881

10. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, Klein RZ. Thyroid function in very low birth weight infants: Effects on

neonatal hypothyroid screening. Pediatrics1996;128:549-54

11. Gagne N, Parma J, Deal C, Vassart C, Van Vliet G. Apparent congenital athyreosis contrasting with

normal plasma in the thyroglobulin levéis and associated with inactivating mutations in the

thyrotropin receptor gene: are a athyreosis and ectopic thyroid distinct entities? J Clin Endocrino!

Metab 1998;83:1771-1775

12. Guell R, Alvarez MA, Robaina R, Fernández-Yero JR. Neonatal thyroid screening: The Cuban

programme. 1998.

13. Guthrie R, Susi A. A simple Phenylalanine method for detecting Phenyiketonuria in large populations

of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343

14. Scmidth BJ, Diamen AJ, Loghin. Grosso NS, editores. Current trends in infant screening. Amsterdam:

Excerpta Medical. 1989:129

46


Atención Integral de

Hiperplasia Adrenal Congénita

(Deficiencia de 21 Hidroxilasa) Introducción

La Hiperplasia Adrenal Congénita es un conjunto de padecimientos autosómicos recesivos

originados por la deficiencia de alguna de las enzimas necesarias para la biosíntesis del cortisol en

la glándula adrenal. En la actualidad se conocen 5 tipos de Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC)

dependiendo de la enzima afectada, pero el 95% de los casos corresponden a deficiencia de 21

hidroxilasa:

1. Deficiencia de 21 hidroxilasa.

2. Deficiencia de 11 beta hidroxilasa.

3. Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

4. Deficiencia de 17 hidroxilasa.

5. Deficiencia de 20 - 22 desmolasa (Deficiencia de STAR).

Se considera que en México este padecimiento, en particular la deficiencia de 21 hidroxilasa,

ocurre en 1 de cada 12,000 nacidos vivos y que es la principal causa de ambigüedad de genitales

en el recién nacido del sexo femenino y de un elevado índice de mortalidad del recién nacido del

sexo masculino por falta de oportunidad en el diagnóstico y en el tratamiento.

3.1 Concepto

Es una enfermedad que resulta de la deficiencia congénita de la enzima 21 hidroxilasa, necesaria para la síntesis

de glucocorticoides (cortisol) en todos los casos y mineralocorticoides (aldosterona) en más del 70 % de ellos. La

deficiencia de cortisol estimula la sobreproducción hipofisiaria de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por

mecanismo de retroalimentación ue estimula e hiperplasia la corteza adrenal. El sobre estímulo de ACTH

incrementa la producción de los esteroides de las vías metabólicas sin defecto enzimático (andrógenos) e

incrementa la producción de 17 alfa hidroxiprogesterona, precursor previo al bloqueo de la enzima.

47


3.2 Clasificación

3.2.1 Forma Clásica

3.2.1.1 Variedad perdedora de sal

La enzima 21 hidroxilasa es imprescindible para la síntesis de cortisol, por lo que la deficiencia de este

glucocorticoide estimula la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) a nivel hipotalámico y de

ACTH en adenohipófisis a través de un mecanismo de retroalimentación negativa.

Si la actividad enzimática es menor del 1% de lo normal, la síntesis de mineralocorticoide también se ve afectada.

De éstos, el más importante es la aldosterona, esta actúa en el riñón, a nivel del túbulo contorneado distal,

favoreciendo la retención de sodio y agua y eliminando potasio así como regulando la reabsorción de

bicarbonato. La sobreestimulación de la corteza adrenal lleva a un incremento en la síntesis de andrógenos

adrenales, ya que al no requerir la enzima 21 hidroxilasa, ésta es la única vía de la esteroidogénesis adrenal que

no se ve afectada (figura 1). Por lo tanto, los recién nacidos afectados con HAC por la forma clásica de deficiencia

de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal presentan un incremento en la producción de andrógenos de origen

adrenal, deficiencia de cortisol y de aldosterona. La falta de oportunidad en el diagnóstico y tratamiento puede

ocasionar crisis adrenal, considerada como la causa principal de muerte por este padecimiento.

3.2.1.2 Variedad virilizante simple

La deficiencia enzimática, al igual que la variedad perdedora de sal, se presenta desde la etapa intrauterina. En

este caso existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la síntesis de mineralocorticoides,

suficiente para no traducir una forma perdedora de sal. Por lo tanto, las manifestaciones de hipocortisolismo son

menos severas y no presentan datos de deficiencia de aldosterona, aunque al igual que la variedad perdedora de

sal, se presenta hiperandrogenismo que en el sujeto femenino ocasiona ambigüedad genital.

3.2.2 Forma Tardía

La deficiencia enzimática se hace evidente hasta la etapa postnatal, por lo que hombres y mujeres afectados son asintomáticos al nacimiento. La deficiencia parcial de la enzima 21 hidroxilasa permite una síntesis de cortisol y aldosterona normal gracias al sobreestímulo de la hormona ACTH, pero se presenta virilización postnatal.

3.2.3 Forma Críptica

Es asintomática, es decir sin virilización ni pérdida salina y presenta elevación de andrógenos solo con estímulo supra fisiológico de ACTH.

3.3 Diagnóstico Clínico

3.3.1 Forma Clásica Variedad Perdedora de Sal Se presenta deficiencia en la síntesis de cortisol y de aldosterona:

- El hipocortisolismo puede traducirse en hipoglucemia, hipotensión, diarrea, vómito e incremento en la susceptibilidad a infecciones.

- La deficiencia mineralocorticoide o hipoaldosteronismo da la característica de forma perdedora de sal,

manifiesta entre la primera y segunda semana de vida en la mayoría de los casos con deshidratación, falla

en el crecimiento, hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica.

48


Esta es la variedad con la deficiencia más severa en la actividad de la enzima 21 hidroxilasa y por tanto, de la

producción glucocorticoide y mineralocorticoide, el diagnóstico inoportuno puede llevar a una crisis adrenal que

pone en peligro la vida del recién nacido.

Figura 1. Esteroidogénesis adrenal. En los casos de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal, la línea continua

señala la función adrenal que se encuentra conservada y sobreestimulada por la hormona adrenocorticotrópica elevada por retroalimentación negativa a nivel hipotálamo hipofisaria secundario a niveles bajos de cortisol (línea punteada). El resultado es una sobreproducción de precursores androgénicos. En caso de variedades no perdedoras de sal, la producción de aldosterona se conserva.

La deficiencia de 21 hidroxilasa se presenta desde el primer trimestre de vida intrauterina, cuando se lleva a cabo

la diferenciación sexual normal. En caso de que el producto afectado sea de sexo femenino, el hiperandrogenismo

a nivel genital puede ocasionar desde clitoromegalia en diferentes grados con o sin escrotalización de labios

mayores hasta una apariencia prácticamente indistinguible de los genitales de un sujeto masculino. Si el sujeto

afectado es de sexo masculino, la diferenciación genital se presenta normalmente, aunque el hiperandrogenismo

puede condicionar cierto grado de macrogenitosomia. En recién nacidos de ambos sexos, el incremento en los

niveles de ACTH por la deficiencia en el cortisol, estimula los receptores a nivel de piel y explica la

hiperpigmentación, presente en la mayoría de los casos, más evidente a nivel genital y pezones.

49


3.3.2 Forma Virilizante Simple

En este caso, existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la síntesis de cortisol y

mineralocorticoides, suficiente para no traducir datos de hipocortisolismo o pérdida de sal. La diferenciación

genital externa puede verse afectada en igual forma que la variedad perdedora de sal. En ausencia de otros datos

clínicos, casos extremos de virilización de sujetos del sexo femenino pueden llevar a una asignación sexual errónea.

De persistir, el hiperandrogenismo puede producir mayores datos de virilización en la mujer o franca pubertad

precoz en el varón afectado, con deterioro en el pronóstico de talla final adulta.

3.3.3 Forma Tardía

La deficiencia enzimática es parcial, suficiente para que la vía glucocorticoide y mineralocorticoide no se vean

afectadas en la etapa intrauterina y los primeros años de vida. Cursa con virilización postnatal, habitualmente

después de los 6 años de edad o en la adolescencia y no presenta pérdida salina. Los varones afectados antes de los 9

años de edad presentan pubertad precoz periférica. Posteriormente puede manifestarse por acné severo o

alteraciones en la fertilidad. En las mujeres, se observan diferentes grados de virilización (acné, hirsutismo,

clitoromegalia, cambios de voz) y alteraciones menstruales

3.3.4 Forma Críptica

Es asintomática, es decir sin virilización ni pérdida salina y presenta elevación anormal de 17-OHP4 y testosterona

solo con estimulo suprafisiológico (prueba farmacológica de estimulación con ACTH).

Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa

Tipos Datos clínicos al

diagnóstico

Edad de inicio de

manifestaciones clínicas

Alteraciones

bioquímicas

Tratamiento

Forma clásica variedad: Perdedora de sal

Varón: genitales normales Mujer: genitales ambiguos. En ambos, hiperpigmentación, deshidratación, hipotensión, hipoglucemia, diarrea y vómito

Las alteraciones genitales al nacimiento La pérdida de sal evidente entre la 1° y 2° semana de vida o antes en caso de exponerse a estrés

↓ Na+

↑ K+

Acidosis metabólica Cortisol normal o bajo 17OHP4 elevada Testosterona elevada

Cortisol o su equivalente + Fludrocortisona. Alteraciones hidroelectrolíticas severas requieren corrección parenteral

Forma clásica variedad: No perdedora de sal o virilizante simple

Varón: genitales normales Mujer: genitales ambiguos

Al nacimiento.

Cortisol normal 17-OHP4 elevada, Testosterona elevada

Cortisol o su equivalente

Forma clásica variedad Tardía

Varón: pubertad precoz, acné. Mujer: acné, hirsutismo, clitoromegalia, alteraciones menstruales

Después del nacimiento generalmente a partir de la etapa escolar

Cortisol o su equivalente

50


3.4 Diagnóstico de Laboratorio

En caso de tamiz neonatal positivo, o presencia de datos clínicos sugestivos de sobreproducción androgénica,

hipocortisolismo o hipoaldosteronismo, se requiere la determinación plasmática por radioinmunoensayo (RIA)

de: niveles de 17-OHP4, androstendiona, testosterona, cortisol, además gasometría arterial y cuantificación de

electrolitos séricos entre la primera y segunda semana de vida extrauterina o en cualquier momento que el

neonato presente síntomas.

En los casos probables de HAC con resultado de 17-OHP4 mayor a 100 ng/ml, el médico pediatra lo debe

considerar potencialmente un caso variedad perdedora de sal con alto riesgo de muerte y mantener un

control estricto del paciente.

3.4.1 Toma y envío de muestras al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico de HAC , IMSS:

- Paciente en ayuno 2 a 4 horas.

- Se colectan 3 ml de sangre venosa sin aditivo o anticoagulante (tubo con tapón rojo).

- Esperar de 15 a 20 minutos ó hasta la coagulación completa de la sangre.

- Separar de inmediato mediante centrifugado de la muestra a 2500 rpm por 10 minutos.

- Separar de 0.5 a 1 mililitro del suero y colocarlo en un tubo de plástico con sello de rosca identificado

perfectamente y congelarlo.

- Mantener la muestra a temperatura de congelación a (-2° C) hasta su envío y entrega al Servicio de Medicina

Nuclear del CMN Occidente, Jalisco.

- La etiqueta del tubo debe llevar los siguientes datos: Fecha de la toma, nombre completo del paciente,

número de seguridad social, Unidad de Medicina Familiar de Adscripción y Delegación (ver anexo 6).

3.4.2 Estudios Complementarios Los pacientes con ambigüedad genital representan una urgencia médica y social, por lo que los estudios

encaminados a conocer el sexo del paciente deberán iniciarse desde la primera valoración en presencia de

alteraciones en la diferenciación genital y/o en caso de un neonato aparentemente varón en quien no se logran

palpar gónadas los estudios a realizar son: cromatina sexual en frotis de mucosa bucal y cariotipo en sangre

periférica. La primera está disponible casi en forma inmediata y solamente requiere personal entrenado en su

búsqueda y constituye una buena herramienta inicial para conocer el sexo genético del neonato afectado, pero

no sustituye el resultado definitivo del cariotipo.

3.4.3 Control Radiológico

Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios radiológicos simples no evidencian algún dato específico de HAC

pero constituyen un elemento imprescindible para el seguimiento y control médico.

- El ultrasonido pélvico y la genitografía están indicados en caso de ambigüedad genital, una vez que el neonato

se encuentra estable. A través de la introducción de medio de contraste por el (los) orificio(s) perineales

presentes, para conocer el grado de diferenciación del conducto vaginal y uretral así como la identificación y

el grado de desarrollo de los genitales internos femeninos (tercio superior de vagina, útero y trompas). En la

HAC por deficiencia de 21 hidroxilasa, la diferenciación genital interna está conservada, acorde al sexo

genético (masculino o femenino).

51


- Edad ósea: No se requiere para el diagnóstico, sin embargo se utilizan en el seguimiento del crecimiento

(como se describe en el capitulo de Hipotiroidismo Congénito). El hiperandrogenismo de cualquier origen

acelera la maduración biológica lo que se refleja en la edad ósea radiológica incrementada. Las radiografías

indicadas dependen de la edad cronológica del paciente (ver edad ósea en guía de hipotiroidismo) y se

requieren realizar cada 2 años de acuerdo a evolución clínica y bioquímica, para evaluar si la progresión en

respuesta al tratamiento es la adecuada (Edad ósea /edad cronológica debe ser lo más cercano a 1) e

identificar la presencia de datos de sobredosificación glucocorticoide (osteopenia).

3.5 Tratamiento

El tratamiento médico debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico o en caso de fuerte sospecha clínica (ver

esquema) una vez que se tome la muestra para determinaciones hormonales, incluso en ausencia de resultados de

laboratorio.

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal

3.5.1.1 Corrección del desequilibrio hidroelectrolítico

Con monitoreo de signos vitales y control de líquidos estricto, deberá corregirse la hipoglucemia, deshidratación,

hiponatremia e hiperkalemia.

3.5.1.2 Aporte glucocorticoide en dosis de estrés

Deberá administrarse un bolo intravenoso inicial de 100 mg/m2 de superficie corporal (SC) de hidrocortisona,

para continuar con 50-80 mg/m2/día en infusión continúa. Las alteraciones agudas secundarias a la

deficiencia mineralocorticoide se corrigen con aporte hidroelectrolítico. La hidrocortisona (y no la dexametasona),

sobretodo a dosis de estrés como las requeridas durante una crisis adrenal, proporcionan efecto

mineralocorticoide.

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento.

Está indicado de por vida y los objetivos son:

3.5.2.1 Sustituir las deficiencias endócrinas de cortisol en todos los casos y de aldosterona en la variedad perdedora de sal

La deficiencia de cortisol se suple con la administración vía oral de cortisol o su equivalente a dosis mayores que

la fisiológica, entre 8-15 mg/m2/día en la mayoría de los casos. La dosis de cortisol deberá incrementarse en caso

de crisis adrenal (100 mg/m2/día) o de estrés quirúrgico o infeccioso leve a moderado o que se acompañe de

fiebre (30-60 mg/m2/día).

- El compromiso de la vía oral por el problema de fondo (intolerancia a la vía oral, cirugía programada, etc),

requiere la administración sustitutiva intravenosa o intramuscular de la hormona.

52


Glucocorticoides disponibles

Cortisol Hidro-

cortisona Prednisona

Metil-prednisolon

a

Dexa-metasona

Fludro-

cortisona

1 mg de glucocorticoide equivale a

1 mg de cortisol

1 mg de cortisol

4 mg de cortisol

5 mg de cortisol

~ 30mg de cortisol

Vía de administración, número dosis al día

Vía oral 3/día

IM o IV continua, con bolo inicial en caso de crisis

Vía Oral 2/día

Vía Oral o IM 2/día.

Vía Oral o IV 1/día o en

bolos

Vía Oral

1/día

Dosis recomendada

10 a 15 mg/m2 SC de cortisol o equivalente

0.1-0.2 mg/día

- El cortisol es el tratamiento ideal. Se señalan otras opciones terapéuticas y su equivalente. - La aldosterona se suple con la administración de la fludrocortisona vía oral en una dosis diaria de 0.1 a 0.3

mg/día en menores de un año. Posteriormente, la dosis requerida varía de 0.05 a 0.2 mg diarios. Pueden requerirse suplementos de sodio (15-50 mEq/día) en niños menores de 2 años.

3.5.2.2 Evitar la sobreproducción androgénica

El tratamiento de la sobreproducción androgénica es la adecuada sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide si así se requiere, de manera que desaparezca el estímulo para la sobreproducción de CRH y ACTH a nivel hipotálamo hipofisario y no se sobreestimule la producción a nivel de la vía adrenal androgénica.

3.5.3 Tratamiento Quirúrgico Dirigido a pacientes femeninas afectadas que presentan genitales ambiguos. Su objetivo es lograr una apariencia

y funcionalidad acorde al sexo asignado. Se programa de acuerdo a las alteraciones a nivel genital. La

clitoromegalia debe resolverse en los primeros meses de vida, si las condiciones de la paciente lo permiten, ya

que puede generar en los padres y en la paciente dudas en la asignación sexual. Aunque el manejo reconstructivo

es esencial, en el caso de los pacientes con ambigüedad genital se requiere la participación de un equipo

multidisciplinario, que incluye al endocrinólogo, urólogo pediatra, genetista y psicólogo.

3.5.4 Manejo Emocional

En caso de ambigüedad genital, los estudios diagnósticos complementarios deberán realizarse a la brevedad

posible, considerando que la asignación sexual es una urgencia social. Los familiares deberán recibir apoyo

psicológico y resolver las fantasías que puedan generarse en los padres y otros familiares por las características

genitales externas del neonato afectado y la posibilidad de recurrencia en embarazos futuros.

3.6 Seguimiento y Control Médico

El paciente podrá ser manejado en forma ambulatoria una vez que:

- El desequilibrio hidroelectrolítico esté resuelto.

- Se instale la sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide (ésta última en caso de variedad perdedora de

sal).

53


- El familiar tenga conocimiento del manejo ambulatorio requerido en caso de estrés (principalmente

infeccioso) o intolerancia a la vía oral que no requiera hospitalización. Incluye la administración de doble o

triple de la dosis habitual en caso de diarrea o infección acompañada de fiebre durante las 24-48 horas que

requiera la autoremisión del cuadro o la respuesta al manejo médico instalado.

- La sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide es de por vida. El paciente debe ser valorado clínica y

bioquímicamente al mes de edad y cada 3 meses, idealmente por un médico pediatra y/o un especialista en

endocrinología. Los criterios de tratamiento adecuado incluyen:

3.6.1 Características Clínicas

El paciente no debe presentar datos clínicos de hipocortisolismo (astenia, adinamia, hipoglucemias, hipotensión,

falla en el crecimiento intolerancia a estrés banal) e hipoaldosteronismo (hipotensión, episodios de

deshidratación, hambre de sal) en condiciones habituales y de estrés.

- La virilización no progresa e incluso algunos datos pueden mejorar parcialmente (como clitoromegalia).

- La hiperpigmentación disminuye en forma muy evidente desde las primeras semanas de tratamiento. Su

incremento, más evidente en mucosas, zonas de roce y lechos subungueales orienta a subdosificación.

- Debe vigilarse el crecimiento y desarrollo de los sujetos afectados, aunque puede presentarse deterioro en

la talla final, aún cuando el tratamiento ha sido el considerado adecuado. Un crecimiento mayor o menor

que el esperado, sugiere que el (la) paciente se encuentra sub o sobredosificado.

- Es importante que se explore periódicamente su desempeño social y la posibilidad de alteraciones

psicológicas por inquietudes de los padres o alteraciones genitales no resueltas.

3.6.2 Criterios Bioquímicos

Incluyen electrolitos séricos normales, actividad plasmática de renina, testosterona y androstendiona normal para

la edad y sexo y valores de 17 hidroxiprogesterona plasmática menores de 5 ng/ml en caso de sustitución con

cortisol. De utilizarse algún glucocorticoide equivalente, es suficiente si la 17 hidroxiprogesterona se mantiene

por debajo de 10 ng/ml para evitar la sobredosificación, siempre y cuando se cumplan los otros criterios de buen

control.

3.6.3 Criterios Radiológicos

La progresión en la edad ósea, si el tratamiento es adecuado, debe ser acorde al tiempo transcurrido. De acuerdo a

los parámetros clínicos y bioquímicos, puede requerirse su realización cada 1-2 años.

Edad

Velocidad de

crecimiento y

ganancia

ponderal

Presión

Arterial

Pigmentación de

la piel y mucosas

ES

APR

17-OHP4

Edad ósea

1 mes 1 mes de tratamiento

3-24 meses Trimestral Cada 2 años

según

evolución >2 años Cuatrimestral

ES (electrolitos séricos), APR (actividad plasmática de renina), 17-

(testosterona).

54


3.6.4 Estrategias Específicas

- En caso de no contar con pruebas confirmatorias y en presencia de alteraciones hidroelectrolíticas no

atribuibles a otro problema de fondo, el paciente deberá recibir tratamiento con cortisol o alguno de

sus equivalentes, con la precaución de guardar 2 mL de suero congelado para la ulterior

determinación hormonal.

- En caso de resultado positivo en el tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:


3.7.1 Primer Nivel de atención

Ver capítulo de detección, seguimiento y control.

55


3.7.2 Segundo Nivel de Atención

Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control, el médico pediatra ó endocrinólogo debe realizar:

- Atender en forma prioritaria a los sujetos con tamiz neonatal positivo o con datos clínicos de

hipocortisolismo, hipoaldosteronismo o alteración genital.

- Realizar la determinación urgente de electrolitos séricos con corrección hidroelectrolítica si así se requiere.

- Solicitar la determinación de 17-OHP4, testosterona y cortisol. En base al cuadro clínico y alteraciones

electrolíticas, en caso de que se considere que requiere iniciar sustitución glucocorticoide antes de contar

con resultados, debe guardarse en todos los casos una muestra de > 2 ml de suero para las determinaciones

hormonales confirmatorias. Dicha muestra deberá guardarse congelada hasta su determinación.

- Iniciar tratamiento hormonal en caso de prueba confirmatoria y referir al paciente al tercer nivel de

atención, una vez que su condición de salud se estabilice.

3.7.3 Tercer Nivel de Atención:

- Debe atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las siguientes condiciones: tamiz neonatal positivo, datos clínicos o bioquímicos de deficiencia glucocorticoide y/o mineralocorticoide, ambigüedad genital, niveles de 17-OHP4 diagnósticos de Hiperplasia Adrenal Congénita.

- En espera de resultados confirmatorios, iniciar tratamiento médico si así lo considera, hasta que se descarte

o confirme el diagnóstico.

- Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de Hiperplasia Adrenal Congénita.

- Valorar el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes

con HAC, con revaloraciones semestrales.


(Ver capítulo de detección seguimiento y control)

3.8 Educación Para la Salud 3.8.1 Recomendaciones para los padres

Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control:

- La hiperplasia adrenal que no recibe tratamiento adecuado puede llevar incluso a la muerte.

- Si se presenta algún cuadro infeccioso leve a moderado, sobretodo si se acompaña de fiebre, el niño debe

recibir el doble o triple de la dosis indicada durante uno o dos días, en espera de que el cuadro infeccioso se

controle.

- Para vigilar el tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre cuando menos en cuatro ocasiones al año

los primeros dos años de vida y después aproximadamente tres veces al año.

- Comuníquese con su médico si su niño presenta datos como:

a) Incapacidad para tomar el medicamento vía oral.

b) Cuadros infecciosos acompañados de fiebre.

c) Aumento en la pigmentación de la piel.

d) Cansancio, decaimiento.

Nota: La hiperplasia adrenal congénita es hereditaria y en una misma pareja, existe un riesgo de 25% en

cada embarazo de que se presente esta enfermedad.

56


3.9. Bibliografía para Hiperplasia Adrenal Congénita

1. Padidela R, Hindmarsh P. Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia. Int J

Pediatr 2010; 2010: 656925. Epub 2010.

2. 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. Semin Reprod Med.

2003; 21:295-300.

3. Clayton PE, Milier WL, Oberfield SE et al. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the

European Society for Paediatric Endocrinology and the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society.

Horm Res. 2002;58:188-95.

4. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:776-88.

5. Speiser PW. Improving neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab

2004;89:3685-6

6. Spiliotis BE. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasía and consequences in

adults. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14 :1299-302

7. Van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol.

2004;151:U71-5

8. White Pe, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev

2000;21:245-91

57


Atención Integral de la

Fenilcetonuria Introducción

La fenilalanina (Phe) es un aminoácido esencial que se obtiene de las proteínas de la dieta. La

Phe que no se utilizada en la síntesis de proteínas, se degrada mediante la vía metabólica de la

tirosina (Tyr) por acción de la enzima fenilalanina hidroxilasa (figura 1).

El déficit de la fenilalanina hidroxilasa o de su cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), causa

acumulación de Phe en los líquidos corporales y el sistema nervioso central, la gravedad de la

hiperfenilalaninemia depende del grado del déficit de la enzima y puede oscilar desde

concentraciones plasmáticas ligeramente elevadas (2-6mg/dl o 120-

muy elevadas (> 20 mg/dl o > 1200

Figura 1. Metabolismo de la Fenilalanina

1. Fenilalanina hidroxilasa2. Guanosina trifosfato ciclohidrolasa3. 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa4. Carbinolamina deshidratasa5. Dihidropteridina reductasa

H2 biopterina

DIETA

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

4a-carbinolamina

tetrahidrobiopterinaH4 biopterina

NAD+

FENILALANINA TIROSINA

GTP

H2 O

NADH2

45

Dihidroneopterina 3P

2

3

1

OHFenilpiruvatoFeniletilenamina

FenillacticoFenilacetato

fenilacetato

Fenilacetilglutamina

a hidroxiFenilacetato


H2 biopterina

DIETA

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

4a-carbinolamina


NAD+


GTP

H2 O

NADH2

45


2

3

1

OH


H2 biopterina

DIETA

Melanina

Epinefrina

Tiroxina

4a-carbinolamina


NAD+


GTP

H2 O

NADH2

45


2

3

1

OHFenilpiruvatoFeniletilenamina

FenillacticoFenilacetato

fenilacetato

Fenilacetilglutamina

a hidroxiFenilacetato

58


En los lactantes afectados con cifras plasmáticas superiores a 20 mg/dl, el exceso de Phe es

metabolizada por vías alternativas originando fenilacetonas (fenilpiruvato y fenilacetato) que

se excretan por la orina y dan origen al término fenilcetonuria (PKU). Estos metabolitos no

desempeñan ningún papel en la patogenia de la lesión del Sistema Nervioso Central (SNC) y su

presencia en los líquidos corporales expresan la gravedad de la enfermedad. El cerebro es el

principal órgano afectado por la hiperfenilalaninemia, que interfiere en el transporte de otros

aminoácidos neutros (tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina, triptófano, histidina,

metionina y glutamina) en el cerebro, lesionando en forma irreversible.

4.1 Concepto

La PKU es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por un defecto de la enzima fenilalanina

hidroxilasa, la cual es responsable de la conversión de Phe a Tyr. El defecto de la actividad de la fenilalanina

hidroxilasa ocasiona:

- Aumento de Phe en sangre y tejidos corporales lo cual favorece la producción de metabolitos de

degradación de la Phe, tales como ácido fenilpirúvico y ácido fenilácetico, que son eliminados por la orina y

fluidos corporales que les da el olor característico a "ratón mojado" o "humedad".

- Disminución de la concentración de Tyr en la sangre y los tejidos corporales, por lo que la Tyr llega a ser un

aminoácido esencial en los pacientes con fenilcetonuria, debido a que la Tyr es el precursor de la síntesis de

melanina, catecolaminas y tiroxina.

4.2 Clasificación

Se han descrito 6 variedades clínicas de hiperfenilalaninemia:

4.2.1. Fenilcetonuria clásica

4.2.2. Hiperfenilalaninemia benigna (no PKU)

4.2.3. Hiperfenilalanimenia transitoria

4.2.4. Deficiencias en el cofactor BH4

4.2.5. Deficiencia de la dihidropteridina reductasa

4.2.6. Síndrome de fenilcetonuria materna

4.2.1 Fenilcetonuria Clásica

Causa: Es la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa.

- Los pacientes pueden cursar asintomáticos los primeros meses de vida.

- El daño neurológico se presenta en los pacientes no tratados.

- Se manifiesta principalmente como retraso psicomotor en el primer año de vida y grados variables de daño

neurológico irreversible durante la infancia.

- En casi todos los recién nacidos con PKU los niveles de Phe se encuentran elevados y son detectados a

través de la prueba de tamiz neonatal a partir de las 72 horas de vida ya que es necesario que el individuo

haya sido alimentado (por lo menos 20 tomas de leche), en otras palabras, sometido al reto metabólico de

la exposición a la Phe.

- El tratamiento temprano con fórmulas libres de Phe, ha demostrado que evita el daño neurológico.

59


4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU)

Causa: Deficiencia parcial de fenilalanina hidroxilasa, caracterizada por:

- Los pacientes son totalmente asintomáticos.

- Presentan desarrollo intelectual normal, en ocasiones podemos observar hiperactividad sin otros síntomas.

- Se manifiesta en los recién nacidos con niveles elevados de Phe detectados en el tamiz neonatal y pueden

encontrarse metabolitos de la vía alternativa en la orina (ácidos fenilpirúvico, fenilácetico, etc.) apenas

detectables y actividad residual de fenilalanina hidroxilasa entre 10 y 35 %.

- No necesitan tratamiento.

- Es importante monitorizar a las mujeres en edad reproductiva y durante el embarazo ya que tienen riesgo

de desarrollar síndrome de hiperfenilalaninemia materna.

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria

Causa: Multifactorial secundaria a prematurez, inmadurez hepática transitoria, uso de medicamentos (trimetroprim) o patología renal, caracterizada por:

-

- Algunas ocasiones podemos observar hiperfenilalaninemia con hipertirosinemia e hipermetioninemia

debido a la prematurez, alta ingesta proteica, tirosinemia, galactosemia y/o patología hepática de diferente

etiología.

- El tratamiento está encaminado a corregir la patología primaria, no es necesario usar fórmulas libres de

Phe.

4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4

Causa: Deficiencia en alguna de las dos enzimas que intervienen en la síntesis de la BH4 (guanosina trifosfato ciclohidrolasa o 6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa).

- Presentan niveles de Phe en suero extraordinariamente variables de >2.5 hasta 60 mg/dl.

- Tienen alta incidencia de cesárea, son pequeños para edad gestacional, sin microcefalia, típicamente

presentan entre 1 a 2 meses de vida estrabismo alterno, pueden presentar opsoclonus, irritabilidad,

episodios de sudoración profusa e hipertermia. A los 5-7 meses de vida retraso psicomotor severo con

hipotonía central e hipertonía periférica que aumenta, episodios distónicos, mioclonías, trastornos del

sueño e hipertermia central.

- Representan menos del 2% de las hiperfenilalaninemias neonatales.

- El tratamiento requiere de una dieta restringida en Phe.

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR)

Causa: Defectos en el reciclado del cofactor BH4 en la que intervienen las enzimas carbinolamina deshidratasa y dihidropteridina reductasa.

- Se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150 a 360 µmol/L).

- Presentan crecimiento adecuado para edad gestacional.

- Desde los 2-3 meses pueden presentar sintomatología semejante a la deficiencia de BH4 a la que se añade

microcefalia progresiva, parálisis bulbar, alteración de las funciones corticales y crisis convulsivas.

60


4.2.6 Síndrome de Fenilcetonuria Materna

Causa: Mal control de Phe mayor de 6 mg/dl antes y durante el embarazo de madres con fenilcetonuria o algún otro

tipo de hiperfenilalaninemia.

- Es un trastorno grave que resulta de un mal control de los niveles de Phe en la madre durante el embarazo.

Los niveles de Phe elevados durante el embarazo pueden ser teratogénicos y causar en el feto

malformaciones cardiacas, microcefalia, retardo psicomotor, dismorfismo facial y retardo en el crecimiento

intrauterino y postnatal.

- El tratamiento preventivo para el síndrome de fenilcetonuria materna se basa en que toda mujer en edad

reproductiva, conocida con fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia mantenga niveles de Phe por debajo de 6

mg/dl (< 360 µmol/L) antes de la concepción y durante el embarazo.


Fenilcetonuria Clásica (PKU)

El lactante afectado es normal en el momento del nacimiento. El retraso mental surge gradualmente y puede no

ser evidente en los primeros meses de vida, es grave y requieren atención médica.

Las manifestaciones clínicas de la PKU clásica se observan en muy pocos pacientes nacidos en países que cuentan

con programas de detección neonatal para PKU.

Las manifestaciones clínicas de los niños con PKU sin tratamiento son retraso mental irreversible y uno o más de

los siguientes datos clínicos: espasticidad, ataxia, cuadriparesia, trastorno de alimentación, agresividad,

convulsiones, hiperactividad, movimientos involuntarios, balanceo rítmico, atetosis, automutilaciones y

trastornos psiquiátricos semejantes a la esquizofrenia; olor característico a moho de la orina y el sudor; eczema,

hipopigmentación de ojos, piel y tegumentos y actividad eléctrica cerebral anormal. Otros hallazgos frecuentes

son: microcefalia, maxilares prominentes con espaciamiento de los dientes, hipoplasia del esmalte y retraso del

crecimiento. En ocasiones se presenta como síntoma inicial vómitos graves que conducen a un diagnóstico

erróneo de estenosis pilórica. Aproximadamente el 25% tienen crisis convulsivas y más del 50% tienen

alteraciones en el electroencefalograma.

En la exploración física no se encuentran hallazgos específicos, la mayoría de estos lactantes presentan una

complexión más pequeña que los hermanos sanos, manifiestan un exantema seborreico o eccematoso que suele

ser leve y desaparece al crecer el niño, algunos de estos niños tienen un olor desagradable a ácido fenilacético

que se ha descrito como a "ratones" o "moho" o son hipertónicos, con reflejos tendinosos profundos hiperactivos.

El diagnóstico oportuno y una intervención nutricional temprana y permanente ha resultado en niños con

inteligencia normal, muchos pacientes tratados en países con programas de tamiz neonatal han logrado

terminar estudios universitarios. Diferentes estudios han mostrado que los niños que abandonaron la dieta y los

que tuvieron pobre control metabólico ó aquellos a quienes se les suspendía la dieta restringida en Phe tenían un

coeficiente intelectual (IQ) menor y pobre aprovechamiento escolar, además deterioro neurológico, trastornos

mentales, cambios anatómicos en la sustancia blanca y problemas psiquiátricos en comparación con niños de la

misma edad con PKU que continuaban con la dieta restringida en Phe.

61


La clasificación de la fenilcetonuria clásica se basa en los niveles séricos de Phe (Tabla 1), que indirectamente

nos indica el grado de severidad de la deficiencia de la actividad residual de la enzima fenilalanina hidroxilasa, y

se relaciona con la aparición más temprana de los síntomas y la gravedad de los mismos. Asimismo tiene

implicaciones terapéuticas que se detallan mas adelante.

Tabla 1. Clasificación de la PKU.

PKU clásica Phe mg/dl

Severa > 30 > 1800

Moderada > 20 – 30 > 1200 - 1800

Leve 7 – 20 430 - 1200

4.4 Diagnóstico de laboratorio

4.4.1 Diagnóstico de Certeza

En todos los recién nacidos con tamiz neonatal positivo para hiperfenilalaninemia, en pacientes con

antecedente de hermanos fenilcetonúricos o en los pacientes con manifestaciones clínicas de la enfermedad se

debe realizar cuantificación de Phe y Tyr a través de cromatografía de líquidos de alta resolución en sangre

venosa (HPLC: High Performance Liquid Chromatography). Los niveles de Phe mayores de 7 mg/dl y Tyr baja son

base suficiente para fundamentar el diagnóstico de PKU clásica.

Nota: La muestra sanguínea debe procesarse inmediatamente después de ser tomada para extraer

suero o plasma (volumen mínimo 1 ml de suero o plasma) y preservar mediante congelación y

asegurando el envío inmediato bajo estas mismas condiciones (caja de poliuretano con

congelante apropiado) al laboratorio de referencia mas cercano a su lugar de origen. Los formatos

de envío deben consultarse y requisitarse de acuerdo a los requerimientos de cada laboratorio de

referencia.

- En la deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) los niveles de Phe en suero son

extraordinariamente variables >2.5 hasta 60 mg/dl.

- En la deficiencia de Dihidropteridina reductasa (DHPR) se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150

a 360 µmol/L).

4.4.1.1. Diagnóstico diferencial

Para hacer diagnóstico diferencial entre la PKU clásica y las hiperfenilalaninemias es necesario realizar análisis

de biopterina (B) y neopterina (N) en sangre y orina a través de HPLC (High Performance Liquid

Chromatography). (Tabla 2).

El análisis enzimático de la Dihidropteridina reductasa (DHPR) en eritrocitos se utiliza para diagnóstico diferencial

entre la deficiencia de la DHPR y la PKU.

Hay muy pocos laboratorios a nivel mundial que actualmente pueden ofrecer el estudio de biopterina y neopterina,

la cuantificación de la DHPR prácticamente solo se realizan para investigación.

62


4.4.1.2. Análisis de DNA:

Se puede realizar análisis de DNA con propósitos de investigación. En últimos años se han realizado con fines de

pronóstico ya que se ha encontrado asociación de algunas mutaciones a buena respuesta a tratamiento con

tetrahidrobiopterina (V245A, E390G), otras con respuesta inconsistente (F39L, D415N, R158Q y I65T) y otras a

mala respuesta (Y414C, L48S y R261Q).

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de las hiperfenilalaninemias.

DEFICIENCIA ENZIMATICA

DHPR ERITROCITARIA

BIOPTERINAS EN SANGRE

PTERINAS EN ORINA

Fenilalanina hidroxilasa

(PKU) Normal Normal o aumentada Normal o aumentadas

Dihidropteridina reductasa Disminuida Normal Normal o aumentadas

Guanosina trifosfato

ciclohidrolasa Normal Disminuida B/N normal

6-piruvoil

tetrahidropterina sintetasa Normal Disminuida B/N disminuido

Pterina carbinolamina

deshidratasa Normal Disminuidas

B/N disminuido Aumento 7‐biopterina

en orina

4.4.1.3. Diagnóstico Prenatal:

La medición de actividad de la fenilalanina hidroxilasa en biopsia de placenta o análisis de DNA a través enzimas

de restricción RFLP (Restricted Fragments Length Polymorfism), se ha ofrecido como diagnóstico prenatal en

parejas heterocigotas para PKU.

4.4.2 Estudios Complementarios

4.4.2.1 Ácidos orgánicos en orina por Cromatografía de Gases con Acoplamiento de Masas en Orina

- Es un estudio complementario para fenilcetonuria y ayudará para detectar la presencia de los ácidos fenilpirúvico, fenilacético y fenilacetilglutamina que revelan el bloqueo de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa y el catabolismo de la Phe a través de vías metabólicas alternativas.

- Los ácidos orgánicos en la deficiencia del cofactor son muy variables.

4.4.2.2 Resonancia Magnética (RM)

- En los pacientes con PKU se pueden encontrar imágenes de hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular en T2.

- En la deficiencia de la BH4 suele ser normal. - En los defectos de la DHPR se puede encontrar atrofia cortical severa y posteriormente lesiones

desmielinizantes difusas y calcificaciones en los ganglios básales.

63


4.4.2.3 Electroencefalograma (EEC)

- El los niños con PKU clásica, el EEG muestra actividad cerebral anormal.

- En la deficiencia de BH4 suele ser normal.

- En los defectos de la DHPR las crisis convulsivas se pueden presentar como encefalopatía mioclónica o

como una hipsiarritmia.

4.5 Tratamiento Nutricional La eliminación de la Phe en la dieta mediante fórmulas libres de Phe y enriquecidas con Tyr son la piedra angular

en el tratamiento nutricional de los niños con PKU, el apoyo nutricional suplementado ha demostrado desde la

década de los 70, ser la opción de tratamiento en niños y adultos con PKU.

El inicio del tratamiento en el primer mes de vida evita el daño neurológico en pacientes con PKU clásica,

deficiencia de BH4 y deficiencia de DBPR.


- Lograr niveles de Phe séricos adecuados para edad y condición que permitan el óptimo crecimiento y

desarrollo del individuo.

- Evitar deficiencia de Tyr mediante la suplementación de este aminoácido.

- Asegurar un desarrollo y estado nutricional normal.

- Prevenir trastornos de conducta y mejorar el comportamiento de niños y adultos.

- Prevenir cambios en el EEG y deterioro neurológico.

- Prevenir osteopenia, eczema y olor corporal desagradable.


- Mantener concentraciones de Phe post prandial (2 a 4 horas) entre 2 y 4 mg/dl (120 a 240 µmol/l). En

pacientes mayores de 10 años el rango de Phe en plasma puede ser de 2 y 8 mg/dl (120 a 485 µmol/l).

- Para adultos con retraso mental no tratados previamente, los niveles de Phe en plasma entre 2 y 10 mg/dl

(120 a 605 µmol/l). En la práctica la obtención de la sangre 2 a 4 horas postprandiales puede no ser

siempre posible, por lo que se puede recurrir a estándares locales aceptados para evaluar los niveles de

aminoácidos cuando se toma la muestra en otra hora.

- Mantener concentraciones de Tyr post prandial (2 a 4 horas) entre 50 y 100 µmol/l (0.9 a 1.8 mg/dl) o

dentro del rango de normalidad para la edad definida por el laboratorio utilizado.

4.5.3 Fases del tratamiento nutricional

4.5.3.1. Fase de eliminación de Phe (1 a 4 días)

Se debe suprimir la Phe de la dieta por un lapso de tiempo razonable (Tabla 3) de acuerdo a los niveles de Phe en

plasma (por HPLC) en el momento del diagnóstico. Asegurar un aporte energético adecuado, esto se logra

mediante el uso exclusivo de fórmulas libres de Phe.

64


Tabla 3. Tratamiento nutricional: fase de eliminación de Phe.

Phe en el momento del diagnóstico Eliminar Phe de la dieta durante

en mg/dl en µmol/L

4 < 10 240 < 605 24 h

10 < 20 605 < 1210 48 h

20 < 40 1210 < 2420 72 h

> 40 >2420 96 h

Nota: los niveles de Phe se monitorean diariamente para evitar deficiencia de Phe durante este tiempo.

Cuando los niveles de Phe se normalizan, se inicia la fase de suplementación de Phe.

4.5.3.2 Fase de suplementación de Phe

La Phe es un aminoácido esencial, necesario para la síntesis proteica y metabolismo celular, su deficiencia

puede causar los siguientes efectos adversos:

- En lactantes y niños: cambios óseos y tasa de crecimiento disminuida. En adultos pérdida de peso.

- Cambios en las células precursoras de la serie roja y anemia.

- Retardo mental, pérdida de cabello. hipoalbuminemia, aminoaciduria generalizada e hipoproteinemia.

- Concentración de Phe baja o elevada dependiendo del estadio de la deficiencia de Phe.

La cantidad de Phe recomendada para iniciar después de 1 a 4 días de fase de eliminación de Phe, considerando

el máximo nivel de Phe encontrado en plasma en el momento del diagnóstico (Tabla 4).

Tabla 4. Tratamiento nutricional: fase de suplementación de Phe

Phe en el momento del diagnóstico Suplementar Phe en la dieta

mg/Kg en mg/dl en µmol/L

< 10 <605 70

10 < 20 605 < 1210 48 h

20 < 40 1210 < 2420 72 h

> 40 >2420 96 h

Se debe elegir siempre a la leche humana como fuente primaria de Phe. En los lactantes no ablactados que por

algún motivo no se les puede alimentar con leche materna, se usan fórmulas infantiles industrializadas, nunca

leche de vaca y en los pacientes ablactados se puede hacer uso de la dieta complementaria.

Un monitoreo frecuente de Phe es esencial para asegurar los cambios en los requerimientos de Phe al paciente.

65


4.5.3.3 Fase de mantenimiento y aporte nutricional completo

Esta fase inicia en forma simultánea con la anterior, al término de la fase de eliminación de la Phe y pretende dar

al paciente fenilcetonúrico todos sus nutrimentos completos (energía, proteínas, agua y Tyr) de acuerdo a sus

requerimientos diarios para asegurar su crecimiento y desarrollo (Tabla 5 y 6).

4.5.3 4 Precauciones para la mezcla de la fórmula libre de Phe

Todas las fórmulas libres de Phe contienen aminoácidos libres, mismos que se desnaturalizan fácilmente,

perdiendo su valor nutricional, por tanto es necesario contemplar las siguientes medidas a fin de preservar la

fórmula en óptimas condiciones.

- Mezclar en licuadora estéril a velocidad baja por no más de 3 segundos, o en un contenedor estéril tapado

por 10 a 15 segundos agitar vigorosamente.

- Colocar en biberones estériles para 24 horas y refrigerar (desechar los biberones no utilizados en 24h).

- Entibiar a temperatura ambiente antes de alimentar al lactante o en baño maría a no mas de 37 ºC mezclar

bien antes de alimentarlo.

- No calentar en horno de microondas, esto puede derretir las grasas contenidas, coagularlas o separarlas y

no fluir a través del chupón. Tabla 5. Recomendaciones nutricionales de ingesta diaria en pacientes con PKU

EDAD NUTRIMENTOS

Phe (mg/kg)

TYR (mg/kg)

PROTEÍNAS (g/kg)

ENERGÍA (Kcal/kg)

LÍQUIDOS (ml/kg)

Lactantes

0 < 3meses 25 - 70 300 - 350 3.50 - 3.00 120 (145 - 95) 160 - 135 3 < 6 meses 20 - 45 300 - 350 3.50 - 3.00 120 (145 - 95) 160 - 130 6 < 9 meses 15 - 35 250 - 300 3.00 - 2.50 110 (135 - 80) 145 - 125 9 < 12 meses 10 - 35 250 - 300 3.00 - 2.50 105 (135 - 80) 135 - 120 Niñas y niños mg/día g/día g/día Kcal/día ml/día 1 < 4 años 200 - 400 1.72 - 3.00 > 30 1300 (900 -1800) 900 - 1800 4 < 7 años 210 - 450 2.25 - 3.50 > 35 1700 (1300 - 2300) 1300 - 2300 7 < 11 años 220 - 500 2.55 - 4.00 > 40 2400 (1650 - 3300) 1650 - 3300 Mujeres 11 < 15 años 250 - 750 3.45 - 5.00 > 50 2200 (1500 - 3000) 1500 - 3000 15 < 19 años 230 - 700 3.45 - 5.00 > 50 2100 (1200 - 3000) 1200 - 3000 > 19 años 220 - 700 3.75 - 5.00 > 50 2100 (1400 - 2500) 1400 - 2500

Hombres

11 < 15 años 225 - 900 3.38-5.50 > 55 2700 (2000 - 3700) 2000 - 3700 15 < 19 años 295 - 1100 4.42-6.50 > 65 2800 (2100 - 3900) 2100 - 3900 > 19 años 290 - 1200 4.35-6.50 > 65 2900 (2000 - 3300) 2000 - 3300

66


Tabla 6. Lista de grupos de alimentos y sus principales nutrimentos en dietas restringidas en Phe

LISTA DE ALIMENTOS

NUTRIMENTOS

Phe (mg)

Tyr (mg)

Proteínas (g)

Energia (Kcal)

Alimentos Pan/cereales 30 20 0.6 30 Grasas 5 4 0.1 60 Frutas 15 10 0.5 60 Vegetales 15 10 0.5 10 Leche humana (100 ml) 40 50 1.05 72 Leche entera de vaca (100 ml) 160 160 3.4 62 Alimentos libres A 5 4 0.1 65 Alimentos libres B 0 0 0.0 55

Fórmulas infantiles comerciales Similac ® con hierro (100ml) 61 57 1.40 68 Alimentum ® hidrolizados de proteína con hierro, RTF (100ml)

86 40 1.86 68

Isomil ® (100 ml) 94 63 1.66 68 Fórmulas libres de Phe

Phenex-1 ROSS (100 g polvo) Trazas 1500 15 480 Phenex-2ROSS (100 g polvo) Trazas 3000 30 410 Phenyl free 1 MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 1600 16.2 500 Phenyl free 2 MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 2200 22 410 Phenyl free 2HP MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 400 40 390 XPHE analog SHS (100 g polvo) 0 1440 13 475 XPHE maxamaid SHS (100 g polvo) 0 2700 25 309 XPHE maxamun SHS (100 g polvo) 0 4200 39 297

* RTF = listo para tomar ® Marca registrada

4.6 Otros tratamientos

4.6.1 Aminoácidos largos neutros (LNAA).

- Los LNAA compiten con la Phe en el paso a través del enterocito y de la barrera hematoencefálica, ya que la

Phe utiliza un L-transportador que es común para tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina, triptófano,

histidina, metionina y glutamina.

- Su administración a dosis altas de de 50 a 80 mg/k/día, o bien a una dosis que suponga el 20–30% de la

ingesta proteica total diaria (no menor de 1 gr/k/día, incluso en adultos), disminuye los niveles de Phe y

parece que mejora algunas capacidades intelectuales, aunque no es capaz de normalizar los niveles de Phe,

como lo hace la dieta clásica.

- Por el momento su utilización queda relegada para adultos con PKU que no desean mantener la dieta

“clásica” y para adultos con PKU con daño neurológico importante con el fin de mejorar sus niveles sin

recurrir a la dieta clásica.

4.6.2. Terapia con Cofactores

- La tetrahidrobiopterina (BH4), actuando como “chaperona”, es capaz de estabilizar a la fenilalanina

hidroxilasa en los pacientes con mutaciones génicas que dan lugar a una alteración de la configuración

espacial o de la estabilidad del enzima. Es decir, son pacientes que tienen una actividad enzimática residual.

67


-

momento del diagnóstico, van a responder a este tratamiento. Dada la posibilidad de que niños con niveles

onder a este tratamiento, en la actualidad se acepta que

debe intentarse siempre.

4.6.3. Terapia enzimática alternativa

- El uso de fenilalalanina amonioliasa (PAL) recombinante, estabilizada y modificada para ser administrada

por inyección subcutánea ha dado buenos resultados en el modelo PKU de ratón y se ha iniciado ya un

ensayo en fase I en humanos. La ventaja de este posible tratamiento radica en que podría utilizarse en los

individuos que no responden al tratamiento con BH4 ya que actuaría aunque no hubiera actividad

enzimática residual.

4.6.4. Terapia génica y celular

- Se han descrito resultados “prometedores” en ratón modelo PKU, mediante transferencia a hígado o a

músculo del gen para la fenilalanina hidroxilasa, utilizando un transportador viral. Por el momento no

parece que vaya a estar disponible en un futuro mediato.

- Se han obtenido resultados sugestivos mediante trasplante de hepatocitos en modelo de ratón PKU, pero

los problemas que plantea son muy complejos y no han sido resueltos.

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atención

4.7.1 Primer Nivel de Atención:

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente:

- Vigilancia y seguimiento del niño de 6 años en adelante.

- Vigilancia y seguimiento clínico del paciente de acuerdo con el cuadro de parámetros de crecimiento

normal ubicado en hipotiroidismo congénito.

- Tomar estudios de control de niveles de Phe y Tyr anualmente.

- Envío a segundo nivel de atención en caso de observar falta de incremento pondo-estatural, o para ajustar

la dieta baja en Phe si se necesitara de acuerdo a resultados de Phe y Tyr en sangre.

Ante un resultado positivo de Phe en el tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:

68



Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente:

1.

confirmatorio con cuantificación de aminoácidos por HPLC.

2.

3. Iniciar manejo nutricional conforme a las recomendaciones nutricionales por edad y peso. (ver apartado

4.5).

Tamiz negativo

Phe > 4 mg/dL

Phe > 240 mol/L

Continuar con fórmula libre de PHE

hasta alcanzar Phe < 2 mg/dL o <

120mol/L

Vigilancia mensual de crecimiento y desarrollo y ajuste de Phe, Tyr,

energía, proteínas y líquidos con base a controles de HPLC

Suplementar Phe (calcular requerimientos

Phe, Tyr, energía, proteínas, líquidos)

Fórmula libre de Phe 24 a 96 horasMedir Phe por HPLC o fluorometría cada 24h

Phe >7mg/dL

Caso confirmado PKUPhe < 2mg/dL

Caso descartado

HPLC

Envío a 2do nivel de atención

Prueba positiva

Caso probable

Localización del paciente

Prueba negativa

Control de

niño sano

Tamiz Neonatal Phe (3er al 5to día de vida)

Tamiz positivo Phe > 4mg/dL

Caso sospechoso

Toma de segunda muestra

Phe < 2 mg/dL o

Phe < 120 mol/L

Phe 2 - 7 mg/dL

Diagnostico diferencial

de Hiperfenilalaninemia

Phe >4mg/dL

Tamiz negativo

Phe > 4 mg/dL

Phe > 240 mol/L

Continuar con fórmula libre de PHE

hasta alcanzar Phe < 2 mg/dL o <

120mol/L

Vigilancia mensual de crecimiento y desarrollo y ajuste de Phe, Tyr,

energía, proteínas y líquidos con base a controles de HPLC

Suplementar Phe (calcular requerimientos

Phe, Tyr, energía, proteínas, líquidos)

Fórmula libre de Phe 24 a 96 horasMedir Phe por HPLC o fluorometría cada 24h

Phe >7mg/dL

Caso confirmado PKUPhe < 2mg/dL

Caso descartado

HPLC


Prueba positiva

Caso probable


Prueba negativa

Control de

niño sano

Tamiz Neonatal Phe (3er al 5to día de vida)

Tamiz positivo Phe > 4mg/dL

Caso sospechoso


Phe < 2 mg/dL o

Phe < 120 mol/L

Phe 2 - 7 mg/dL

Diagnostico diferencial

de Hiperfenilalaninemia

Phe >4mg/dL

69


4. En niños con Fenilcetonuria clásica comprobada:

a)

b) Valoración pediátrica con: registro de peso, talla, perímetro cefálico y del desarrollo psicomotor con la

siguiente frecuencia.

EDAD FRECUENCIA

0 - 6 meses Mensual



3 - 6 años Semestral

c) Control con niveles de Phe y Tyr.

Niveles de Phe y Tyr FRECUENCIA

Al inicio del tratamiento 15 días después de iniciado hasta corroborar

Primer año Mensual

1 a 3 años 2 - 3 meses

3 a 6 años Semestral

Después de los 6 años Anual

d) En la medida que el niño crezca se deberán hacer los ajustes de nutrimentos (energía, proteínas, Tyr) de

acuerdo a las recomendaciones de ingesta diaria de nutrimentos para lactantes, niños y adultos con PKU.

4.7.3 Tercer Nivel de atención:

- Atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con datos clínicos o bioquímicos de

PKU.

- Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de fenilcetonuria.

- Valorar el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes

con PKU.


Ver el capítulo de detección, seguimiento y control.

70


4.8. Educación para la Salud

4.8.1 Recomendaciones para los Padres

- La PKU produce retraso mental.

- El tratamiento nutricional especializado previene el daño mental.

- Nunca se suspende el tratamiento. Las fórmulas libres de Phe son la principal fuente de proteínas y Tyr

libres de Phe y deben administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc).

- La preparación de la mezcla de la fórmula se realiza para 24 horas y contiene el aporte nutricional

necesario para el tratamiento, ésta debe dividirse en el número de tomas que necesite el niño de acuerdo a

su edad y se suspenderá en forma definitiva la leche materna a libre demanda.

- Para vigilar la respuesta al tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre (aminoácidos en sangre)

cuando menos cuatro veces al año durante los primeros tres años de vida, después aproximadamente una

vez al año.

- Comunique a su médico si su niño presenta datos como espasticidad, ataxia, trastornos de alimentación,

hiperactividad, agresividad, convulsiones, automutilaciones, olor característico a moho, eczema,

hipopigmentación y trastornos de conducta.

4.9 Bibliografía para Fenilcetonuria

1. Acosta PB, Yannicelli S. The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols. 4th edition. Ohio, USA.2001;1-48

2. Bickel H. The first treatment of phenylketonuria. Europ J Pediatr. 1996;155 (suppl. 1):2-3 3. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet

1953;2:812-813 4. Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.

McGraw-Hill 2001,1725-1776 5. Greeves LG, Patterson CC, Carson DJ, Thom R, Wolfenden MC, Zshocke J. Graham CA, Nevin NC, Trimble

ER. Effect of genotypeon changes in intelligence quotient after dietary relaxation in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia. Arch Dis Child 2000;82:216-221

6. Griffiths PV, Demellweek C, Fay N, Robinson PH, Davidson DC. Wechsler subscale IQ and subtest profile in early treated phenylketonuria. Arch Dis Child 2000; 82:209-215

7. Guthrie R. The introduction of newborn screening for phenylketonuria: a personal history. Europ J Pediatr 1996;155(suppl.1):4-5

8. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343

9. Guttier F. Hyperphenylalaninemia: diagnosis and classification of the various types of phenylalanine hydroxylase deficiency in childhood. Acta Paediat Scand 1980;280(suppl.):1-80

10. Guttier F, Azen C, Guldberg P, Romstad A, Hanley WB, Levy HL, Matalón R, Rouse BM, Trefz F, De la Cruz F, Koch R. Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the maternal phenylketonuria collaborative study. Pediatrics 1999;104:258-262

11. Guttier F, Ledley FD, Lidsky AS, DiLella AG, Sullivan SE, Woo SLC. Correlation between polymorphic DNA haplotypes at phenylalanine hydroxylase locus and clinical phenotypes of phenylketonuria. J Pediatr 1987;110:68-71

12. Hanley WB, Koch R, Levy HL, Matalón R, Rouse B, Azen C, De la Cruz F. The North American Maternal Phenylketonuria Collaborative Study, developmental assessment of the offspring: preliminary report. Europ J Pediatr 1996; 155 (suppl. 1):169-172

71


13. HoltzmanNA, Kronmal RA, Van DoorninckW, Azen C, Koch R. Effect of age at loss of dietary control on intellectual performance and behavior of children with phenyiketonuria. New EngJ Med 1986; 314:593-598

14. Hoskins JA, Jack G, Wade HE, Peiris RJD, Wright EC, Starr DJT, Stern J. Enzymatic control of phenylalanine intake in phenylketonuria. Lancet 1980;1:392-394

15. Kaufman S. Differential diagnosis of variant forms of hyperphenylalaninemia. Pediatrics 1980;65: 840-842

16. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia: an international survey of the outcome of untreated and treated pregnancies. New Eng J Med 1980;303:1202-1208

17. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalón R, Rouse BM, Trefz F, Azen C, Allred EN, De la Cruz F, Koch R. Congenital heart disease in maternal phenyiketonuria: report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-642

18. Levy HL, Waisbren SE. Effects of untreated maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia on the fetus. New Eng J Med 1983;309:1269-1274

19. Menkes J H, Aeberhard E. Maternal phenyiketonuria. J Pediat 1969;74:924-931 20. O'FIynn ME, Tillman P, Hsia DY. Hyperphenylalaninemia without phenylketonuria. Am J Dis Child.

1967;113:22-30 21. Paine RS. The variability in manifestations of untreated patients with phenylketonuria (phenylpyruvic

aciduria). Pediatrics 1957;20:290-302 22. Perry TL, Hansen S, Tischler B, Bunting R, Diamond S. Glutamine depletion in phenylketonuria: possible

cause of the mental defect. New Eng J Med 1970; 282:761-766 23. Rouse B, Matalón R, Koch R, Azen C, Levy H, Hanley W, Trefz F, De la Cruz F. Maternal phenylketonuria

syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and developmental outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61

24. Scriver CR, Kaufman S, Woo SLC. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hidroxilase deficiency. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001;1667-1724

72



Deficiencia de Biotinidasa

Introducción

La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que se encuentra en muchos alimentos naturales y es coenzima de cuatro carboxilasas: Piruvato carboxilasa (PC), Propionil CoA carboxilasa (PCC), - -MCC) y Acetil CoA carboxilasa (ACC); que son necesarias en el metabolismo normal del ser humano, están directamente involucradas en procesos metabólicos de gluconeogénesis, síntesis de ácidos grasos y catabolismo de aminoácidos (figura 1). Las deficiencias de las carboxilasas y su consecuente acúmulo de metabolitos intermedios pueden tener efectos graves en otras vías metabólicas. La enzima holocarboxilasa sintetasa cataliza la unión de la biotina a las apocarboxilasas (PC,

normal de estas enzimas biotiniladas son degradadas proteolíticamente hasta biocitina (biotinil lisina) y oligopétidos biotinilados, mismos son liberados de la biotina por medio de la biotinidasa (figura 2). Se han descrito deficiencias individuales de carboxilasas (deficiencia de 3-Metilglutaconil carboxilasa, acidemia propiónica, deficiencia de piruvato deshidrogenasa y deficiencia de acetil CoA carboxilasa), cada una de ellas con eliminación de diferentes ácidos orgánicos en orina y pobre o nula respuesta a la biotina. La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia de biotinidasa tienen eliminación de ácidos orgánicos similares y buena respuesta a la biotina.

5.1 Concepto

La deficiencia de la biotinidasa resulta en una insuficiente disponibilidad de biotina y por consiguiente falta de

activación de carboxilasas que se manifiesta con acidosis metabólica, que se produce por el acúmulo de

metabolitos intermediarios en la sangre y eliminación de ácidos orgánicos a través de la orina, esto da como

resultado toxicidad en diferentes órganos y sistemas, principalmente sistema nervioso, inmunológico y piel.

73


Figura 1. Vía metabólica de las carboxilasas

Figura 2. Ciclo de la biotina

3-Metilcrotonilglicina

3 OH-isovalerato

metilcitrato

3-OH-propionato

propionato

ACIDOS

GRASOS

CICLO DE KREBBS

GLUCOSA

Valina, Isoleucina

Metionina, Treonina

ácidos grasos

3-Metilglutaconil CoA

Metilcrotonil CoA

Malonil CoA

Acetil

CoA

METILMALONIL

CoA

Alanina PIRUVATO PROPIONIL

CoA

Lactato

PCC

MCC

ACC

CITRATO

SUCCINATO

PC

OXALACETATO

LEUCINA3-Metilcrotonilglicina

3 OH-isovalerato

3-Metilcrotonilglicina

3 OH-isovalerato

metilcitrato

3-OH-propionato

propionato

ACIDOS

GRASOS

CICLO DE KREBBS

GLUCOSA

Valina, Isoleucina

Metionina, Treonina

ácidos grasos

3-Metilglutaconil CoA

Metilcrotonil CoA

Malonil CoA

Acetil

CoA

METILMALONIL

CoA

Alanina PIRUVATO PROPIONIL

CoA

Lactato

PCC

MCC

ACC

CITRATO

SUCCINATO

PC

OXALACETATO

LEUCINA

APOCARBOXILASAS

PCC, MCC, PC, ACC

HOLOCARBOXILASA

SINTETASA

Holocarboxilasas

PROTEÍNAS

catabolismo de

aminoácidos

LÍPIDOS

síntesis de

ácidos grasos

CARBOHIDRATOS

gluconeogénesis

CICLO DE LA

BIOTINA

BIOTINIDASA

Lisina o lisil

péptidos BIOTINIDASA

Degradación

proteolítica

Biotina dietética Unida a proteína libre

O

O

H

N

N N

S

C

N N

S

C

O

N

O

Biocitina

O

O

N N

S

H

N

C

COOH

NH2

APOCARBOXILASAS

PCC, MCC, PC, ACC

HOLOCARBOXILASA

SINTETASA

Holocarboxilasas

PROTEÍNAS

catabolismo de

aminoácidos

LÍPIDOS

síntesis de

ácidos grasos

CARBOHIDRATOS

gluconeogénesis

CICLO DE LA

BIOTINA

BIOTINIDASA

Lisina o lisil

péptidos BIOTINIDASA

Degradación

proteolítica

Biotina dietética Unida a proteína libre

O

O

H

N

N N

S

C

O

O

H

N

N N

S

C

N N

S

C

O

N

N N

S

C

O

N

O

Biocitina

O

O

N N

S

H

N

C

COOH

NH2

O

O

N N

S

H

N

C

COOH

NH2

74


5.2 Clasificación

Hay dos tipos de deficiencia de biotinidasa, se clasifica de acuerdo al grado de actividad enzimática residual y

tiene relación con la edad de inicio y severidad de la sintomatología de las manifestaciones clínicas:

5.2.1 Deficiencia Profunda:

Cuando la actividad de la biotinidasa es menor al 10% del promedio de actividad normal en individuos sanos.

La edad de inicio es temprana desde el periodo neonatal hasta los seis meses de vida, pero puede presentarse

dentro de la primera década de la vida. El retraso del tratamiento en el paciente sintomático puede favorecer

secuelas neurológicas en grados variables, entre las que se incluyen retraso mental, convulsiones y coma.

5.2.2 Deficiencia Parcial:

Cuando la actividad de biotinidasa se encuentra entre el 10% y el 30% del promedio de la actividad normal en

individuos sanos. Los pacientes puede cursar asintomáticos, sin embargo pueden desarrollar la misma

sintomatología que los niños afectados por una deficiencia profunda, que se desencadena por situaciones de

estrés metabólico (por ejemplo: enfermedad, fiebre, ayuno o evento quirúrgico).


El espectro de los siguientes signos y síntomas clínicos es muy amplio:

- Convulsiones: Puede ser la manifestación inicial hasta en el 40% de los pacientes o aparecer

simultáneamente con otros síntomas en cualquier momento de la evolución hasta en el 55% de los pacientes.

El tipo de convulsiones más frecuentes observadas son las de tipo generalizadas, tónico-clónico,

mioclónico y espasmos infantiles. Característicamente las convulsiones no responden a tratamientos

convencionales pero sí a la administración de D-biotina.

- Otras alteraciones neurológicas: Retraso del desarrollo, retraso mental, ataxia, neuropatía, hipoacusia, pocas

veces se presenta como paraparesia espástica. La mayoría de los síntomas responden a la administración de D-

biotina. Los pacientes con deficiencia de biotinidasa no tratados o con tratamiento tardío pueden tener el daño

neurológico severo irreversible. Se han reportado ceguera e hipoacusia refractaria al tratamiento con

biotina.

- Deficiencias inmunológicas: Se caracteriza, por Infecciones micóticas crónicas y posiblemente letales, las

anormalidades en la inmunidad celular posiblemente son causadas por el acumulo de metabolitos tóxicos o a la

deficiencia de biotinidasa por si misma. La disfunción inmunológica responde al tratamiento con biotina.

- Anormalidades respiratorias: Son frecuentes e incluyen apnea, hiperventilación y estridor laríngeo. El

estridor y el patrón respiratorio anormal son debidos posiblemente a disfunción de centros respiratorios

medulares afectados por el desorden metabólico, esto puede llevar a otros síntomas bulbares como dificultad

en la deglución, Recientemente se ha asociado a síndrome de muerte súbita del lactante.

75


Exploración física

- Piel y tegumentos: Las manifestaciones dermatológicas son particularmente notables cuando ocurren e

incluyen alopecia, con pérdida del color del cabello, exantema eczematoso, escamoso perioral y facial. La

distribución del exantema se describe perioorificial, indicando la propensión de afectar zonas que rodean

los orificios corporales. Las lesiones cutáneas pueden confundirse con eczema por deficiencia de zinc. Por esta

razón todo exantema refractario a terapia convencional debe de considerarse como la manifestación cutánea

de un posible error innato del metabolismo incluyendo la deficiencia de biotinidasa. Curiosamente, estos

hallazgos dermatológicos pueden ser atribuidos a anormalidad en la síntesis y metabolismo de los ácidos grasos. A

pesar de que la alopecia y el exantema pueden ser severos, típicamente responden rápidamente a la

administración de D-biotina. Puede ocurrir candidiasis crónica asociada a las lesiones en piel y propiciada

por la inmunodeficiencia celular.

- Neurológico: La hipotonía y el retraso del desarrollo son las manifestaciones más frecuentes observadas durante el

periodo de lactancia. En niños mayores se presenta ataxia y retraso en el desarrollo. Pueden ocurrir atrofia

óptica e hipoacusia como signos aislados o en asociación con paraparesia espástica.


En todos los recién nacidos que hayan sido detectados como casos probables para deficiencia de biotinidasa a

través de la aplicación de la prueba de escrutinio neonatal, o en los recién nacidos o lactantes de cualquier edad

que presenten datos clínicos sugestivos de deficiencia de biotina, es necesario realizar el proceso diagnóstico para

fundamentar el diagnóstico de certeza.

5.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico

Estos estudios ayudarán a apoyar el diagnóstico clínico, o en los casos probables que cursan asintomáticos

detectados a través de tamiz neonatal, podrán revelar los cambios bioquímicos que preceden a la aparición de

signos clínicos y que ayudarán a tomar decisiones terapéuticas para evitar la mortalidad:

- Gasometría y electrolitos séricos: Se puede encontrar acidosis metabólica con brecha aniónica mayor de 20

mmol/l (fórmula para calcular brecha aniónica BA = (Na+ + K+) - (HCO3+ Cl-).

- Determinación de cuerpos cetónicos o alfa cetoácidos en orina (tira reactiva o prueba bioquímica): puede

encontrarse cetosis de grado variable, debido a que los mecanismos gluconeogénicos se encuentran

afectados por la inactivación de las carboxilasas.

- Amonio en sangre: Puede encontrarse amonio > 100 µmol/L revelando alteración del metabolismo de los

aminoácidos.

- Química general (pruebas de funcionamiento hepático y renal): Para evaluar afectación de la acidosis sobre

las células hepáticas y renales. Es importante considerar los niveles de glucosa ya que pueden encontrarse

por debajo de límite normal para la edad.


- Cuantificación de actividad de biotinidasa por espectrometría ultravioleta visible en suero: Este estudio es

considerado el específico para fundamentar el diagnóstico de deficiencia de biotinidasa y la gravedad de la

deficiencia.

- Determinación de ácidos orgánicos urinarios por cromatografía de gases por espectrometría de masas

(CGEM): Se pueden detectar los ácidos 3-hidroxisovalérico, láctico, 3-metilcrotonilglicina, 3-

hidroxipropionato, propionato y metilcitrato. Este estudio es considerado el específico para fundamentar el

diagnóstico diferencial de las acidemias orgánicas.

76



- Aminoácidos plasmáticos por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC): Se puede encontrar

elevación de glicina la cual es un hallazgo común para muchas enfermedades metabólicas congénitas. Este es

el estudio de elección para fundamentar el diagnóstico de las aminoacidopatías y puede ayudar en el

diagnóstico diferencial de deficiencia de biotinidasa.

- Resonancia magnética: Es el estudio de neuroimagen de elección en la evaluación de los pacientes con error

innato del metabolismo, pueden mostrar edema cerebral, hipointensidad de la sustancia blanca, atrofia

cerebral y crecimiento ventricular compensatorio.

- Resonancia magnética con espectroscopia: Ayuda a determinar el metabolismo funcional del cerebro, El

poder acceder a estas tecnologías y el usarlas puede contribuir a delinear la naturaleza del trastorno cerebral

in vivo.

- Tomografía axial computarizada (TAC) por emisión de positrones: Se está usando en estudios

experimentales para demostrar los cambios en la actividad metabólica cerebral antes y después de la

terapia con biotina. La TAC puede demostrar calcificaciones en ganglios básales bilaterales que pueden

no ser demostrados en MRI.

5.4.4 Otros Estudios

Son necesarios para definir el pronóstico y el manejo de rehabilitación que requerirán los pacientes no

detectados a través del tamiz neonatal, en aquellos en quienes se retrasó el inicio del tratamiento o los

pacientes sintomáticos antes del inicio de la D-biotina.

5.4.4.1 Oftalmológicos

- Oftalmoscopia: En búsqueda de atrofia óptica.

- Pruebas de campimetría y potenciales evocados visuales: Pueden ayudar a determinar el grado de daño

del nervio óptico en pacientes afectados.

5.4.4.2 Audiológicos

- Pruebas audiológicas ya que la hipoacusia en niños pequeños es común y puede persistir aún después

del tratamiento con biotina.

- Potenciales evocados auditivos pueden ayudar a delinear esta anormalidad en niños pequeños y en

los pacientes con retraso en el desarrollo del área del lenguaje.

5.4.4.3 Electroencefalograma

- Los hallazgos previos al tratamiento muestran pobre organización y ausencia de morfología típica

del sueño.

- Poliespigas focales fueron descritas en pacientes durante un periodo interictal. Las manifestaciones

ictales fueron descritas en un reporte que demostró poliespiga difusa al inicio de convulsiones (tipo

mioclonías) seguidas de aparición de espigas difusas rítmicas y ondas de descarga durante una

convulsión tónico clónica generalizada.

- Los cambios EEC son variables y pueden normalizarse completamente después del tratamiento con

biotina.

77


5.4.4.4 Hallazgos histológicos (anatomía patológica)

- Las lesiones patológicas en la deficiencia de biotinidasa varían enormemente, probablemente dadas por

la severidad de la enfermedad que precede a la muerte; los hallazgos son similares a los encontrados en

el síndrome de Leigh o en la encefalopatía de Wernicke. Las lesiones parecen ser más extensas en el

Sistema Nervioso Central como lesiones necróticas, pobremente delineadas y extensas que afectan el

puente, hipotálamo, hipocampo y médula. Microscópicamente estas áreas mostraron microcavitación,

proliferación capilar y gliosis. La mielina parece afectarse más severamente que las neuronas o los

procesos axonales. Se puede encontrar edema grave principalmente en la sustancia blanca.

5.4.5 Diagnóstico Diferencial

En pacientes sintomáticos, una dieta insuficiente en biotina y la hiperalimentación parenteral sin suplemento

adecuado de biotina pueden simular cuadro clínico de deficiencia de biotinidasa. Se debe hacer diagnóstico

diferencial con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia específica en cada una de las carboxilasas

biotina dependientes.

La identificación del tipo ácidos orgánicos en orina ayuda a identificar el tipo de deficiencia de carboxilasas

biotina dependiente específica (ver tabla 1), en tanto que en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se encuentra el

mismo tipo de ácidos orgánicos que en la deficiencia de biotinidasa, la medición de biotina en sangre en la

deficiencia de holocarboxilasa sintetasa es normal, en tanto que en la deficiencia de biotinidasa es baja, se tiene

que prestar especial atención a la metodología de medición de la biotina en sangre ya que la biocitina se encuentra

aumentada en la deficiencia de biotinidasa y puede resultar en falsos negativos si la técnica de medición permite

diferenciar entre biotina y biocitina. El método de elección que sustenta el diagnóstico de deficiencia de biotinidasa

es el método cuantitativo de actividad de biotinidasa por espectrometría ultravioleta visible en suero de la actividad de

biotinidasa.

En pacientes asintomáticos detectados a través de la prueba de tamiz neonatal no es necesario hacer diagnóstico

diferencial.

5.5 Tratamiento

El tratamiento médico sustitutivo debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico de certeza o en caso de

fuerte sospecha clínica (ver algoritmo) una vez que se tome la muestra para cuantificación de ácidos orgánicos,

incluso en ausencia de resultados.

5.5.1 Tratamiento farmacológico sustitutivo de por vida

El objetivo es sustituir el producto de la deficiencia de la actividad de la biotinidasa con D-biotina, se

administrará por vía oral asegurarando dosis suficiente para activar a las carboxilasas y frenar la acidosis

metabólica.

D-biotina: La dosis habitual es de 5 a 10 mg/día por vía oral. Algunos pacientes requieren dosis mayores, si el

defecto enzimático está presente pero no hay respuesta se debe considerar incrementar la dosis hasta 40

mg/día. Las manifestaciones cutáneas responden rápidamente, las convulsiones y la ataxia habitualmente

frenan, sin embargo la pérdida auditiva y atrofia óptica pueden persistir a pesar de lograr respuesta

terapéutica óptima.

78


Tabla 1. Diagnóstico diferencial

ENFERMEDAD PRESENTACIÓN CLÍNICA METABOLITO PROMINENTE COMENTARIOS

Deficiencia de 3-metilcrotonyl CoA carboxilasa

Vómitos Acidosis Hipoglucemia Hipotonía y coma Algunos pacientes cursan

asintomáticos

Orina: 3-hidrixiisovalerato, 3-metilcrotonilglicina, 3-hidroxiisovalerilcarnitina. Plasma, sangre: 3-hidroxiisovalerílcarnitina, carnitina libre muy baja

No responde a biotina Desarrollo normal. Tratamiento con restricción

proteica y L-carnitina

Acidemia propiónica (deficiencia de Propionil CoA carboxilasa)

Deshidratación Cetoacidosis precipitada por

infecciones o ingestión proteica

Letargía Coma Hipotonía Retardo en el desarrollo

Convulsiones Atrofia Cerebral

Orina: Propionilglicína, metilcitrato, 3-hídroxipropíonato, cetonas: butanona, pentanona y hexanona propionilcarnitina. Sangre: hiperglicinemia, elevación intermitente de valina, isoleucina y leucina, ácido propíónico y sus derivados, propíonílcarnitina

No hay respuesta a bíotina. El tratamiento con restricción

proteica y L-carnitina Durante eventos agudos se

usa metronidazol 10 mg/Kg para evitar producción de propionato por bacterias intestinales

Deficiencia de Piruvato carboxilasa

Retraso en el desarrollo psicomotor

Hipotonía Letargía. Coma Acidosis Metabólica Enfermedad de Leigh

Sangre: Elevación de Alanina, Prolina, Citrulina, Lisina. Relación: Acetoacetato/ 3-OH-butirato alto. Relación: Lactato/piruvato alto, Hiperamonemia, hipoglucemia, disminución de la actividad de la PC en cultivo de fibroblastos, leucocitos o hepatocitos Orina: Cetoglutarato

No hay respuesta a biotina El tratamiento es nutricional:

distribución calórica CHO 50% grasas 35% proteínas 15%, suplementar tiamina

Deficiencia de Acil coenzima A carboxilasa

Miopatía hipotónica Daño neurológico

Orina: Metabolitos del ácido hexanoico, incluyendo los ácidos 2-etil-3-cetohexanoico, 2-etil-3-hidroxihexanoico y 2-etílhexanedioico

No hay datos para evaluar respuesta a biotina

Deficiencia holocarboxilasa sintetasa

Taquipnea, apnea Exantema eritematoso

generalizado con exfoliación y alopecia

Retraso del crecimiento Irritabilidad, Letargo, Coma Crisis convulsivas

Sangre: Acidosis metabólica, cetósis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina normal Biotinidasa normal Orina: ácidos láctico, hidroxiisovalérico, metilcronilglicina, hidroxipropionato y metilcitrato

Buena respuesta a la D-Biotina 10 a 20 mg/Kg/día

El daño neurológico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnóstico y tratamiento

Deficiencia de Biotinidasa

Crisis convulsivas Retraso de desarrollo y

mental Ataxia, neuropatía Hipoacusia, ceguera Letargía, coma Inmunodeficiencia celular Apnea, taquipnea y estridor Dificultad en la deglución. Se ha asociado a síndrome de

muerte súbita del lactante

Sangre: acidosis metabólica, cetósis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina baja Biotinidasa por espectrometría UV visible baja Orina: ácidos láctico, hidroxiisovalérico metílcrotonilglicina, hidroxipropionato y metilcitrato

Buena respuesta a la D-Biotina 5 a 10 mg/Kg/día

El daño neurológico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnóstico y tratamiento

79


5.5.2 Tratamiento de emergencia

- Corrección de acidosis metabólica: Evaluar estado de deshidratación e iniciar la rehidratación de

acuerdo a pérdida de líquidos, se sugieren cargas de solución salina al 0.9% de 10 a 30 ml/kg para pasar en 1

hora. Asegurar un aporte de líquidos suficientes para cubrir requerimientos básicos de agua, glucosa, sodio y

cloro, la reposición de otros electrolitos se deberá realizar de acuerdo a evaluaciones mediante niveles séricos,

por otro lado la maniobra mas importante para evitar la producción de aniones no medibles (acidosis

metabólica)- La D-biotina, se puede iniciar tan pronto se tenga la sospecha de deficiencia de biotinidasa e

inmediatamente después de asegurarse que se tomó la muestra de orina de 20 a 30 mi , congelarla

inmediatamente después de haber sido emitida.

- Evitar cetosis e hipoglucemia: Se logra mediante un aporte de glucosa suficiente de 3 a 6 mg/Kg/min

para evitar gluconeogénesis. Maniobras tales como la disminución del aporte de aminoácidos

propiogénicos, valina, metionina isoleucina y treonina y de leucina, mediante el uso de fórmulas

modificadas en aminoácidos diseñadas para el tratamiento de las acidemias orgánicas, puede ser una

maniobra de utilidad previo al inicio de la D-biotina, sin embargo es un tratamiento muy caro e insuficiente

por lo que la recomendación es continuar en ayuno con aporte de glucosa adecuada hasta no contar con la

sustitución de D-biotina, de la misma manera, se evitará dar nutrición parenteral total previa al inicio de la

D-biotina ya que no existen mezclas de aminoácidos apropiados para evitar proporcionar estos

aminoácidos que requieren de la actividad eficiente de carboxilasas.

- Manejo de la encefalopatía: Requerirá de asistencia ventilatoria y manejo en una unidad de cuidados

intensivos neonatales o pediátricos en donde se monitorizarán las funciones vitales, y se proporcionarán

las maniobras de manejo para la encefalopatía, si se documenta hiperamonemia se deberá instituir manejo

para evitar la progresión mediante el uso de enemas con neomicina 2.5 a 7 g/m2 SC divididos en 4-6 dosis

por 5-6 días (no exceder de 12g/día) y lactulosa 2.5 a 10 mL/día por vía oral divididos en 3-4 dosis por día,

ajustar la dosis hasta alcanzar 2-3 evacuaciones blandas al día o por vía rectal solución de lactulosa al 30%

aplicar con sonda con balón de 10 a 15 ml/kg/dosis para mantener en colon de 30-60 minutos y repetirse

cada 4 a 5 horas. El uso de medicamentos para favorecer la eliminación renal de ion amonio tales como

el benzoato de sodio a dosis de 150 a 750 mg/kg dividida en 3-4 dosis se debe complementar con L-

carnitina a dosis de 100 a 200 mg/kg/día en 2 a 3 dosis ya que se favorece la depuración de las carnitinas

conjugadas y puede producir una deficiencia secundaria de carnitina. El fenilbutirato con benzoato de sodio

(buphenyl) es más efectivo para la eliminación renal del ion amonio, actualmente no se encuentra

disponible en nuestro país y se recomiendan a dosis de 250 a 650 mg/kg/día dividida en 4 dosis.

5.6 Seguimiento y Control Médico

La sustitución de D-biotina es de por vida y el paciente debe ser valorado clínica y bioquímicamente cada mes

durante el primer año y cada 3 meses en años subsecuentes, por un médico pediatra, Los criterios de tratamiento

adecuado incluyen:

Características clínicas: se busca lograr un ritmo de crecimiento normal, desarrollo psicomotor esperado para la

edad, debe permanecer sin manifestaciones clínicas de enfermedad activa como lesiones cutáneas, taquipnea,

vómitos, crisis convulsivas, deshidratación, hipoglucemia o encefalopatía. En los casos en donde el diagnóstico fue

tardío y ocurrió daño estructural del Sistema Nervioso Central, el criterio para el buen control incluirá manejo de

rehabilitación con estimulación temprana y múltiple para mejorar los daños y favorecer un desarrollo lo más

cercano a lo normal. Los déficits auditivo y visual son por lo general irreversibles y requerirán de educación

especial y uso de auxiliares auditivos.

80


Características bioquímicas: se buscará mantener en equilibrio ácido base, sin cetosis ni hipoglucemia. Se deberá

monitorear gasometría, electrolitos séricos, química sanguínea y examen general de orina, mensualmente

durante el primer año y trimestralmente el segundo año, semestralmente hasta los 6 años, anualmente en los años

subsecuentes para asegurar el buen control. La cuantificación de ácidos orgánicos en orina se realizará dos semanas

después de haber instituido el tratamiento en búsqueda de negativización que nos confirma la buena respuesta al

tratamiento, se recomienda realizar controles posteriores solo de no obtener la respuesta deseada y con objeto de

ajustar la dosis de D-biotina.

5.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 5.7.1 Primer Nivel de Atención Además de lo referido en el capitulo de detección, seguimiento y control, se debe realizar lo siguiente:

- La vigilancia y seguimiento clínico del niño de los 6 años en adelante incluye:

1) Cuantificación de ácidos orgánicos anualmente.

2) Biometría hemática, exámen general de orina y química sanguínea (incluir gasometría, electrolitos

séricos).

3) Proteínas y albúmina una vez al año.

4) Si el niño tiene retraso o secuelas neurológicas (lenguaje, dislexia, retraso mental) valorar la

continuación de rehabilitación.

- Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del paciente del crecimiento de acuerdo al cuadro de crecimiento

ubicado en hipotiroidismo congénito.

- Referir al segundo nivel de atención médica dsi se observa:

1) Falta de incremento pondo-estatural.

2) Hay datos clínicos de deficiencia de biotinidasa: ataxia, letargía, irritabilidad, vómitos, apnea,

convulsiones o hipotonía.

3) Acidosis metabólica pH< 7.30 PaCO2 < 25 mmHg HCO3 < 10 mmol/l.

Ante un resultado positivo de deficiencia de biotinidasa se debe proceder según el siguiente algoritmo

• Tratamiento médico• Tomar muestras orina para

ácidos orgánicos • Inicio de D-biotina

Buen control

Acidosis metabólica

Tamiz positivo(Caso sospechoso)

Tamiz Neonatal (actividad de biotinidasa)

(3er al 5to día)Primera muestra

Tamiz negativo

Control de Niño Sano

Gasometría y electrolitos séricos y cuantificación de actividad de biotinidasa

Equilibrio AB

Hospitalización

SintomáticoAsintomático

Mala respuesta o encefalopatía

progresiva

Crisis

convulsivasComa

metabólico

Tratamiento médico

Referir a 3er nivel de atención médica para confirmación del caso con resultado de actividad de biotinidasa, gasometría y electrolitos séricos

Corrección de acidosis



Prueba positivaCaso probable

Prueba negativa


Actividad de biotinidasa

normal

Actividad de biotinidasa disminuida

Manejo ambulatorio en espera de resultado de actividad de

biotinidasa

• Tratamiento médico• Tomar muestras orina para

ácidos orgánicos • Inicio de D-biotina

Buen control

Acidosis metabólica

Tamiz positivo(Caso sospechoso)

Tamiz Neonatal (actividad de biotinidasa)

(3er al 5to día)Primera muestra

Tamiz negativo

Control de Niño Sano

Gasometría y electrolitos séricos y cuantificación de actividad de biotinidasa

Equilibrio AB

Hospitalización

SintomáticoAsintomático

Mala respuesta o encefalopatía

progresiva

Crisis

convulsivasComa

metabólico

Tratamiento médico

Referir a 3er nivel de atención médica para confirmación del caso con resultado de actividad de biotinidasa, gasometría y electrolitos séricos

Corrección de acidosis



Prueba positivaCaso probable

Prueba negativa


Actividad de biotinidasa

normal

Actividad de biotinidasa disminuida


biotinidasa


biotinidasa

81



Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe de realizar lo siguiente:

En niños con tamiz positivo para deficiencia de biotinidasa en la segunda toma (caso probable):

1. Atención prioritaria del paciente para caracterización clínica-bioquímica.

2. Realizar los estudios bioquímicos: electrolitos séricos y gasometría, de ocurrir desequilibrio

hidroelectrolítico y/o ácido base iniciar el manejo correctivo.

3. Tomar estudio confirmatorio: cuantificación de actividad de biotinidasa.

4. Iniciar tratamiento de prueba con D-biotina si el paciente se encuentra sintomático (coma metabólico,

acidosis metabólica o crisis convulsivas).

5. En niños con deficiencia de biotinidasa confirmada:

a) Valoración pediátrica mensual con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del desarrollo

psicomotor con la siguiente frecuencia:

EDAD FRECUENCIA

0 - 6 meses Mensual



3 - 6 años Semestral

b) Control con estudios de laboratorio de bioquímica general: gasometría y electrolitos séricos,

determinación de cuerpos cetónicos o alfa cetoácidos en orina, amonio en sangre, química general

(pruebas de funcionamiento hepático y renal). Los ácidos orgánicos se deberán medir bajo

sospecha de aparición (acidosis metabólica con brecha aniónica amplia), o como control para

evaluar respuesta al tratamiento cuando estos aparecieron.

BIOQUÍMICA GENERAL FRECUENCIA

Al inicio del tratamiento 3 días después de iniciado el tratamiento hasta corroborar corrección de

acidemia orgánica y/o de la hiperamonemia)

Primer año Mensual

1 a 3 años 2 - 3 meses

3 a 6 años Semestral

Después de los 6 años Anual

c) Estimulación psicomotriz desde el momento del diagnóstico.

d) Realizar pruebas audiométricas y fondo de ojo para evaluar el daño en estos nervios.

5.7.3 Tercer Nivel de Atención

1. Atenderá en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las siguientes

condiciones: Tamiz neonatal positivo, Datos clínicos o bioquímicos de deficiencia de biotinidasa.

82


2. En espera de resultados confirmatorios, iniciará tratamiento médico con D-biotina si así lo considera,

hasta que se descarte o confirme el diagnóstico.

3. Proporcionará manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de deficiencia de biotinidasa.

4. Valorará el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos

pacientes con deficiencia de biotinidasa.


Realizar supervisión de los tres niveles de atención.

Ver capítulo de detección, seguimiento y control.



- La deficiencia de biotinidasa es causa de mortalidad infantil y puede producir retraso mental, hipoacusia

y atrofia óptica.

- Nunca se suspende el tratamiento, debe administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis,

diarrea, etc).

- Para vigilar el tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre (bioquímica general) cuando menos

cuatro veces al año los primeros dos años de vida, y después una vez al año.

- El primer año de vida es el más importante para el desarrollo del cerebro de su niño. Su médico debe revi-

sarlo cada mes los primeros 12 meses y cada 2 meses hasta los dos años.

- Los ejercicios de estimulación psicomotriz mejoran el desarrollo del cerebro de su niño. Realícelos

diariamente.

- Comunique a su médico si su niño presenta datos como: ataxia, irritabilidad, vómitos, trastornos

respiratorios (apnea o falta de respiración y taquipnea respiración rápida), irritabilidad o letargía.

83


5.9 Bibliografía para Deficiencia de Biotinidasa

1. Blom W, Scholte HR. Acetyl-CoA carboxilase deficiency: An inborn error of de novo fatty acid syntesis. N Eng J Med 1981;305:465

2. Heard CS, Wolf B, Jefferson LG, Weissbecker KA, Nance WE, Secord Me Voy JR, et al. Neonatal screening for biotinidase deficiency: results of a 1-year pilot study. J Pediatr 1986;108:40-46

3. Mock DM. Biotin status: which are valid indicators and how do we know? J Nutr 1999;129 (Suppl):498S-503S

4. Mock DM, Heird G.M. Urinary biotin analogs increase in humans during chronic supplementation: the analogs are biotin metabolites. Am J Physiol 1997;272:83-87

5. Pomponio RJ. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical and clinical analysis. Pediatr Res 1997:42:840-848

6. Said HM. Cellular uptake of biotin: mechanisms and regulation. J Nutr 1999;129(Suppl.):490S-493S 7. Sweetman L, Williams JC. Branched chain organic acidurias In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly

WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001:2125-2163 8. Thoene J, Baker H, Yoshino M, Sweetman L. Biotin-responsive carboxylase deficiency associated with

subnormal plasma and urinary biotin. N Eng J Med 198 ;304:817-820 9. Thoene JG, Lemons R, Baker H. Impaired intestinal absorption of biotin in juvenile multiple carboxylase

deficiency. N Eng J Med. 1983:308:639-642 10. Thoene J, Wolf B. Biotinidase deficiency in juvenile multiple carboxylase deficiency. Lancet 1983;13:398 11. Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS. Disorders of propionate and Methylmalonate Metabolism. In: The

Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.), 2001;2165-2193

12. Wolf B. Disorders of biotin metabolism. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001;3151-3177

13. Wolf B, Grier RE, Alien RJ, Goodman SI, Kien CL. Biotinidase deficiency: an enzymatic defect in late onset multiple carboxylase deficiency. Clin Chim Acta 1983;131:273-281

84



Galactosemia Clásica

Introducción

La galactosa es un monosacárido de seis carbonos o hexosa, componente de la lactosa, azúcar principal de la leche; es fuente de energía y forma parte importante de los glucolípidos y glucoproteínas que se encuentran en las membranas celulares, principalmente de las neuronas. La galactosa es liberada de la lactosa contenida en la leche materna mediante la hidrólisis catalizada por la lactasa en el intestino y absorbida por el enterocito mediante un transportador que comparte con la glucosa. La vía metabólica de la galactosa fue descrita por LeLoir, se lleva a cabo en el hígado en la cual participan tres enzimas: la galactosa quinasa (GALK) que fosforila a la galactosa convirtiéndola en galactosa-1-fosfato (Gal-1-P), esta a su vez es convertida a glucosa-1-fosfato (Glc-1-P) por acción de la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), requiriendo para tal proceso de un cofactor la uridildifosfoglucosa (UDPGlc), que se convierte en uridildifosfogalactosa (UDPGal), el retorno bidireccional de UDPGal a UDPGlc es promovida por la enzima galactosa-4-epimerasa (GALE).

El 80% de la galactosa ingerida se utiliza como fuente energética en la vía de la glucólisis y el 20% para la síntesis de glucoproteínas y glucolípidos que resultan fundamentales para la acción de muchas proteínas, hormonas y para la estabilidad de las membranas celulares.

85


6.1 Concepto Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva causada por una deficiencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT), cuya función es transformar a la galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) en glucosa-1-fosfato (Glc-1-P). Esta deficiencia ocasiona carencia Glc-1-P y acumulo de galactosa y sus metabolitos (Gal-1-P y galactitol) en sangre y tejidos. Los efectos secundarios de la falta de Glc-1-P y el acumulo de estos metabolitos son:

- Déficit de producción de energía que se manifiesta con hipoglucemia y crisis convulsivas de inicio temprano en el periodo neonatal.

- Toxicidad hepática, renal y hematológica causadas por el acúmulo de Gal-1-P que se manifiestan en el periodo neonatal con: insuficiencia hepática aguda con ictericia, coagulopatía y encefalopatía aguda; síndrome de Fanconi con glucosuria, galactosuria, aminoaciduria, bicarbonaturia, hiperfosfaturia, hipernatriuria, hiperkaliuria, hipermagnesiuria; Hemólisis e inhibición de la actividad bactericida leucocitaria que predispone a sepsis por E. coli.

- Atrofia ovárica: el acumulo de Gal-1-P causa insuficiencia ovárica y amenorrea primaria con hipogonadismo hipergonadotrópico.

- Cataratas por acumulo de galactitol.

El tamiz neonatal para galactosemia clásica consiste en la medición de galactosa total en sangre de talón entre el tercer y quinto día de vida.

6.2 Clasificación Existen tres tipos de galactosemia en el recién nacido:

- Galactosemia clásica.

- Deficiencia de galactosa quinasa.

- Deficiencia de galactosa-4-epimerasa.

6.2.1 Galactosemia clásica

Es originada por la deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) causada por una mutación en el gen

que codifica GALT, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 9p13.

Una vez que el recién nacido portador de galactosemia clásica es alimentado con leche materna o artificial, la

deficiente actividad de la GALT, ocasiona que la galactosa contenida en la leche no pueda metabolizarse y se

acumule Gal-1-P, de tal manera que las manifestaciones clínicas de la enfermedad inician en los primeros días de

vida.

La falla para crecer es el signo clínico más común de la galactosemia clásica, el vómito y la diarrea inician dentro

de los primeros días de la ingestión de leche. La ictericia conjugada puede ser acentuada por una severa hemólisis

en algunos pacientes. Las cataratas aparecen a los pocos días de vida y se pueden observar con lámpara de

hendidura. Tienen una predisposición a presentar sepsis por E. coli de curso fulminante, posiblemente debida a

una inhibición de la actividad bactericida de los leucocitos.

Los recién nacidos con galactosemia tienen concentraciones de galactosa total en sangre de talón por arriba de 10

mg/dL y puede ser detectada a través de la prueba de tamiz neonatal preferentemente entre el tercer y quinto día

de vida. Tienen actividad de GALT en eritrocito baja o indetectable.

La galactosemia es la única indicación absoluta para suspender la lactancia materna y todo tipo de fórmulas

artificiales a base de leche de vaca; la alimentación del recién nacido y lactante debe ser con una fórmula sin

proteínas ni azúcares animales. La fórmula de proteína aislada de soya es el tratamiento ideal en esta etapa de la

vida.

86


El seguimiento a largo plazo de los pacientes con este trastorno ha demostrado que a pesar de una dieta restringida

en galactosa, la mayoría desarrolla retraso mental y/o del desarrollo motor, dispraxia verbal e hipogonadismo

hipergonadotrópico.

6.2.2 Galactosemia por deficiencia de galactosa quinasa (GALK)

Es causada por la deficiencia de GALK cuyo gen GALK1 se encuentra localizado en el cromosoma 17q24.

Los recién nacidos con deficiencia de GALK no pueden sintetizar Gal-1-P por lo que los efectos están en relación con

el acúmulo de galactosa y galactitol en sangre. En una revisión amplia de 55 pacientes descritos en 25

publicaciones solo 15 de 43 disponibles (35%) tuvieron otras manifestaciones clínicas diferentes a la catarata,

que no demostraron relación causal, solo la catarata y el pseudotumor cerebri (con una frecuencia mucho menor)

fueron consistentes con la deficiencia de GALK.

El tratamiento con una dieta baja en galactosa ha probado revertir la catarata en la mayoría de los casos.

6.2.3 Galactosemia por deficiencia de galactosa-4-epimerasa (GALE)

Se caracteriza por un cuadro clínico indistinguible de la galactosemia clásica debido a que bioquímicamente la

deficiencia de GALT y GALE se comportan igual, con deficiencia de producción de Glc-1-P y acúmulo Gal-1-P y sus

metabolitos en sangre. La diferencia de la GALE con la galactosemia clásica radica en la presencia de actividad

normal de la GALT en el eritrocito.

El tratamiento es igual que para la galactosemia clásica, sin embargo debido a la doble función de epimerización

de la GALE de UDPGlc a UDPGal, y de UDP-N-acetil glucosamina a UDP-N-acetil-galactosamina; no pueden utilizar

la vía de producción endógena de galactosa, lo que los hace dependientes de una dieta restringida en galactosa, no

libre de galactosa y se propone que tal vez sea necesario suplementarles además N-acetil-galactosamina.

6.2.4 Galactosemia no clásica (variedad Duarte)

El genotipo N314D en ambos alelos del gen que codifica para GALT, se encuentra en aproximadamente el 6% de la

población caucásica, puede ser identificado en pruebas de tamiz neonatal, su comportamiento por lo general es

benigno debido a que la actividad residual de la enzima es del 50%.


Las manifestaciones clínicas se presentan dentro de la primer semana de vida y están relacionadas con la

toxicidad por acumulo de galactosa y sus metabolitos (Gal-1-P y galactitol), tales como: ictericia, rechazo al

alimento, vómito, diarrea, crisis convulsivas, sepsis por E. coli, falta para crecer, catarata congénita. Los

estudios de laboratorio revelarán acidosis metabólica, hipoglucemia, hemólisis, insuficiencia y falla hepática

aguda (hipoalbuminemia, hiperbilirrubuinemia mixta, transaminasemia leve, hipofibrinogenemia), acidosis

tubular renal (acidosis metabólica, glucosuria, galactosuria, albuminuria, aminoaciduria generalizada,

hipernatriuria, hiperfosfaturia, hiperkaliuria).

Típicamente son niños que nacen sin problemas perinatales y que al ser alimentados con leche materna o

fórmulas infantiles presentan las manifestaciones clínicas. La sospecha clínica se asocia cuando al suspender

la alimentación hay “mejoría clínica” y al reiniciar la alimentación láctea presentan nuevamente signos y

síntomas.


Los estudios de laboratorio son fundamentales para el diagnóstico de ésta y todas las enfermedades

metabólicas congénitas; los dividimos para su estudio en:

87


6.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico

Estos estudios permiten sustentar el diagnóstico clínico en un paciente sintomático, o en los casos probables de galactosemia clásica asintomáticos detectados a través de tamiz neonatal.

Los cambios bioquímicos preceden a la aparición de signos clínicos y ayudarán a tomar decisiones terapéuticas

para evitar la muerte, puede encontrarse cualquiera de los siguientes cambios:

- Biometría hemática: Leucocitosis, neutrofília, bandemia, plaquetopenia, anemia (con o sin hemólisis).

- Tiempos de coagulación: alargados.

- Gasometría: Acidosis metabólica hiperclorémica y brecha aniónica normal.

- Glucosa y cuerpos cetónicos: Hipoglucemia y cetosis de grado variable.

- Función hepática: Hipoalbuminemia, hipoprotrombinemia, transaminasemia de leve a moderada, colestasis,

con o sin hiperbilirrubinemia indirecta, en casos graves hiperamonemia

- Función renal: Glucosuria, galactosuria, aminoaciduria generalizada, fosfaturia, hipernatriuria,

hiperkaliuria, hipermagnesiuria, hiperuricosuria.


- Cuantificación de galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) en plasma, la concentración mayor de 2 mg/dL se encuentra

en los pacientes afectados, es también un estudio útil para la monitorización de los pacientes durante su

seguimiento.

- Prueba cuantitativa de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) en sangre total, esta determinación

también es útil para identificar las variantes con actividad enzimática residual. El resultado de la actividad

de GALT no depende de la ingesta o restricción dietética de galactosa; sin embargo, puede verse

modificada posterior a una transfusión de sangre total o de concentrado eritrocitario, por lo que es

necesaria la recolección de las muestras previa al inicio de ésta. La prueba de Beutler es una prueba

cualitativa de actividad de GALT, que en algunos laboratorios la ofrecen como prueba de confirmación, sin

embargo esta se considera insuficiente ya que se trata de una prueba de tamizaje.

- Pruebas moleculares, existen mas de 135 mutaciones puntuales en el gen que codifica para GALT, al

momento actual se desconoce que mutaciones son las que se encuentran en la población Mexicana por lo

que se realiza el análisis de mutaciones puntuales mas frecuentes que son cinco la N314D (galactosemia

no clásica, variedad Duarte), Q188R, S135L, K285N, y L195P (galactosemia clásica), mediante análisis de

PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Cuando no se encuentra la mutación en estas cinco mutaciones

mas frecuentes, se realiza la secuenciación del gen. Ayuda a definir el tratamiento y brindar asesoramiento

genético a las familias al proveer información sobre la naturaleza, mecanismo de herencia y riesgo de

recurrencia del padecimiento.


- Oftalmoscopía con lámpara de hendidura: Método diagnóstico para catarata causada por la galactosemia,

es necesaria la evaluación por el oftalmólogo.

- Tomografía axial computarizada o Resonancia magnética nuclear: Métodos de neuroimagen útiles para

el diagnóstico diferencial de aquellos casos con crisis convulsivas.

- Electroencefalograma: Ayuda en el diagnóstico diferencial y caracterización de las crisis convulsivas.

- Potenciales evocados auditivos y visuales: Evaluación de secuelas por neurotoxicidad.

- Hallazgos histológicos (anatomía patológica): Las lesiones hepáticas son variables dependiendo de la

gravedad del daño causado previo al inicio del tratamiento, desde una hepatitis aguda con infiltración

grasa hasta lesiones con fibrosis periportal.

88


6.4.4 Diagnóstico Diferencial

En los pacientes sintomáticos el diagnóstico diferencial debe incluir sepsis neonatal y hepatitis neonatal, la

asociación temporal de alimentación con leche materna o artificial es una herramienta que debe alertar al clínico

en la posible galactosemia. El diagnóstico diferencial debe incluir desórdenes de la cadena respiratoria, deficiencia

de alfa-1-antitripsina, sepsis, tirosinemia tipo I, síndrome de Fanconi, intolerancia a la fructosa, colestasis

intrahepática familiar (enfermedad de Byler), enfermedad de Niemann-Pick tipo C, degeneración hepatolenticular

(enfermedad de Wilson).

El diagnóstico diferencial de la hipergalactosemia detectada a través del tamiz en un recién nacido debe ser entre el corto circuito portosistémico y los tres tipos de galactosemia: GALT, GALE y GALK.

6.5 Tratamiento

6.5.1 Objetivos del tratamiento:

- Mejorar o prevenir las manifestaciones de la enfermedad aportando suficiente energía y nutrimentos

para un crecimiento y desarrollo normales.

- Evitar la sobreproducción de galactosa-1-fosfato y galactitol mediante un aporte restringido/reducido de

galactosa.

- Evitar la aparición de complicaciones como osteopenia, osteoporosis y riesgo de fracturas en edad adulta

mediante la suplementación de vitaminas y minerales.

- Iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

6.5.2 Generalidades

- En la opinión de muchos profesionales de la salud que trabajan con pacientes con deficiencia de GALK,

GALT y GALE, la dieta restringida en galactosa debe ser usada de por vida, sin embargo recientemente

muchos han cuestionado la necesidad de restringir la galactosa en forma estricta en el adulto. La

restricción de GAL en forma temprana en los pacientes con deficiencia de GALK regularmente resulta en la

resorción de cataratas, mientras que en el paciente con deficiencia de GALT las cataratas, el daño renal,

cerebral y la disfunción del sistema inmune son revertidos al disminuir el acúmulo de galactosa y sus

metabolitos; las anormalidades endocrinas y la hipoglucosilación en la mujer con deficiencia de GALT

puede continuar a pesar de restricción estricta de galactosa en la dieta.

- La fórmula que mejor se adapta a las necesidades nutricionales del recién nacido y el lactante con

galactosemia es la fórmula de proteína aislada de soya, si bien contiene un aproximado de 11 mg/litro de

galactosa está constituida por oligosacáridos no hidrolizables por el intestino y por tanto no absorbibles

(rafinosa y estaquiosa), las fórmulas infantiles sin lactosa pueden llegar a contener hasta 75 mg de

galactosa por litro y los hidrolizados tanto de caseína como de proteínas de suero de la leche contienen

alrededor de 60 – 70 mg de galactosa por litro, razón por la cual no son recomendables para estos

pacientes (ver tabla 6.1)

89


Tabla 6.1 Contenido de galactosa en diferentes productos alimenticios para lactantes

Producto Contenido de galactosa

Leche materna 12,222 mg/dL

Caseína 100g 184 mg

Hidrolizado de caseína 60 – 70 mg/L

Fórmula de proteína aislada de soya 11.1 mg/L

Fórmulas elementales 0

Fórmulas infantiles libres de lactosa 75 mg/dL

Fuente: S W Ekvall, V K Ekvall; Pediatric Nutrition Chronic Disease Development Disorders, 2nd edition, Oxford, pp335.

- Debe considerarse durante la ablactación iniciar con alimentos libres de galactosa y hacer los ajustes

en forma coordinada con el nutriólogo, de acuerdo a los controles de laboratorio (ver tabla 6.2).

Tabla 6.2 Lista de Introducción de Alimentos en Niños con Galactosemia

*Kosher: alimentos preparados con carne y no contienen lácteos.

Grupo de alimentos

Alimentos PERMITIDOS < 5mg de Gal/100g

De 6 a 8 meses

8 a 10 meses 10 a 12 meses 12 a 18 meses

Lácteos Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno

Fórmulas infantiles

Fórmula de proteína aislada de soya




Verduras Chayote, calabacita,

espinaca, ejote Chayote, calabacita,

espinaca, ejote Chayote, calabacita,

espinaca, ejote

Chayote, calabacita, espinaca, ejote, champiñón, coliflor, pepino sin semillas,

col, apio, espárragos, perejil

Frutas Mango, chabacano,

nectarina, uva verde Mango, chabacano,

nectarina, uva verde

Mango, chabacano, nectarina, uva verde,

ciruela roja

Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja, aguacate, cereza

Cereales y tubérculos

Ninguno Avena, arroz, cebada,

sémola, fécula de maíz

Avena, arroz, cebada, sémola, fécula de

maíz

Avena, arroz, cebada, sémola, fécula de maíz

Alimentos de origen animal

Ninguno Ninguno Pollo, pavo, res Pollo, pavo, res, pescado, cerdo,

embutidos con certificación Kosher* (jamón, salchicha)

Grasas Ninguno Ninguno Ninguno Aceitunas sin semillas, aceites vegetales

(maíz, olivo, cártamo, soya, girasol) margarina, manteca, sebo, tocino

90


- Entre las fórmulas infantiles con base en aislado de proteína de soya que existen están: Enfamil

soya®, Isomil®, NAN soya®, Nursoy® y Nutrilon soya®.

- Otros productos que también se utilizan en casos especiales como en los prematuros de muy bajo

peso al nacer son las fórmulas elementales con aminoácidos como el Neocate® y Elecare®, o

fórmulas con proteína de vaca y glucosa libre de galactosa como el Galactomin17®, o la fórmula con

proteína de vaca y fructosa libre de glucosa y galactosa Galactomin 19®, esta última para los casos de

intolerancia glucosa-galactosa asociada.

- Alimentos sólidos: La alimentación complementaria se ofrecerá con base en las listas de alimentos

permitidos para paciente con galactosemia clásica (tablas 6.3 y 6.4).

Los alimentos naturales serán introducidos en las edades apropiadas y las texturas acostumbradas

para lactantes, debe recibir una variedad de alimentos a la edad apropiada, para que dichos

productos formen parte de su alimentación más adelante en su vida. De esta manera se lograrán

cubrir los requerimientos de nutrimentos, se fortalecerán los músculos mandibulares para que se

desarrolle el habla y se ejercitarán las encías y los dientes. Es importante considerar que algunos

alimentos contienen cantidades de galactosa libre así como ligada a diversas moléculas como

galactósidos, galactolípidos, galactano, pectinas, sacáridos de rafinosa y glucoproteínas con enlaces

Tabla 6.3 Ingestión diaria sugerida (IDS) de calcio por grupo de edad en niños

Grupos de edad Basado en IDS

mg/día

0-6 meses Contenido de calcio en la leche humana 210

7-12 meses Leche humana más comida sólida 270

1 a 3 años Extrapolación de la retención máxima de calcio en edades

de 4 a 8 años 500

Fuente: Lineamiento técnico tamiz neonatal detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de género y salud reproductiva, Secretaria de Salud. México 2010, pág. 55

91


Tabla 6.4 Listado de alimentos permitidos, limitados y prohibidos para niños mayores de 18 meses con galactosemia

Grupos de alimentos

Alimentos PERMITIDOS < 5 mg Gal/100g

Alimentos LIMITADOS * 5 -20 mg Gal/100g

Alimentos PROHIBIDOS > 20 mg Gal/100g

Lácteos Ninguno Ninguno

Leche en todas sus presentaciones y productos lácteos, yogurt, queso,

mantequilla, crema, etc.

Fórmulas infantiles

Fórmula de proteína aislada de soya Ninguna Fórmulas infantiles comerciales hechas a partir de la leche de vaca o cualquier otro

mamífero

Leguminosas Ninguna Ninguna Frijol de soya, germinado de soya, tofu, miso, salsa de soya, soya en cualquier otra

presentación

Verduras Chayote, calabacita, espinaca, ejote, champiñón, coliflor, pepino sin

semillas, col, apio, alcachofa, espárrago, perejil, lechuga, nabo,

rábano

Berenjena, betabel, brócoli, calabaza de Castilla, cebolla, chícharos, jitomate pelado, zanahoria, col de Bruselas

Jitomate con cáscara, puré de jitomate, jugo de jitomate, verduras capeadas y/o

preparadas con ingredientes prohibidos****

Frutas Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja, aguacate, cereza

Ciruela morada, dátil, durazno, kiwi, pera, manzana,

plátano, sandía, uva pasa, fresa, frambuesa, limón,

naranja

Jitomate con cáscara, puré de jitomate, jugo de jitomate, verduras capeadas y/o

preparadas con ingredientes prohibidos****

Cereales y tubérculos

Avena, arroz, cebada, papa, sémola, fécula de maíz, pasta sin huevo,

harina de trigo, galletas y panes sin ingredientes prohibidos

Trigo seco o cocido, camote Pan de dulce, pasteles, hot cakes, wafles, muffins, pan francés, pasta de hojaldre. Cualquier tipo de pasta, pan o pastel o

galleta que contenga ingredientes prohibidos ****

Alimentos de origen animal

Pollo, pavo, res, pescado, cerdo, Productos certificación Kosher**: jamón, salchicha, lengua, jamón

serrano

Huevo Vísceras (hígado, riñón, sesos, molleja, etc.), Productos empanizados, pescado enlatado,

surimi, nuggets, croquetas preparados infantiles con ingredientes prohibidos****

Oleaginosas Almendra, cacahuate, mantequilla de cacahuate, nueces (castilla, nogal,

india, macadamia)

Coco Avellana, castaña, ajonjolí, semilla de girasol, pepita de calabaza

Grasas Aceitunas sin semilla, aceites vegetales (maíz, olivo, cártamo,

soya, girasol) margarina, manteca, lardo, tocino

Mayonesa Aderezos, crema, mantequilla

Azúcares Azúcar de caña, fructosa, miel de maíz, mermeladas y jaleas de las

frutas permitidas gelatina de agua, nieves de frutas permitidas

Miel de abeja, mermeladas y jaleas de frutas limitadas

Chocolate, flan, gelatina de leche, helado, cajeta, chicloso, mermelada y jaleas de

frutas prohibidas y de manzana, cualquier postre con ingredientes prohibidos****

Bebidas Jugos de frutas permitidas, infusión de manzanilla

Jugos de frutas limitadas Jugos de frutas prohibidas, café instantáneo, bebidas que contengan

ingredientes prohibidos****

Otros componentes y aditivos

Levadura, carragenina, algarrobo, goma guar y arábiga,

productos Parve o Parave***

* Limitados no consumir más de 100 gramos al día. ** Kosher: no mezcla productos cárnicos con lácteos, por lo tanto estos alimentos preparados con carne no contienen lácteos. *** Parve o pareve: no contienen productos cárnicos ni lácteos. **** Ingredientes prohibidos: se refiere a los alimentos prohibidos que son utilizados en la preparación de estos alimentos IMPORTANTE: Leer el contenido de los ingredientes en las etiquetas de los alimentos industrializados ya que pueden contener derivados lácteos; en este caso las papillas de frutas o verduras así como los cereales envasados cambian constantemente o salen al mercado productos nuevos.

Fuente: Lineamiento técnico tamiz neonatal detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de género y salud reproductiva, Secretaria de Salud. México 2010, pág. 58

92


- Suplementos y vitaminas: Debe complementarse la dieta con vitaminas y minerales, con especial

atención en el aporte de calcio, ya que más del 60% de calcio ingerido es vehiculizado por la leche y

sus derivados, de modo que la ingestión inadecuada durante la infancia puede dar lugar a osteopenia,

osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas en la edad adulta. Las recomendaciones de calcio y

fosfatos en diversas partes del mundo han ido aumentando desde lo establecido por la FAO en 1961 a

la fecha. Estas recomendaciones para los nutrimentos surgen por un lado, de observaciones

realizadas en México con otros fines y por otro, de estudios en otras poblaciones y constituyen

ingestiones diarias sugeridas para la población mexicana. La administración simultánea de 400 UI de

vitamina D favorece la absorción de calcio suministrado.

6.6 Seguimiento y Control Médico La vigilancia del tratamiento se realiza mediante la cuantificación de galactosa-1-fosfato para conocer si el aporte de galactosa es el adecuado y permite realizar cambios en el tratamiento nutricional, es importante tener controles de laboratorio para monitorear el retorno a la normalidad de los estudios bioquímicos que se utilizaron para caracterizar el comportamiento bioquímico en el apartado 6.4.1. como se observa en la siguiente tabla

Edad Frecuencia

Al iniciar el tratamiento 2 a 4 semanas después

Primer año Cada 1 a 2 meses

Segundo año Cada 2 a 3 meses

Tercer año en adelante 1 a 2 veces al año hasta que se complete el crecimiento y la pubertad

Meta del tratamiento: mantener niveles de Galactosa 1-fosfato por debajo de 2 mg/dL

y normalización de los controles bioquímicos

6.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 6.7.1 Primer nivel de atención

Médico Familiar, Médico no Familiar (Epidemiólogo) y otro personal de salud.

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control, las actividades a realizar son:

- Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del crecimiento en el paciente preescolar y escolar. Considerar

anormalidad cuando disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm por semestre (velocidad

normal 0.5 cm/mes).

Parámetros de Crecimiento Normal

Edad Incremento de la talla




1 año 20-25 cm (ganancia total)

2 y 3 años 10-15 cm por año

4 a 9 años 6 cm por año (0.5 cm por mes)

10 a 12 años Mujer: acelera velocidad de crecimiento un año antes de la menarquia

Hombre: acelera velocidad de crecimiento dos años después de la pubarquia

Duración promedio de la pubertad de 6 años

Ganancia puberal total Mujer: 14 a 16 cm

Hombre: 20 a 25 cm

93


Ante un resultado de tamiz neonatal de galactosemia se debe proceder según el siguiente algoritmo:


(Epidemiólogo, Pediatra y otro personal de salud)

Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control, otras actividades que se deben

realizar:

A todo caso probable de galactosemia clásica:

- Atención prioritaria del caso probable (GT >10 mg/dL).

- Evaluación clínica en búsqueda de signos clínicos de galactosemia (ver apartado 6.3).

- Solicitar estudios complementarios (ver apartado 6.4.1).

- Tomar muestra de sangre para medición de GT, Gal-1-P y GALT.

- Realizar nota medica e informar al epidemiólogo de la unidad para realizar estudio epidemiológico.

- Si la evaluación clínica y los resultados de los estudios complementarios son normales esperar resultados

de prueba confirmatoria para descartar o confirmar el caso.

94


- Si la evaluación clínica y/o los resultados de los estudios complementarios presentan datos sugestivos de

galactosemia clásica, después de tomar muestra para la prueba confirmatoria, suspender lactancia

materna e iniciar fórmula con proteína aislada de soya en espera del resultado confirmatorio.

En niños con galactosemia clásica confirmada:

8. Ajustar su alimentación con fórmula de proteína aislada de soya para mantener niveles séricos de Gal-1-P entre 1 y 2 mg/dl.

9. Valoración pediátrica con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia:

Edad Frecuencia

0 - 6 meses Mensual



3 - 6 años Cuatrimestral

10. Control con pruebas de función hepática, renal y galactosa-1-fosfato en la frecuencia que se describe en la tabla del apartado 6.6

Realizar las determinaciones con mayor frecuencia si el paciente:

- Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente necesite suplementar calcio, vitaminas y

galactosa).

- Presenta datos de disfunción hepática y renal.

11. Estimulación psicomotriz desde el momento del diagnóstico.

12. Referir para evaluación a medicina física y rehabilitación, a psicología y a terapia de lenguaje.

13. A medida que el niño crece se harán ajustes en la alimentación, inicio de la ablactación a los 6 meses con alimentos permitidos e incrementar aporte de galactosa si existe deficiencia de galactosa en sangre.

14. Solicitar densitometría ósea a los 2, 4, 8, 12 y 16 años.

6.7.3 Nivel delegacional y central

Revisar lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control.



Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control:

- El tratamiento de la galactosemia es nutricional y debe continuarlo de por vida.

- En la medida que el niño crece deberán hacerse los ajustes pertinentes en la dieta.

- Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el niño necesitará exámenes de sangre

(cuantificación de galactosa-1 fosfato y pruebas de función hepática y renal)

- La estimulación psicomotriz mejora el desarrollo neurológico del niño.

- Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud.

95


6.9 Bibliografía

Bibliografía

1. Acosta P, Nutrition Management of Patients with Inherited Disorders of Galactose Metabolism, Chapter 9, En Acosta P., Nutrition Management of Patients with Inherited Metabolic Disorders, first Edition, Jones and Bartlett Sudbury, MA, 2009 p. 343-368.

2. Agostoni, Carlo; Axelsson, Irene; Goulet, Olivier. Soy Protein Infant Formulae and Follow-On Formulae: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006: 42: 352-361.

3. Bosch AM. Classical galactosaemia revisted. J Inher Metab Dis, 2006: 29: 516-525.

4. Clayton PE . Recommendations for the management of galactosemia. Arch Dis Child 2000 ; 82 :336-337.

5. Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos Artículo 4º.

6. De Santiago S, Halhali A, Frenk S, Bourges H. Calcio y fosfato. En Bourges H, Casanueva E. Rosado JL(Eds) Recomendaciones de ingestión de nutrimentos para la población mexicana. Ed. Panamericana, 2005 :226-227.

7. Holton J. Galactosemia: pathogenesis and treatment. J Inher Metab Dis 1996; 19: 3-7.

8. Holton JB, Leonard JV. Clouds still gathering over galactosemia. Lancet 1994; 334: 1242-1243.

9. Holton JB, Walter HG, Tyfield LA. Galactosemia. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D, eds; Child B, Kinzler KW, Vogelstein B, assoc eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th ed. New York; McGraw-Hill, 2001; 1553-1588.

10. Kaye CI and the Committee on Genetics. Newborn Screening Fact Sheets. PEDIATRICS Vol. 118 No. 3 September 2006, pp. e934-e963 (doi:10.1542/peds.2006-1783).

11. Ley General de Salud Artículo 64.

12. Lineamiento técnico tamiz neonatal detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de género y salud reproductiva, Secretaria de Salud. México 2010.

13. Lineamiento Técnico Médico para La Vigilancia del Embarazo, del Puerperio y sus Complicaciones, En Medicina Familiar. IMSS, Septiembre De 2005.

14. Manual de Procedimientos para La Vigilancia del Embarazo y del Puerperio en Medicina Familiar, IMSS, Septiembre de 2005.

15. Nelson CD, Waggoner DD, Donell GN, Tuerk JM, Buist NR. Verbal dispraxia in treated galactosaemia. Pediatrics 1991; 88: 346-350.

16. Ng WG, Kawamura M, Donnell GM. Galactosemia screening: methodology and outcome from worldwide data collection. In: Therrell BL, (Ed). Advances in neonatal screening. Amsterdam: Elsevier Sciencia Publishers; 1987:243-9.

17. Norma Oficial Mexicana “Atención a la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio del Recién Nacido “(NOM-007-SSAZ-1995.

18. Norma que Establece las Disposiciones para La Aplicación de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en eI Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS, 11 Abril 2008.

19. Ruiz-Pons, Sánchez-Valverde, Dalmau-Serra, Gómez-López; Tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo; 2da edición, SHS, 2007 pp 58-61.

20. Schadewaldt P, Hoffmann B, Hammen HW, Kamp G, Schweitzer-Krantz Susanne, Wendel U,. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia. Pediatrics 2010, 01;125(2):e374-81.

21. Susuki M, West C, Beutler E: Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum Genet 2001, 109:210-215.

22. Waggoner DD, Buist NRM, Donell GN. Long-term prognosis in galactosaemia. Results of a survey of 350 cases. J Inher Metab Dis 1990: 13; 802-818.

96


Detección y Atención Integral

de la Atresia de Vías Biliares Introducción

La Atresia de Vías Biliares (AVB) es la causa de insuficiencia hepática más frecuente en la infancia que puede evitarse si se diagnóstica y se trata antes de los 2 meses, evitando la muerte antes de los dos años, es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por una fibroobliteración progresiva y obstrucción del flujo del árbol biliar extrahepático causando hiperbilirrubinemia conjugada progresiva, cirrosis e insuficiencia hepática. La enfermedad afecta de 1:10,000 a 1:18,000 recién nacidos; se manifiesta clínicamente en el periodo neonatal con ictericia, evacuaciones acólicas y hepatomegalia en niños que aparentemente se encuentran en buen estado de salud. Si no es diagnosticada y tratada antes de los primeros dos meses de vida, la obstrucción biliar ocasiona inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos de manera progresiva, acúmulo de compuestos que normalmente son excretados en la bilis (ácidos biliares, bilirrubinas, fosfatasa alcalina y gamaglutamiltranspeptidasa y otras enzimas). Como consecuencia del acumulo de compuestos potencialmente tóxicos dentro del hepatocito puede producir necrosis de estas células, lo causa una elevación de la concentración sérica de las aminotransferasas y el desencadena los procesos de fibrosis hepática que puede conducir finalmente a la cirrosis hepática. La mortalidad de los pacientes con AVB sin trasplante hepático es de 80% antes de los 2 años de vida por insuficiencia hepática y sus complicaciones (infecciones, encefalopatía, sangrados).

El tratamiento de elección de la AVB es quirúrgico antes de los 2 meses de edad mediante una hepatoportoenteroanastomosis (HPE) conocida como cirugía de Kasai que puede restaurar exitosamente el flujo biliar hacia el intestino. Los principales factores que contribuyen al éxito del tratamiento quirúrgico son la edad en que se realiza la cirugía, la ausencia de cirrosis hepática en el momento de la misma, la experiencia del cirujano en la HPE en niños pequeños, la presencia de colangitis en el periodo posquirúrgico y algunos factores genéticos desconocidos.

En México no se conoce con exactitud la incidencia de la AVB. En estudios realizados en el IMSS, el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional de Occidente en el periodo de 1988 a 1998 reporto 254 casos de colestasis neonatal en los que se identificaron 111 casos con AVB (43.7%), 103 casos de hepatitis neonatal (40.6%). En el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional Siglo XXI durante el periodo del 2000 a 2004, en 35 casos de AVB, se les realizó cirugía de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis) al 85% de los pacientes antes de las 12 semanas de vida con una sobrevida del hígado nativo de 46% a los 5 años. En forma similar en el Servicio de Gastroenterología Pediátrica del Centro Médico Nacional La Raza durante el periodo de 1999 a 2004, de 31 casos con AVB, se les realizó cirugía de Kasai a 21 casos, de los cuales 14 fallecieron en un promedio a los 2.9 años de vida; en ambos reportes la mortalidad fue casi del 50% durante los primeros años de vida, En todos estos pacientes reportados el diagnóstico se realizó después de los 60 días de vida.

La experiencia en otros países ha mostrado en los casos de AVB que si se logra un adecuado drenaje biliar con la cirugía de Kasai tienen mejor sobrevida que en aquellos en los que no se logró el drenaje biliar en forma adecuada; y, esto ocurre cuando la cirugía se realiza lo más tempranamente posible y antes de los 45 días de vida. La sobrevida que se reporta cuando la cirugía de Kasai se realiza después de los 75 días de vida es del 10% al 15% a dos años; en niños de entre 45 y 75 días de vida, la sobrevida a 2 y 5 años es de 45% y 33% respectivamente, en tanto que los niños menores de 45 días de vida, la sobrevida se incrementa hasta el 75% a 5 años. Otros autores informan que prácticamente de un 70% a 80% requerirán trasplante hepático antes de los 20 años de edad. La detección temprana de los casos de AVB y tratamiento antes de los dos meses mejora la calidad de vida.

97


7.1 Concepto

La detección de AVB se realiza antes de los 30 días de vida al comparar el color de las evacuaciones del recién nacido con los contenidos en una tarjeta colorimétrica visual que permite identificar diferentes grados de hipocolia-acolia.

7.2 Legislación

En nuestro país, en base a:

- Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos, Artículo 4º.

- Ley General de Salud, Artículo 64.

- NOM-007-SSA2-1995 Para la Atención a la Mujer durante el Embarazo, Parto y Puerperio y del Recién Nacido

- NOM-031-SSA2-1999 Para la Atención a la Salud del Niño

- NOM-034-SSA2-2002 Norma Oficial Mexicana Para la prevención y control de los defectos al nacimiento.

- NOM-017-SSA2-1994 Para la Vigilancia Epidemiológica

- IMSS-2000-001-019 Norma que Establece las Disposiciones para La Aplicación de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS

7.3 Antecedentes

En el IMSS es una prioridad de salud pública que los niños derechohabientes se beneficien con la detección de enfermedades congénitas en más del 95% de ellos para contribuir a un impacto en la morbilidad y mortalidad de este grupo etareo. El desarrollo de esta importante estrategia dentro del Instituto, compete principalmente a las Coordinaciones de Programas Integrados de Salud, de Áreas Médicas y Unidades Médicas de Alta Especialidad por tratarse de una acción sustantiva de los programas integrados de salud (PREVENIMSS) y de la atención médica integral, en beneficio de los derechohabientes

7.4 Objetivos


- Proporcionar al personal delegacional y operativo de las unidades médicas del Instituto, los elementos técnicos, médicos y administrativos necesarios para la detección, manejo y seguimiento de los niños con AVB.

- Realizar la detección de AVB entre los 7 y 30 días de vida extrauterina para contribuir a evitar la muerte temprana, a establecer el diagnóstico de certeza y administrar el tratamiento oportuno integral a los recién nacidos en el ámbito institucional.


- Promover en las unidades médicas durante la vigilancia prenatal la detección de AVB en los recién nacidos.

- Orientar a las mujeres en el post evento obstétrico atendidas en las unidades hospitalarias sobre la necesidad de cumplir con la cita segura en la unidad de adscripción, donde se le entregará la tarjeta colorimétrica visual para la detección de AVB.

- Instruir a las madres de los niños sobre el uso de la tarjeta colorimétrica visual e interpretación de los resultados, y en caso de un valor anormal deberá acudir en forma urgente a su unidad de medicina familiar para que evalúen a su hijo.

- Identificar la prevalencia de la AVB en los recién nacidos derechohabientes.

- Garantizar el diagnóstico de certeza, tratamiento y control de niños con AVB.

98


7.5 Metas

La estimación anual del número de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recién nacidos y se considera lograr las siguientes metas:

- Realizar la detección de AVB en más del 95% de los niños nacidos en el IMSS.

- Proporcionar en el 100% de los casos probables la atención médica especializada en las primeras 72 horas posteriores a su identificación.

- Realizar los estudios de confirmación en el 100% de los casos probables.

- Establecer el tratamiento específico médico y/o quirúrgico en el 100% de los casos confirmados antes de los 60 días de vida.

- Realizar el seguimiento clínico epidemiológico en el 100% de los casos confirmados hasta la edad adulta.

7.6 Estrategias

Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades médicas de los tres niveles de atención para brindar un manejo oportuno e integral a los recién nacidos con AVB, con el apoyo delegacional y normativo para la gestión de insumos, así como la asesoría técnica permanente, información, supervisión y evaluación.

7.7 Líneas de acción

- Promover la detección de AVB en los diferentes niveles de responsabilidad, durante la vigilancia prenatal, en el egreso post parto y post cesárea, en la consulta puerperal y en la atención integral del recién nacido.

- Asegurar la viabilidad de la detección con la presupuestación en el Programa Operativo Anual.

- Entregar a la madre o responsable del recién nacido la tarjeta colorimétrica visual durante la detección de enfermedades metabólicas congénitas (EMC) del tercer al quinto día de vida.

- Explicar ampliamente a la madre o responsable del neonato sobre la importancia, el uso y la interpretación del resultado de la prueba de detección de AVB entre los 7 y 30 días de vida.

- Capacitar al personal de salud involucrado en la detección de AVB.

- Coordinar las actividades del personal de salud en los diferentes niveles de atención para otorgar la detección y la atención integral de la AVB a los recién nacidos.

- Supervisar las actividades de acuerdo a la normatividad en el nivel operativo del primer, segundo, tercer nivel de atención y a nivel Delegacional, de los procedimientos y el registro de la información de actividades.

- Evaluar el impacto de la detección en la población derechohabiente.

- Establecer líneas de investigación sobre la detección, el diagnóstico el tratamiento así como el impacto en la reducción de la morbimortalidad en los niños con AVB.

7.8 Organización

El desarrollo de las actividades relacionadas con la detección y atención integral de la AVB, se sustenta en la normatividad emitida por la Unidad de Salud Pública y Atención Médica, así como en la coordinación y oportunidad de las actividades llevadas a cabo por los profesionales de los diferentes niveles de atención del IMSS.

7.8.1 Universo

Todo recién nacido derechohabiente del IMSS.

99


7.8.2 Tiempo

De carácter permanente, en las unidades médicas del Instituto Mexicano del Seguro Social.

7.7.3 Lugar

En los Módulos PREVENIMSS de las Unidades de Medicina Familiar. En Casos especiales en las unidades

hospitalarias de segundo y tercer nivel de atención.

7.9 Acciones Sustantivas

7.9.1 Capacitación

- Al personal de nivel central, se presentó la nueva detección a los integrantes de la Coordinación de Unidades Médicas de Alta Especialidad y de la Coordinación de Áreas Médicas.

- Al personal delegacional, se les presentó el nuevo tamiz durante el curso de actualización en la detección y manejo integral de las EMC en Julio de 2011 y durante las reuniones nacionales de capacitación PREVENIMSS en el 2011 y 2012. Para julio 2012 se presentará nuevamente al personal delegacional que a su vez lo difundirá entre el personal delegacional y operativo con los siguientes temas:

7.9.2 Promoción:

- La participación del personal de enfermería es determinante en el avance de ésta estrategia en los tres niveles de atención, debe orientar a las embarazadas derechohabientes sobre la importancia de realizar la detección de AVB.

- El personal de salud (Enfermería, Trabajo Social, Médicos Familiares y Médicos no Familiares), deberán informar a las embarazadas sobre la importancia de aplicar la prueba de detección de AVB entre los 7 y 30 días de vida.

- Como parte integral de las estrategias que se efectúan al egreso hospitalario de la atención del parto, se

proporcionará a la madre la Cartilla de Salud y Citas Médicas en donde se anotará la Cita Segura para acudir

a su UMF de adscripción en el Módulo PREVENIMSS del tercer al quinto día de vida para recibir la atención

preventiva integrada, donde se le proporcionará la tarjeta colorimétrica visual, adjuntándose en la Cartilla

de Salud del niño de 0 a 9 años, se le explicará el método para realizar la prueba de detección de AVB e

interpretación de los resultados así como las conductas a seguir en caso de que sea anormal (colores de las

heces semejantes 1, 2 y 3) o normal (color de las heces semejantes al 4, 5 y 6).

- Promoción y difusión del tamiz de AVB mediante la tarjeta colorimétrica visual, rotafolio y tríptico.

Tema Personal Involucrado

Detección de AVB mediante la tarjeta colorimétrica visual

Coordinadores delegacionales médicos, enfermería y trabajo social.

Promoción y difusión de la detección de AVB Directores de unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención, médicos familiares, médicos no familiares, médicos de promoción de la salud, jefes de trabajo social y enfermería.

Registro de las actividades realizadas en formato RAIS y en el expediente clínico electrónico

Enfermeras, médicos familiares y médicos especialistas.

Atención y control de la AVB Coordinadores delegacionales, autoridades de unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención.

100


7.9.3 Detección

Actividades específicas:

- En los módulos de atención preventiva integral (PREVENIMSS), la enfermera entrega la tarjeta colorimétrica visual a las madres, padres o responsables en el momento en que acude para la toma de su tamiz neonatal y lo anexa a la cartilla de salud del niño.

- Instruye a la madre, padre o responsable sobre la interpretación de la prueba al comparar el color de las evacuaciones del recién nacido con las impresas en la tarjeta colorimétrica visual, considerando como normales las similares a los colores 4,5 y 6 y anormal las similares a los colores 1,2 y 3.

- Indicación precisa a la madre, padre o responsable para que acuda INMEDIATAMENTE si el color de la evacuación del recién nacido es similar a alguno de los colores 1, 2 ó 3, que son anormales (hipocólicas – acólicas), al Módulo PREVENIMSS a su hijo para recibir atención prioritaria.

- La enfermera registra la entrega de la tarjeta colorimétrica en el formato RAIS con la clave UP 78 de entrega de tarjeta colorimétrica visual.

- La prueba de detección de AVB la aplicará la madre al observar las evacuaciones del recién nacido entre los 7 y 30 días de vida y comparando el color de las mismas contra los 6 colores contenidos en la cartilla y señalados como anormal (1, 2 y 3) y normal (4, 5 y 6).

- En el módulo PREVENIMSS de su UMF la enfermera requisitará la solicitud para realizar de manera urgente los estudios de laboratorio: bilirrubina directa (BD) y bilirrubina total y registrará en el formato Registro de Atención integral a la Salud (RAIS) el caso sospechoso de AVB con la clave UP 80 de caso sospechoso de AVB. Así mismo le solicitará la cita médica como “urgencia pediátrica” con su médico familiar para revisión del recién nacido con los resultados de laboratorio.

- En las unidades de medicina familiar en donde no hay módulos PREVENIMSS la enfermera auxiliar o el médico familiar solicitará los estudios de laboratorio y registrará el caso sospechoso de AVB de la misma forma

- El médico familiar atenderá en forma prioritaria al caso sospechoso de AVB, interrogará antecedentes familiares y explorará al niño buscando los signos clínicos asociados a esta patología: alteraciones del fenotipo, ictericia, hepatomegalia, revisará los resultados de las bilirrubinas, registrará en el expediente clínico electrónico de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clínico y procederá a tomar decisiones:

Caso sospechoso de AVB: Si la BD es igual o mayor de 2 mg/dl, realizará la referencia como “urgencia pediátrica” al segundo nivel de atención médica para que sea atendido en un tiempo no mayor a 72 horas posteriores al envío del paciente.

Niño sano: si la BD es menor de 2 mg/dl se enviará a control de niño sano en UMF.

- El médico epidemiólogo de primer nivel iniciará el estudio de caso (anexo 3) desde los datos generales e identificación del caso hasta su envío al segundo nivel. Este estudio de caso debe enviarlo al epidemiólogo del segundo nivel y a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud.

7.9.4 Diagnóstico

- En el segundo nivel de atención, el médico tratante realizará la evaluación clínica con los resultados de laboratorio y solicitará otros estudios de laboratorio pertinentes, entre los cuales deberá incluir en forma urgente el ultrasonido (US) de vías biliares con la preparación adecuada (ayuno de por lo menos 12 horas, con soluciones intravenosas para mantener un aporte de líquidos óptimos de 120 a 150 ml/Kg/día, sodio de 2 a 4 mEq/Kg/día, potasio de 1 a 3 mEq/Kg/día y mantener una infusión de glucosa de 3 a 6 mg/Kg/minuto), sin sonda orogástrica ni algún aditamento que pueda favorecer el vaciamiento biliar e interferir con la visualización de la vesícula biliar durante el estudio de US. El médico tratante clasificará de acuerdo a los hallazgos:

Caso probable de AVB: Si en el US de vías biliares, la vesícula biliar menor ó igual a 15 mm de longitud, se enviará a estudio en tercer nivel de atención médica y se referirá de forma urgente para su atención inmediata.

101


Caso de colestasis sin AVB: Si en el US de vías biliares la vesícula biliar es mayor de 15 mm de longitud se continuará en segundo nivel el estudio de otras causas de colestasis en el recién nacido.

- Las Unidades de segundo nivel que cuenten con servicio de cirugía pediátrica neonatal deberán continuar el estudio y ofrecer el tratamiento quirúrgico completo.

- El médico epidemiólogo de segundo nivel continuará el estudio de caso, validando la información contenida y completando cada una de las variables señaladas de acuerdo a los datos encontrados en el paciente o contenidos en el expediente clínico en su caso, es el responsable final del estudio de caso hasta confirmar o descartar el caso. Es responsable de verter la información en la base de datos única. En la eventualidad de que el paciente sea enviado al tercer nivel para su estudio o tratamiento quirúrgico debe enviar el estudio de caso y la base única al epidemiólogo del tercer nivel y a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud.

- En el tercer nivel de atención el recién nacido deberá recibir atención médica integral por un equipo multidisciplinario, integrado por pediatra, epidemiólogo, gastroenterólogo y cirujano pediatra entre otros. El médico tratante solicitará el estudio de confirmación para excreción biliar mediante uno de los dos estudios posibles con mayor certeza diagnóstica: gamagrama de excreción biliar o colangiografia (retrograda endoscópica o transoperatoria), o el estudio que considere necesario para la certeza diagnóstica, de esta manera se procederá a clasificar y tomar decisiones:

Caso confirmado: Si en el gamagrama o en la colangiografía no se encuentra paso de bilis a intestino, se solicitará evaluación por cirugía pediátrica (gastrocirugía y/o cirugía de trasplantes), a fin de realizar la Cirugía de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis).

Caso descartado: Si en el gamagrama o en la colangiografía se encuentra paso de bilis al intestino, se continuará su estudio en el tercer nivel de atención para descartar otras causas de colestasis y hepatitis neonatal.

- El médico epidemiólogo de tercer nivel completará y validará el estudio de caso (anexo 3) con la clasificación final del caso, y actualizará el seguimiento. Este estudio de caso junto con la base de datos única debe enviarlas a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y al epidemiólogo de segundo nivel a manera de contrarreferencia.

7.9.5. Tratamiento

- Integral: Se realizará en el tercer o en el segundo nivel de atención, por un equipo multidisciplinario integrado por pediatra, gastroenterólogo pediatra, cirujano pediatra (gastropediatría, neonatal o cirugía de transplantes) y epidemiólogo.

- Médico: Debido a la dificultad para absorber las grasas de la leche materna y fórmulas infantiles se les indicará una fórmula de proteína extensamente hidrolizada con triglicéridos de cadena media para ofrecer los nutrimentos necesarios para garantizar el crecimiento y desarrollo. Se utilizará el ácido ursodeoxicólico para mejorar la solubilidad de las sales biliares a dosis de 8 a 15 mg/Kg/día y suplementación de vitaminas liposolubles A, C, D, K y E.

- Quirúrgico: Cirugía de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis) que consiste en la resección de todos los conductos biliares y anastomosis de una asa yeyunal a la porta hepatis que tiene el propósito de mejorar la excreción biliar y evitar la cirrosis biliar.

7.10 Supervisión operativa

- En las unidades médicas el personal de enfermería de los módulos PREVENIMSS son las responsables de la promoción, detección, entrega de la tarjeta colorimétrica y capacitación a las madres para aplicar la prueba a su hijo en su domicilio.

- La supervisión operativa del cumplimiento de esta estrategia de promoción, detección, registro en la hoja RAIS acorde a la normatividad institucional es de la Jefa de Enfermeras de la Unidad.

- La evaluación de las coberturas de entrega de tarjetas colorimétricas, detección de casos sospechosos, el estudio de caso y el seguimiento es responsabilidad del médico epidemiólogo.

- En los hospitales de segundo nivel, es responsabilidad del médico tratante (pediatra), la atención médica prioritaria de los casos sospechosos de AVB, programación de estudios hasta definir el caso probable de

102


AVB, así como la elaboración de la referencia al tercer nivel o la interconsulta a cirugía pediátrica en el segundo nivel en las delegaciones que así lo establezcan, el médico epidemiólogo de segundo nivel es el responsable del estudio de caso desde la detección de caso sospechoso hasta la confirmación o descarte.

- En los hospitales de tercer nivel o en los hospitales de segundo nivel con servicio de cirugía pediátrica, son responsables de la atención integral de los casos probables de AVB el grupo multidisciplinario encabezado por el médico tratante (pediatra o gastroenterólogo pediatra), por cirujano pediatra (ó cirujano especialista en gastrocirugía, trasplantes o neonatal), epidemiólogo y nutriólogo.

- La supervisión de los procesos de diagnóstico y tratamiento de los casos probables y confirmados en los hospitales es responsabilidad del jefe de servicio de pediatría o gastroenterología en su caso, así como de la contrarreferencia a segundo nivel.

- La información del estudio de caso completo hasta su confirmación o descarte a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención a la Salud (CPAS) es responsabilidad del Epidemiólogo de tercer o segundo nivel. El equipo de supervisión delegacional debe verificar el cumplimiento de las actividades descritas en el presente documento.

7.11 Información

El registro de las actividades de promoción, detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento deben realizarse en forma veraz y oportuna, como un elemento imprescindible para la evaluación y mejora continua.

- En la unidad de medicina familiar, la entrega de la tarjeta colorimétrica visual (anexo 1) la enfermera en el módulo PREVENIMSS la registra en el formato RAIS con la clave UP 78, el caso sospechoso lo registra la enfermera o el médico familiar en el mismo formato con la clave UP 80. El médico familiar registra en el expediente electrónico de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clínico, el diagnostico probable de AVB, que corresponde en clasificación CIE 10 al grupo Q44 malformaciones congénitas de la vesícula biliar, de los conductos biliares y del hígado. El epidemiólogo de la unidad inicia el estudio de caso y envía la notificación a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud.

- En los hospitales de segundo y tercer nivel: El médico tratante y los interconsultantes registran las acciones en el expediente clínico electrónico de acuerdo a la normatividad institucional vigente, el epidemiólogo completa y valida el estudio de caso, requisita la base de datos única y envía la información a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud.

- La Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud valida la información y envía oportunamente a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico, quien es la responsable del análisis y envío de la información.

- La Coordinación de Programas Integrados de Salud es responsable de la concentración, análisis e

información que se entrega a las autoridades del Sector Salud.

7.12 Material de Apoyo Educativo

Para cumplir con el proceso de capacitación se utilizará el material de apoyo diseñado para permitir a nuestro personal de salud tener a su alcance los conocimientos teóricos y prácticos que sustenten la promoción, detección, diagnóstico, tratamiento y control de los pacientes con AVB.

Se diseñará el Lineamiento de Prevención de Enfermedades al Nacimiento y Tamiz Neonatal, además de trípticos y rotafolios específicos.

7.13 Cálculo de presupuesto

- Está incluido en el Programa Operativo Anual de la Coordinación de Programas Integrados de Salud (POA 2013), en el proceso de detección de enfermedades en el renglón 50 con la clave 29182 la meta a considerar es realizar la detección a más del 95% de los recién nacidos vivos (población G2).

- Los insumos y gastos por medicamentos y fórmulas especiales contenidos en el POA 2013, se realiza a partir del cálculo de los casos esperados 1:18,000 RN (delegaciones con menor número de nacimiento por año deben considerar 1 caso por año).

- En el pronóstico de consumo deben incluir en las siguientes cuentas PREI:

Cuenta PREI 42060301 de Medicinas con la clave 010 000 4185 00 ácido ursodeoxicólico en cápsulas de 250 mg y envase de 50 cápsulas, rendimiento 1 frasco para 3 meses (solicitar 1 frasco por bimestre).

103


Cuenta PREI 420600302 de Lácteos con la clave 030 000 5394 00 fórmula de proteína extensamente hidrolizada con triglicéridos de cadena media, rendimiento: una lata para 3 días.

7.15 Evaluación

El sistema de evaluación consiste en el monitoreo de los siguientes indicadores de desempeño de seguimiento mensual, acumulado y anual:

Indicador Fórmula Valor

esperado

Cobertura de promoción de AVB (entrega de tarjeta colorimétrica visual)

Número de niños derechohabientes nacidos en el IMSS con tarjetas colorimétricas entregadas en UMF entre el 3er al 5to día de vida

Total de niños nacidos en el IMSS

X 100 > 95%

Casos sospechosos de AVB

Número de niños con un resultado anormal en la tarjeta colorimétrica para AVB

Total de niños con tarjetas colorimétricas entregadas en UMF

X 100 < 1 %

Casos probables de AVB

Número de niños con un resultado anormal en el ultrasonido de vías biliares (vesícula biliar menor ó igual a 15 mm de longitud)

Total de niños con resultado anormal en la tarjeta colorimétrica para AVB

X 100 < 1 %

Casos confirmados de AVB

Número de niños con diagnóstico de certeza de AVB

Total de niños con diagnóstico probable de AVB X 100 < 33 %

Oportunidad de diagnóstico de AVB

Recién nacidos diagnosticados con AVB dentro de los 30 días de vida

Total de casos probables de AVB en el periodo

X 100 100 %

Oportunidad de tratamiento de AVB

Recién nacidos con diagnóstico de AVB y sometidos a tratamiento quirúrgico dentro de los 60 días de vida

Total de niños con diagnóstico de certeza de AVB en el periodo

X 100 100 %

104


7.14 Bibliografía

23. Larrosa-Haro A, Caro-López AM, Cuello-Ramírez P, Zavala-Ocampo J, Vázquez-Camacho G. Duodenal Tube Test in Diagnosis of Biliary Atresia. JPGN 2001;32:311

24. Utterson EC, Shepherd. RW, Sokol. MD, Magee JC, McDiarmd SV, Anand R. Biliary Atresia: Clinical profiles, risk factors, and outcomes of 755 patients listed for liver transplantation. J Pediatr 2005;147:180-5

25. Balistreri WF, Bezerra JA. Whatever Happened to “Neonatal Hepatitis”? Clinics Liver Disease 2006;10: 27-53

26. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology. Hepatology and Nutrition JPGN 2004;39.115-128

27. Prognosis of Biliary Atresia: What can be further improved. J Pediatr 2006: 432-35 28. Shinedder BL, Brown MB, Haber B, Whitington WB, Schwarz K, Squires R, Bezerra J, Hoopnagle JH, Sokol

RJ. A Multicenter study of the outcome of biliary Atresia in the United Status, 1997 to 2000, 467-474 jul 2005

29. Matsui A, Dodoriki M. Screening for biliary atresia. Lancet 1995;345(8958):1181. 30. Chang H, Tu JC, Lee HC, Chen WC, Cheng MZ, Chen AC Yao JY, An CC Mao MT, Beng HL, Chia HC. Universal

Screening for Biliary Atresia Using an Infant Stool Color Card in Taiwan. Hepatology 2008;47:1233-1240.)

31. Davenport M, Caponcelli E, Livesey E, Hadzic N, Howard E. Ann Surg 2008;247: 694–698 32. Beltrán-Brown F. Tratamiento quirúrgico de la atresia de las vías biliares extrahepáticas. Acta Pediatr

Mex 2008;29(2):114-6 33. Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos Artículo 4º. 34. Ley General de Salud Artículo 64. 35. Norma Oficial Mexicana “Atención a la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio del Recién Nacido

“(NOM-007-SSA2-1995. 36. Lineamiento Técnico Médico para La Vigilancia del Embarazo, del Puerperio y sus Complicaciones, en

Medicina Familiar. IMSS, Septiembre, 2005. 37. Manual de Procedimientos para La Vigilancia del Embarazo y del Puerperio en Medicina Familiar, IMSS,

Septiembre de 2005. 38. Norma que Establece las Disposiciones para la Aplicación de los Programas Integrados de Salud

PREVENIMSS, en eI Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS, 11 Abril 2008. 39. Carmi R, Magee CA, Neill CA, Karrer FM. Extrahepatic biliary atresia and associated anomalies: etiologic

heterogeneity suggested by distinctive patterns of associations. Am. J. Med. Genet. 45: 683-693, 1993.

105


Anexo 1. Tarjeta Colorimétrica Visual:

106


Anexo 2. Algoritmo para la toma de decisiones en Detección de AVB:

107


Editores 1998

Grupo Institucional Atención Integral de Hipotiroidismo Congénito (Orden alfabético)

Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra David Loza Bonilla, MC, MSP Maria Guadalupe Benítez Martínez, MC, MSP Sofía Villa Contreras, MC, MF María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga María de Jesús Ortiz Romero, QBP Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Lilia Ruiz Maya, QFB Ángel Zárate Aguilar, MC

Editores 2005 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas

Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patólogo Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Samuel Flores Huerta, MC, Pediatra Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra Artemia Islas García, Dietista Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Francisco Roberto Hernández Alemán, MC, Ginecoobstetra, Epidemiólogo Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Sofía Villa Contreras, MC, MF María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga María de Jesús Ortiz Romero, QBP Mario Enrique Rendón Macías, MC, Pediatra Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

108


Editores 2007

Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas

Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patólogo Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo José de Jesús González Izquierdo, MC, Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Rita Delia Díaz Ramos < MC, Pediatra, Infectóloga José Antonio Escalante Pulido, MC, Pediatra Concepción Grajales Muñiz MC, MSP Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Francisco Roberto Hernández Alemán, MC, Ginecoobstetra, Epidemiólogo Álvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Sofía Villa Contreras, MC, MF Gustavo Ramírez Rosales MC, MSP María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

Editores 2008 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas

Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra José Antonio Esclante Pulido, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Epidemióloga Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Álvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Humberto Morales Hernández, MC, MF Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, MC, MSP José Francisco Olvera Martínez, MC, MSP

109


Editores 2010

Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas

María Antonieta Araujo Solìs, MC, Genetista Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra José Antonio Esclante Pulido, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Epidemióloga Alonso Gómez Negrete, MC, Pediatra Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Emilia Huerta Hernández, QBP Álvaro J. Mar Obeso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, MC, MSP, Epidemióloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Patricia Eugenia Silva Silva, MC

Agradecimientos Al personal de las Delegaciones del Instituto por sus aportaciones, comentarios y sugerencias.

Lineamientos Enfermedades Metabólicas Congénitas

Documents

Transcript of Lineamientos Enfermedades Metabólicas Congénitas