CENPAR - PARKINSON - Aspectos clínicos de la enfermedad de parkinson

En 1980 en Holanda, J.W.S. Van Der Wereld, un horticultor holandés portador de la Parálisis Agitante, le dió el nombre "Dr. James Parkinson" a un tulipan blanco y rojo que había desarrollado personalmente

domingo 23 de marzo de 2014

Aspectos Clínicos de la Enfermedad de Parkinson

Dr. Roque Villagra C.


526 http://neurology.thelancet.com Vol 5 June 2006

Review

prevalences and incidence.3 Estimates are infl uenced even more by case-fi nding strategies. Record-based studies and studies done in clinical settings do not include patients who have not sought medical attention, and thus underestimate the prevalence or incidence of PD in the general population: in several door-to-door prevalence surveys, the proportion of patients who were fi rst identifi ed with PD through the screening ranged from 24% to 42%.4–10 Most incidence studies with in-person examination also yielded higher incidence rates than record-based studies did, with proportions of incident cases fi rst identifi ed through the screening ranging from 39% to 53%.11,12

Incidence rates are theoretically not a! ected by di! erences in survival of patients and therefore better measures of the risk of disease than prevalence estimates.13 However, population-based incidence estimates are much harder to obtain than record-based data, as they require large cohorts and long follow-up periods. Also, if the follow-up of a cohort is incomplete, substantial misclassifi cation may occur, which will typically lead to underestimation of disease risk.

Several authors present crude estimates of the prevalence or incidence for an entire population or a section of the population above a certain age. These are of little use, because they strongly depend upon the underlying age distribution. Age-standardised rates are also of limited value, as di! erences in age distributions used for standardisation may hamper comparison.

PrevalenceThe prevalence of PD in industrialised countries is generally estimated at 0·3% of the entire population and about 1% in people over 60 years of age.14 Cross-cultural variations in the prevalence of PD are potentially interesting from an aetiological point of view, as they might result from di! erences in environmental exposures or distribution of susceptibility genes.13 Only a few methodologically very distinct studies addressed the issue of ethnicity in relation to occurrence of PD. PD might be less common in black and Asian people than in white people, yet results are confl icting and reported di! erences may result from di! erences in response rates, survival, and case-ascertainment rather than from real di! erences in PD prevalence across ethnic groups.6,13,15,16 In fi gure 1 4–8,10,17–19 we summarise age-specifi c prevalence rates obtained from population-based surveys. PD clearly is an age-related disease: it is rare before age 50 years and the prevalence increases with age,4–8,10,16–18,20 up to 4% in the highest age groups.

Some studies reported a higher prevalence of PD in men than in women,5,10,16,18,21 although other studies found no signifi cant di! erences in PD prevalence between men and women.4,7–9 Neuroprotective e! ects of oestrogens have been suggested as a possible explanation for a higher risk of PD in men than in women, but their role is still controversial.22

IncidenceReported standardised incidence rates of PD are 8–18 per 100 000 person-years. Figure 211,12,15,16,19,23–26 shows age-specifi c incidence rates from prospective population-based studies with either record-based or in-person case-fi nding. Onset of PD is rarely before age 50 years and a sharp increase of the incidence is seen after age 60 years. Some studies observed a decline in incidence in the highest age groups15,27 but this is likely an artifact caused by increased diagnostic uncertainty due to comorbid disorders, diagnostic nihilism, and selective loss to follow-up.17

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Epidemiología de la EP


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Mortalidad por enfermedad de Parkinson en Chile

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Parkinson disease mortality rates in Chile

Background: Parkinson disease (PD) is the second more common neurodegene-rative disorder and determines a loss in quality of life, caregiver burden and increased mortality in those affected. Aim: To determine the rates of mortality due to Parkinson disease in Chile. Material and Methods: Data were collected from death certificates between 1997 and 2008. Mortality rates were calculated and the mortality trend was established along the study period, and analyzed by age, sex and geographic region of Chile. Results: There was a steady increase in mortality over the years, particularly since 2001 (r2 = 0.85, p < 0.01). The increase in mortality rates was 0.25 per 100.000 habitants/year (r2: 0.89, p < 0.01). Mortality was always higher in men and in those older than 80 years. The highest rate (per 100,000 habitants) in Chile was observed in the region of Valparaíso (2.4) while the lowest was in Antofagasta (0.8) (t = 3.72, p < 0.05). Conclusions: Mortality associated with PD has increased progressively, consistent with the expected increase in prevalence of the disease in the population.

(Rev Med Chile 2013; 141: 327-331).Key words: Cause of death; Eidemiology; Parkinson disease.

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La enfermedad de Parkinson (EP) es una condición neurodegenerativa de curso pro-gresivo. La EP determina un deterioro de la

calidad de vida de los pacientes, sobrecarga para los familiares y cuidadores y un aumento de la mortalidad de los afectados1. Aproximadamente 1 a 2% de la población mayor de 65 años sufre EP, cifra que se eleva a 3%-5% en aquellos mayores de 85 años2. La prevalencia en países europeos es entre 100 y 200 por cada 100.000 habitantes. Las tasas de incidencia varían entre los estudios, pro-bablemente por aspectos metodológicos, la tasa de incidencia, estandarizada por edad, reportada en Europa y Estados Unidos de Norteamérica varía entre 8,6 y 19,0 por cada 100.000 habitantes2. Se estima que en el mundo existen cerca de 4 millo-nes de pacientes afectados actualmente por esta condición3 y se espera un aumento progresivo del número de individuos afectados, producto del aumento de la sobrevida de la población, en particular de los países en desarrollo3.

En nuestro país, no existen datos precisos sobre

la prevalencia de esta condición, sólo un estudio ha estimado el número de afectado, pero su me-todología dificulta hacer estimaciones adecuadas4. Basados en datos internacionales se puede estimar que existen cerca de 40.000 pacientes con EP en Chile3. Conocer el número de personas afectadas por una enfermedad es importante para diseñar adecuadamente los cuidados y destinar los recur-sos económicos y humanos correspondientes1,5. Este estudio tiene como objetivo evaluar la tenden-cia de mortalidad por EP en Chile en un período de 10 años y valorar las variaciones geográficas de dicha mortalidad.

Métodos

Se estudió la tendencia de la tasa de mortali-dad general, por rango de edad y sexo, asociada a EP, durante el período 1997-2008. Los datos se obtuvieron a partir de los anuarios demográficos de mortalidad del ministerio de Salud de Chile, los que son generados a partir de certificados de

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defunción. Se utilizaron las categorías diagnósticas de la Clasificación Internacional de Enfermedades, correspondiente al código 332.0 para el período 1997-2000 (versión 9.0) y G 20 para el período 2001-2008 (versión 10.0). Se consideró los pa-cientes fallecidos con diagnóstico de EP entre las dos primeras causas de muerte del certificado de defunción.

Se elaboraron tasas por 100.000 habitantes y sus intervalos de confianza al 95%, para pobla-ciones totales y divididas por sexo y edad, consi-derando en el numerador los pacientes fallecidos por EP y en el denominador la población media estimada para cada año en Chile. Se construyeron tasas por regiones, empleando la población media anual de cada región a lo largo del período estu-diado. Se utilizó para esto las cifras de la base de datos del Instituto Nacional de Estadísticas (INE) de las proyecciones estimadas de población para los años 1990-2020, basadas en el Censo 2002 y elaboradas a nivel nacional, regional, provincial y comunal y se construyó un mapa nacional de tasas por regiones clasificando las tasas regionales en 5 categorías.

Para estimar la tendencia de mortalidad en el tiempo, las tasas de mortalidad fueron estanda-rizadas por método directo por edad usando la población estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (rangos: (< 50, 50-59, 60-69, 70-79, > 80).

El estudio de tendencia se efectuó mediante análisis de correlación de Pearson y para el cál-culo de pendiente se empleó regresión lineal. La

comparación de tasas se realizó mediante t-test. Se estableció un nivel de significación estadística de p < 0,05.

Resultados

Se detectaron 3.619 fallecimientos con men-ción de EP en el período 1997-2008. De ellos 1.741 casos correspondieron a mujeres (48,1%). La tasa de mortalidad cruda observada (por 100.000 habitantes) en la población general mostró un cre-cimiento significativo en el período, aumentando desde 0,79 en 1997 hasta 3,0 en 2008 (r2 = 0,85, p < 0,0001), mientras que la tasa ajustada por edad aumentó de 3,1 a 11,0 (r2 = 0,91, p < 0,0001), (Figura 1 y Tabla 1).

Se observó predominio del sexo masculino en todo el período estudiado (Figuras 1 y 2) y en todos los grupos de edad analizados, en particular en sujetos de mayor edad (Figuras 2 y 3), aunque esta diferencia sólo alcanzó significación estadís-tica al comparar tasas ajustadas (p = 0,04). La tasa de mortalidad mostró una tendencia creciente significativa en ambos sexos. En hombres, la tasa cruda aumentó de 0,87 en 1997 a 3,25 en 2008 (r2 = 0,89, p < 0,0001), mientras que en mujeres varió de 0,72 a 2,85 (r2 = 0,90, p < 0,0001) (Ta-bla 2). La mortalidad asociada a EP fue mayor con el aumento de la edad de la población, alcanzando tasas específicas hasta 100 por 100.000 habitantes en sujetos mayores de 80 años, significativamente mayores a lo observados en pacientes menores de 60 años (p < 0,001).

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La edad de muerte en los hombres fue (media ± DE) 78,3 ± 8,6 años y en las mujeres 80,4 ± 8,7 años (p < 0,001; t = -5,45).

Finalmente, se evaluó la mortalidad por EP en las diferentes regiones de Chile en el período estudiado. Se observó diferencias en las tasas entre las distintas áreas. En particular, la menor tasa pro-medio de mortalidad específica (por cada 100.000 habitantes) se detectó en la segunda región (0,95 ± 0,68) y la más alta en la quinta región (2,41 ± 1,2), con diferencia estadísticamente significativa entre ambas (t = 3,72, p < 0,05) con una tasa cruda promedio país de todo el período estudiado de 1,71 ± 0,79 (Figura 4).

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Finalmente, se evaluó la mortalidad por EP en las diferentes regiones de Chile en el período estudiado. Se observó diferencias en las tasas entre las distintas áreas. En particular, la menor tasa pro-medio de mortalidad específica (por cada 100.000 habitantes) se detectó en la segunda región (0,95 ± 0,68) y la más alta en la quinta región (2,41 ± 1,2), con diferencia estadísticamente significativa entre ambas (t = 3,72, p < 0,05) con una tasa cruda promedio país de todo el período estudiado de 1,71 ± 0,79 (Figura 4).

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variación de la tendencia coincide con el cambio del sistema de registro de las enfermedades pro-puesto por la Organización mundial de la salud (OMS), en particular con el cambio de la versión CIE-9 a la versión CIE-10. Otros estudios han mostrado que en EP la clasificación utilizada es un factor determinante de la frecuencia de reportes7-9. No obstante lo anterior, es posible observar una tendencia sostenida al alza de EP en los certificados de defunción, lo que sugiere un aumento real de la prevalencia de esta condición en los fallecidos.

El análisis por sexos demuestra el predominio del reporte de mortalidad por EP en hombres, siendo su tasa promedio por 100.000 habitantes 7,3% más frecuente comparada con mujeres, lo que se observa en todos los grupos etáreos anali-zados y coincide con la historia natural de la EP10. También se demuestra que la muerte en hombres portadores de EP ocurre en promedio 1,5 años antes que en mujeres, lo que coincide con la me-nor esperanza de vida de los hombres en nuestra población.

El análisis por regiones demuestra la presencia de tasas de mortalidad menores en regiones del norte grande y del extremo sur, concentrándose la mayor mortalidad en áreas del centro y sur del país. Varios estudios epidemiológicos han asociado el desarrollo de EP a la vida rural11, desconocemos en nuestra población estudiada la procedencia ru-ral o urbana como para establecer dicha relación, además que no es posible a partir de datos de mor-talidad estimar directamente la incidencia de esta patología. Sin embargo, las notables variaciones en la mortalidad pueden indicar diferencias en el reporte o en el tratamiento de estos pacientes12.

Los estudios sobre mortalidad basados en certificados de defunción presentan numerosas dificultades metodológicas ya que descansan en diagnósticos establecidos por médicos no espe-cialistas en todas las patologías, quienes a veces cuentan con información incompleta sobre la historia médica del paciente13,14. En particular, en la enfermedad de Parkinson diferentes trabajos han mostrados reportes entre 60 y 75% de esta enfer-medad en los certificados de defunción de pacien-tes con diagnóstico establecido adecuadamente y en conocimiento de la familia, lo que demuestra un índice de sub-reporte importante15,16. No obs-tante, la información contenida en los certificados de defunción ha sido utilizada ampliamente para establecer el comportamiento de distintas enfer-

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Discusión

La EP es una condición neurodegenerativa crónica de causa desconocida en la mayoría de los casos, que genera disminución en la calidad de vida de los pacientes y sobrecarga de sus cuidadores5, además de acortar la expectativa de vida de quienes la padecen6.

En nuestra serie, la única reportada hasta la fe-cha sobre mortalidad en EP en población chilena, se ha recolectado los certificados de defunción a lo largo de los últimos 11 años, recogiéndose un total de más de 3.500 casos de EP mencionados como primera o segunda causa de defunción. Nuestros resultados muestran una tendencia creciente de la EP como causa de mortalidad en nuestra población.

El análisis de los datos empleando tasas corre-gidas directamente por edad a lo largo del tiempo, para hacer comparables las distintas muestras entre sí, arroja un discreto descenso entre los años 1997 y 1999, con una tendencia de un marcado aumento progresivo a partir del año 2000. Esta

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• James Parkinson 1917

• Charcot

• Cuerpos de Lewy 1912

• Déficit Dopaminergico 1960

• Uso clínico Dopamina 1969 George C. Cotzias

Historia EP


n Etiopatogenia

n Multifactorial

n Factores genéticos de predisposición (13 formas genéticamente determinadas PARK 1-PARK 13) En 7 de éllas se ha identificado la mutación genética. La forma PARK 2 (autosómica recesiva) es la más frecuente: > 50% de los casos < a 40 años (77% < 20 años)

n La forma PARK 8 (autosomica dominante) reviste importancia por la frecuencia de mutaciones encontradas en la poblacion

n Factores de toxicidad ambiental (polución industrial, factores de protección tales como el café y el tabaco)

n Factores de toxicidad endógena vinculados al metabolismo oxidativo celular sobre un terreno de falla mitocondrial

n Inducción de muerte neuronal mediada por la cascada apoptósica

Enfermedad de Parkinson


Toxina exógenas Drogadictos “congelados”

• 80s MPTP Parkinsonismo en jóvenes adictos

• MPTP muerte de células Nigrales más acentuadas en la parte compacta que en la en la tegmental ventral, con degeneración de los terminales dopaminergicos más acentuada en Putamen que en caudado

• Sin embargo nunca se han encontrado Cuerpos de Lewy, ni se ha recuperado MPTP post-mortem

Langston et al 1983


Sistema de degradación proteicaUbiquitin-proteosomal


Factoresgenéticos

Factores ambientales¿ ..... ?

Etiología de La Ep


Substancia Nigra

Enfermedad de Parkinson

Control normal


ØLa perdida de la inervacion dopaminergica y un incremento en la funcion glutamatergica corticoestriatal lleva a un aumento de la actividad de la via GABA indirecta que proyecta del estriado el GPe

ØLa hiperactividad de la via glutamatergica del STN aumenta la eferencia de los gangliso basales

ØHipoactividad de la via GABA directa del estriado al GPi, por la perdida de la estimulacion D1 estriatal

ØLos receptores a adenosina A2A modulan y contribuyen a la hiperactividad de la via indirecta mediada por receptores D

Los sintomas motores de la EP resultan de un balance alterado de la actividad en las vias de proyeccion estriatales GABAergicas, siendo el

resultado neto una hiperactividad de las eferencias de los GB, Gpi y SNpr

Fox et al, 2008

Mecanismos neurales de la sintomatologia motora en EP


¿Qué son los Cuerpos de Lewy?La presencia de estos cuerpos de

inclusión forma parte de los criterios neuropatológicos establecidos en EP

Los cuerpos de Lewy representan un agresoma

Un acumulo de proteinas anormales intracitoplasmática, tienen un carácter protector

La proteinas anormales intracitoplasmáticas gatillan procesos de apoptosis

Historia: Friedrich H. Lewy (1885-1950) Berlines 1910-Okazaki en 1961 reconoció la presencia de cuerpo

de Lewy (CL) corticales y planteo su asociación con Demencia

A fines de los 80s con las técnicas de inmunohistoquimica que se reconoció que la Enfermedad por CL difusos daba cuenta del 20% de las demencias

A fin de 90s se relaciono lo CL corticales con la Demencia en parkinson


La inmunomarcación para ubiquitina permitió desde hace ya varios años la detección de su presencia en regiones variadas del cerebro incluyendo la corteza cerebral.

Okasaki (1961)

El hallazgo de α-sinucleína como componente principal del los cuerpos de Lewy, luego de haberse descripto la

primera mutación genética de esta proteína en EP, cambió radicalmente la interpretación patogenética de

los mismos y permitió identificar sus características distintivas a nivel del t. encefálico (A), y de la corteza

cerebral (B) Spillantini et al. (1998), Hishikawa et al. (2003)

Enfermedad de Parkinson y Cuerpos de Lewy



http://www.neurology.org/content/vol60/issue1/images/large/17FF1.jpeg



H. Braak et al. / Neurobiology of Aging 24 (2003) 197–211

Progresión Neuropatología en EP


• Initial estimates based on nigral neuropathological findings or striatal dopamine imaging suggested a 5- to 6-year preclinical period.

• More recent evidence of Lewy body pathology in other neuronal populations preceding nigral involvement suggests that the preclinical phase may be much longer.

Epidemiologic studies of nonmotor manifestations, such as constipation, anxiety disorders, rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD), and anemia, suggest that the preclinical period extends at least 20 years before the motor manifestations.

Olfactory impairment and depression may also precede the onset of motor manifestations; however, the lag time may be shorter.


Enfermedad de Parkinson Premotora

• Hiposmia 90% al diagnostico. Ponsen et al. Ann Neurol 2004; 56: 173–81.

• Pacientes con cuadros ansioso o depresivos tienen el doble de posibilidades de presentar Enfermedad de Parkinson.Mov Dis . 2003 Vol:8,14–418.

• 60% presenta Hipomotilidad intestinal. Pfeiffer Lancet Neurol [2003]

• RBD presente en 70% de los pacientes al momento del diagnostico. Bradley . Ann N Y Acad Sci. 2010 January; 1184: 15–54.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Boeve%20BF%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Boeve%20BF%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=20146689




82% de los pacientes presentaron trastornos olfatorios en comparación con una población control

(23%), (Double et al, 2003)

81% niveles anormales, 42% anósmicos; hiposmia asintomática en EP familiar entraña riesgo del 50%

(Hawkes, 2003)

Braak et al. Cell Tissue Res (2004) 318: 121–134 Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology


RemBehaviorDisorder

Trastornos del comportamiento del sueño

REM


En un estudio colaborativo con el Max Planck Institute de Munich el 26.7% de los pacientes evaluados tenian evidencias de

RBD, mientras que el 53.3% mostraron hallazgos compatibles con RSWA en la

PSG (Wetter TC, Trenkwalder C,

Gershanik O, Hogl B., 2001)

El 47% de una serie de 106 pacientes con EP tenian historia sugestiva de RBD

comparado con solo un 2% en un grupo control con enfermedad de Alzheimer

(Boeve et al, 2001)

65% de 29 pts. Desarrollaron demencia o parkinsonismo a los 10 años de

evolución. (Schenck, 2003)

En un estudio reciente, 61% de 191 pacientes presentaron RBD precediendo

el comienzo de EP (Pachetti et al, 2004)

Mas recientemente se hallo que un 45% de pacientes con RBD desarrollaron luego

de 11.5 años ya sea EP, DCL o AMS (Iranzo et al, 2006)

RBD: Marcador temprano de sinucleinopatias


RBDEP

La reducción en la captación de 123I-MIBG a nivel cardiaco no difirió significativamente en pacientes con

IRBD, EP y DCL

IRBD


ØMarcadores del transportador presinaptico de dopamina (DAT)

ØTRODAT1-Tc-99m

Øβ-CIT

ØOtros tropanos analogos de la cocaina

DAT

SPECT


Cambios de la respuesta a la levodopa asociados a la progresión de la Enfermedad


• Denervación dopaminergica nigroesriatal

• Estimulación dopaminergica exógena pulsátil, produciendo cambios post sinapticos en la vía GPe-NST-GPi

• Pérdida de neuronas intraestriatales (sistemas glutamatergios y gabaergicos)

Factores en la producción de Fluctuaciones


“the senses and intellect being

uninjured”

Demencia y Enfermedad de Parkinson


Demencia y Enfermedad de Parkinson

Jean-Martin Charcot (1875): "en un momento dado la

mente se nubla y la memoria se pierde". domingo 23 de marzo de 2014

Lancet Neurol 2009; 8: 1158–71


�El 80% de los sobrevivientes a 20 años tiene Demencia�De los casos estudiados con Neuropatología la mitad tiene Cuerpos

de Lewy corticales y los restantes Neuropatología mixta


Clasicamente:�Degeneración del núcleo

de Mayner�Concomitancia con

Alzheimer�Degeneración de la

Sustancia Nigra medial�Degeneración del Locus

Ceruleus

Demencia en Parkinson


�El análisis de la Anatomía patológica de los pacientes con Enfermedad de Parkinson y Demencia demostró que en la mayoría existía Cuerpos de Lewy (CL) de localización cortical

�Esto no había sido reconocido con anterioridad pues los CL son esquivos a las tinciones tradicionales, y se ven con mayor claridad con técnicas de inmunohistoquímica que marcan la ubiquitina y α sinucleina

Demencia en Parkinson


�Alteración de la atención con fluctuaciones�Síndrome disejecutivo (formación del conceptos, solución de problemas, flexibilidad, persistencia, conductas autogeneradas)

�Alteración de memoria que se beneficia de claves, buen reconocimiento

�Alteraciones visuoespaciales�Lenguaje preservado, excepto por la fluencia�Cambios de la personalidad�Síntomas conductuales

Características clínicas de la Demencia asociada a la EP


�Mayor edad�Comienzo tardío�Mayor duración de la enfermedad�Severidad del compromiso motor�Variedad akineto-rígida

Epidemiología: factores de riesgo para Demencia en Parkinson


Hipometabolismo occipital en comparación al Alzheimer


�La presencia de alucinaciones visuales es un marcador clínico confiable de neuropatología con Cuerpos de Lewy

�La presencia de Aβ amiloide cortical parece diferenciar DLB y PD

�El concepto que separa clínicamente PDD de DCL, por la preexistencia de síntomas parkinsonianos en al menos 1 año a la demencia, es artificiosa, pues los estudios anatomo patológicos, demuestran que el más fuerte predictor de Demencia en Parkinson son CL corticales

Parkinson con Demencia (PDD) versusDemencia por cuerpos de Lewy (DCL)


Distinción entre PD con demencia y EDCL

PARKINSONENFERMEDAD POR CUERPOS DE LEWY DIFUSA

�Historia de PD con buena respuesta a Ldopa

�Demencia ocurre secundariamente

�Rasgos de Demencia Subcorticales:a.-Sd disejecutivo; b.- recuerdo normal con clave; c.- actividades instrumentales normales

�Parkinsonismo menos característico y menos respondedor a L dopa

�Compromiso cognitivo precoz�Alucinaciones visuales previas

a la terapia�Déficit cognitivo fluctuante


•Al comparar DCL con EA, destaca que existe un mayor compromiso de atención, funciones ejecutivas y funciones visuoespaciales, y un menor compromiso de memoria de corto plazo, destacado dificultades mayores en la recuperación de memorias más que en la consolidación (EA)

Clínica:Demencia


�El perfil neuropsicológico de ambas demencias es diferente

�La presencia de placas neuríticas en DCL es frecuente, la de los ovillos neurofibrilares es excepcional

�El grado de depleción colinérgica cortical es aún mayor en DCL que EA

�Esto se puede relacionar que uno de los factores de buena respuesta a anti ACHasa es la patología de CL

Enfermedad de Alzheimer (EA) versusDemencia por cuerpos de Lewy (DCL)


Enfermedades de ovillos Neurofobrilares

• Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)

• Enfermedad de Alzheimer

• Degeneración Corticobasal

• Demencia Pugilistica

• Sindrome de Down

• Demencia Frontotemporal


CENPAR - PARKINSON - Aspectos clínicos de la enfermedad de parkinson

Health & Medicine

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