ENFERMEDAD DE PARKINSON Dr José A. Bueri Servicio de Neurología Hospital Universitario Austral...

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Dr José A. BueriDr José A. Bueri

Servicio de Neurología

Hospital Universitario Austral

Pilar

Prov. de Buenos Aires

ARGENTINA

ENFERMEDAD DE PARKINSON

• Uno de los trastornos neurodegenerativos más frecuentes

• Prevalencia: 160/100.000 habitantes

• Afecta al 2% de individuos mayores de 70 años

• Mayor incidencia a los 62 años de edad

• Prevalencia igual en ambos sexos

• Costo anual en tratamientos, aproximado, U$S 2500.- (año 2000)

Causas de Sindromes Parkinsonianos

• Parkinsonismo Vascular

• Parkinsonismo Infeccioso

• Parkinsonismo inducido por Fármacos

• Parkinsonismo Tóxico

• Parkinsonismo Secundario a Enfermedades Neurodegenerativas

– Enfermedad de Huntington

– Enfermedad de Wilson

– Enfermedad de Hallervorden-Spatz

• Enfermedad de Parkinson

• Parálisis Supranuclear Progresiva

• Atrofias Multisistémicas

– Degeneración Estrionígrica

– Atrofia Olivopontocerebelosa

– Sindrome de Shy-Drager

• Enfermedad de Cuerpos de Lewy

• Degeneración Corticobasal

• Parkinsonismo-Demencia-ELA de Guam

• Enfermedades por Priones

Enfermedad de Parkinson: Anatomía Patológica

• Pérdida neuronal en la zona ventrolateral de la zona compacta de la Sustancia Negra

• Pérdida neuronal en Locus Ceruleus y Núcleo Motor Dorsal del Vago

• Presencia de Cuerpos de Lewy

• Depleción de Dopamina estriatal. Disminución de Acetilcolina, Serotonina, Neuropéptidos

Genes Factores Ambientales

Stress Oxidativo Alt. Mitocondrial Alt. Proteinas Apoptosis Inflamación

Daño y Muerte Neuronal

GENES EN ENFERMEDAD DE PARKINSON• Nombre Tipo de herencia Locus Gen • • PARK1 (=PARK4) dominante 4q alpha-Synuclein • PARK2 recesivo 6q Parkin • PARK3 dominante 2p ? • PARK5 dominante 4p Hidrolasa Ubiquitina • PARK6 recesivo 1p PINK1 • PARK7 recesivo 1p DJ-1 • PARK8 dominante 12p-q Dardarina/LRRK2 • PARK10 ? 1p ? • PARK11 ? 2q ? • Otras formas• - dominante 5q Sinfilina-1 • - dominante 2q Nurr1 • - dominante 2p Omi/htrA2

Esquema Normal de Circuito Motor de Ganglios Basales

• Corteza Cerebral Excit • Inhib

• Glu D2 D1 Glu

• Estriado • GABA

• GPE DA Tálamo

• GABA

• SNc

• STN GPi

• Glu SNr GABA

• PPN

Circuito Motor de Ganglios Basales en la Enfermedad de Parkinson


• Glu D2 D1 Glu


• GPE DA Tálamo

• GABA

• SNc

• STN GPi

• Glu SNr GABA

• PPN

Circuito Motor de GB en Discinesia Inducida por Levodopa. Modelo Revisado


• Glu D2 D1 Glu


• GPE DA Tálamo

• GABA

• SNc

• STN GPi

• Glu SNr GABA

• PPN

Enfermedad de Parkinson: Clínica

• Bradicinesia

• Temblor de reposo

• Rigidez

• Pérdida de reflejos posturales

•

Otros Síntomas y Signos de la Enfermedad de Parkinson

• Hipomimia

• Hipofonía

• Disartria

• Sialorrea

• Postura en flexión

• Marcha en peq. pasos

• Pérdida de mov. asociados

• Temblores posturales y de acción

• Micrografía

• Congelamiento

• Trastornos oculomotores

• Depresión

• Trastornos cognitivos

Enfermedad de Parkinson: Diagnóstico Criterios de la Sociedad Británica de Enfermedad de Parkinson

• Bradicinesia

• +

• Temblor de reposo

• Rigidez

• Pérdida de reflejos posturales• (Hughes AJ y col. JNNP 1992;55:181-4)

Enfermedad de Parkinson: Diagnóstico Criterios de la Sociedad Británica de Enfermedad de Parkinson

• Criterios que apoyan el diagnóstico:

• Comienzo unilateral

• Evolución progresiva

• Asimetría persistente

• Buena respuesta a levodopa

• Respuesta a levodopa persistente

• Descartar otras causas de parkinsonismo o presencia de síntomas y signos atípicos

• (Hughes AJ y col. JNNP 1992;55:181-4)

Enfermedad de Parkinson: Diagnóstico

• No existen aún marcadores biológicos que permitan hacer el diagnóstico con pruebas de laboratorio

• -La Tomografía Computada de cerebro es normal

• -La Resonancia Magnética Nuclear puede revelar incremento de contenido de hierro en la Sustancia Nigra de pacientes con EP

• -Principal utilidad de la RMN reside en descartar otras patologías y no en diagnosticar EP

• -SPECT cerebral con 99mTc-TRODAT puede ayudarnos a diferenciar la EP de cuadros similares

• -PET cerebral con 18Fluorodopa muestra disminución en la concentración de este marcador en el estriado

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

• Aún no existe cura para la enfermedad

• El tratamiento es sintomático y se basa en fármacos, terapia física y apoyo psicológico

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

• Individualizada

• FACTORES:

• Estado físico

• Edad

• Situación laboral

• Compromiso funcional

• Grado de incapacidad

• Síntomas acompañantes

• Enfermedades concomitantes

Tratamientos de la Enfermedad de Parkinson

• Levodopa

• Agonistas dopaminérgicos

• Inhibidores de la COMT

• Inhibidores de la MAO-B

• Amantadina

• Anticolinérgicos

• Antagonistas Glutamaérgicos

Neuroprotección

• Deprenil:

• Inhibidor de la MAO-B

• Leve efecto sintomático

• Posible efecto neuroprotector ?

• Efecto neuroprotector confirmado en modelos animales (MPTP). Antiapoptótico

• Dosis: 10 mg diarios

• Rasagilina:

• Inhibidor de la MAO-B

• Efecto sintomático – Posible efecto neuroprotector

• Dosis: 1 mg diario

Anticolinérgicos

• En desuso actualmente

• Efecto moderado sobre el temblor parkinsoniano

• Efectos adversos importantes (cognitivos, gastrointestinales, urinarios, oftalmológicos, etc)

Amantadina

• Antiparkinsoniano de efecto leve a moderado

• Estimula síntesis y liberación de DA

• Inhibe recaptación de DA

• Antagonista NMDA

• Efectos adversos (cognitivos, dermatológicos)

• Efecto antidiscinético

• -Dosis: 100-400 mg diarios

LEVODOPA

• Siendo el déficit neuroquímico principal la disminución en la concentración de dopamina estriatal, parece razonable aumentar la misma

• Levodopa es el precursor de la dopamina

• En la periferia su transformación a dopamina es bloqueada por los inhibidores de la dopa-decarboxilasa (Benserazida o Carbidopa)

LEVODOPA

• Periferia BHE SNC

• Levodopa

• Levodopa

• IDDC COMT

• Dopamina 3-OMD Dopamina

LEVODOPA

• Desde su introducción, redujo la mortalidad por la enfermedad

• Es el fármaco más eficaz para el tratamiento sintomático de la enfermedad

• Continúa siendo la base del tratamiento

• No obstante, luego de cinco años de enfermedad al menos el 50% de los pacientes presentan fluctuaciones motoras y discinesias

Inconvenientes de la Levodopa

• Biodisponibilidad deficiente

• Absorción intestinal irregular

• Vida media corta (<2 horas)

• Niveles plasmáticos fluctuantes

• Metabolismo periférico

• Su metabolismo genera radicales libres, los que podrían acentuar el avance de la enfermedad

Inconvenientes de la Levodopa

• La Levodopa provee una La Levodopa provee una estimulación dopaminérgica intermitente y estimulación dopaminérgica intermitente y pulsátilpulsátil a nivel estriatal, lo cual influye en el desarrollo de las a nivel estriatal, lo cual influye en el desarrollo de las fluctuaciones motoras por producir cambios en el estriado y fluctuaciones motoras por producir cambios en el estriado y estructuras conexasestructuras conexas

FLUCTUACIONES MOTORAS

• Deterioro de fin de dosis (wearing-off)Deterioro de fin de dosis (wearing-off)

• Fenómeno on-offFenómeno on-off

• Distonía en offDistonía en off

• Falta de respuesta a dosis de levodopaFalta de respuesta a dosis de levodopa

• Deterioro de comienzo de dosisDeterioro de comienzo de dosis

• Distonía matinalDistonía matinal

• Discinesia en onDiscinesia en on

• Discinesia bifásicaDiscinesia bifásica

• MiocloníasMioclonías

FLUCTUACIONES MOTORAS

• Son debidas a:

• 1) Avance de la enfermedad: pérdida progresiva de neuronas DA, lo cual hace que los niveles dopaminérgicos estriatales se vuelvan similares a los plasmáticos. Por lo tanto niveles estriatales fluctuantes de dopamina y estimulación pulsátil de receptores DA

• 2) Cambios post-sinápticos:

– hipersensibilidad de receptores DA

– transmisión encefalinérgica hiperactiva

– sobreregulación de receptores NMDA

– disminución de actividad eferente de Ganglios Basales

Deterioro de fin de dosis

• Severidad

• de Síntomas levodopa levodopa levodopa

•

• hora 8 13 18

DISCINESIAS

• En ON De fin de dosis

• En pico de dosis Bifásica

• De inicio de dosis

Utilidad de la Levodopa

• Continúa siendo el “patrón oro” en el tratamiento de la enfermedad dado que es la terapia más efectiva

• No obstante, debido a las complicaciones asociadas a su uso se recomienda diferir el tratamiento con levodopa hasta cuando los síntomas no puedan ser controlados con otras terapias

Recomendaciones en la terapia antiparkinsoniana inicial

• La intervención farmacológica debe ser postergada hasta que el diagnóstico de Enfermedad de Parkinson sea confirmado por un especialista en trastornos del movimiento y los síntomas interfieran con las actividades de la vida diaria

• El tratamiento con levodopa debe ser postergado por el mayor tiempo posible en tanto fármacos alternativos, como los agonistas dopaminérgicos, mantengan control adecuado de los síntomas

• Bhatia K y col. Hosp Med 1998;59:469-480

AGONISTAS DOPAMINERGICOS

• ErgolínicosErgolínicos

• Bromocriptina

• Pergolide

• Lisuride

• Cabergolina

• No ErgolínicosNo Ergolínicos

• Pramipexol

• Ropinirol

• Piribedil

• Apomorfina

• Rotigotina

Características de un Agonista Dopaminérgico

• Estimulan directamente al receptor DA estriatal

• No requieren de incorporación a neuronas para ejercer su efecto

• No dependen de enzimas para conversión a droga activa

• Mejor absorción intestinal que la levodopa

• Vida media plasmática más prolongada

• No generan sustancias tóxicas al metabolizarse

• Efecto neuroprotector “in vitro”

Utilidad de los Agonistas DA

• -Inicio del tratamiento

• -Enfermedad avanzada

INHIBICION DE LA COMT


• Levodopa

• Levodopa

• DDC COMT


INHIBICION DE LA COMT


• Levodopa

• Levodopa

• IDDC COMT


INHIBIDORES DE LA COMT

• Inhiben la degradación periférica de Levodopa mediada por la COMT

• Incrementan el Area bajo la Curva (AUC) de la Levodopa plasmática

• Disminuyen los niveles periféricos de 3-O-Metildopa

INHIBIDORES DE LA COMT

• -Entacapone:

• Dosis: 200 mg junto con cada dosis de levodopa (máximo 2000 mg/día)

• Existe triple combinación de levodopa/carbidopa/entacapone, con 50, 100 y 150 mg de levodopa

• -Tolcapone:

• Dosis fija, 100 mg tres veces al día

• Requiere de control con hepatograma cada 20 días durante el primer año de tratamiento

• No utilizar en pacientes con historia de enfermedad hepática

UTILIDAD DE INHIBIDORES DE LA COMT

• En pacientes con deterioro de fin de dosis (wearing off)

• Forma rápida de extender la duración del periodo ON

• Pueden traer como resultado un ahorro en la dosis de Levodopa

• Compatibles con otros fármacos antiparkinsonianos

ENFERMEDAD DE PARKINSONENFERMEDAD DE PARKINSONOpciones QuirúrgicasOpciones Quirúrgicas

Lesiones AblativasLesiones Ablativas::

Talamotomía Unilateral Talamotomía Unilateral

Talamotomía BilateralTalamotomía Bilateral

Palidotomía UnilateralPalidotomía Unilateral

Palidotomía BilateralPalidotomía Bilateral

Subtalamotomía UnilateralSubtalamotomía Unilateral

Subtalamotomía BilateralSubtalamotomía Bilateral

Estimulación ProfundaEstimulación Profunda::

Estimulación del VIM unilateralEstimulación del VIM unilateral

Estimulación del VIM bilateralEstimulación del VIM bilateral

Estimulación Palidal unilateralEstimulación Palidal unilateral

Estimulación Palidal bilateralEstimulación Palidal bilateral

Estimulación Subtalámica unilatEstimulación Subtalámica unilat

Estimulación Subatalámica bilatEstimulación Subatalámica bilat

Cirugía de la Enfermedad de Parkinson:Indicaciones

• Talamotomía Temblor

• Estimulación talámica Temblor

• Palidotomía Discinesias

• Temblor, Rigidez, bradicinesia

• Estimulación Palidal Discinesias, Temblor, Rigidez, bradicinesia

• Estimulación Subtalámica Temblor, Rigidez, bradicinesia, discinesias

TERAPIA PARA ASPECTOS NO-MOTORES

• -Depresión Amitriptilina

• -Psicosis Clozapina, Quetiapina

• -Demencia Rivastigmina, Donepezilo

• -Hipotensión Ortost. Domperidona, Midodrine, Fludrocortisona

• -Vejiga hiperactiva Oxibutinina

• -Impotencia Sildenafil

• -Hipofonía Fonoterapia, Lee-Silverman

• -Disfagia Lee-Silverman, sonda NG, gastrostomía

• -Sialorrea Toxina Botulínica

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