CUDIMCUDIMCentro Uruguayo de Imagenología MolecularCentro Uruguayo de Imagenología Molecular

Un trabajo de:Un trabajo de:Carina BancheroCarina Bancheroy Alberto Lahorey Alberto Lahore

Los cometidos del CUDIM:

•Diagnóstico: realización de exámenes clínicos en

el área de oncología y neurología.

•Investigación clínica y biomédica: investigación y

desarrollo de nuevas drogas. Evolución del

impacto del Ciclotrón – PET en diversas patologías.

•Capacitación: con el fin de promover el

perfeccionamiento docente, profesional y técnico.

La producción de radionucleidos emisores de positrones.

Ciclotrón.

La síntesis de radiofármacos PET.

Módulos de síntesis.

Sector de Radiofarmacia.

En el CUDIM se realiza:

Exámenes clínicos a pacientes a los que se les administra el radiofármaco sintetizado.

Tomógrafo PET/CT.

Investigación y desarrollo de nuevos radiofármacos.

Área de Desarrollo Químico- Farmacéutico y

Área de Desarrollo Biomédico.

Ciclotrón

En el ciclotrón se lleva a cabo la producción de los radionucleidos

emisores de positrones.

El ciclotrón fue inventado por E.O. Lawrence y M.S. Livingston en 1934. En el mismo se aceleran partículas tales como protones y deuterones hasta adquirir una energía cinética muy elevada. Estas partículas se utilizan para producir una reacción nuclear mediante la cual se obtiene el radionucleido deseado.

Funcionamiento del ciclotrón

Fuente de iones

Electroimán

Fuente de iones

En la fuente de iones, mediante una descarga eléctrica se logra la ruptura del enlace entre los átomos de H que constituyen la molécula de dihidrógeno ( H2 ):

H2 H+ + H -

En los ciclotrones actuales se prefiere acelerar iones negativos (H-) debido a la mayor simplicidad del proceso de extracción del haz.

El H2 utilizado es

de pureza 5.0.

Para profundizar

Los iones hidruro (H-) son acelerados en el ciclotrón.

El ciclotrón consiste en dos electrodos semicirculares en forma de D  (llamados “Des") separados por un cierto espacio. Entre ambos electrodos se aplica una diferencia de potencial oscilante que cambia periódicamente. Todo el dispositivo está sometido a un campo magnético constante (B) generado por un electroimán que garantiza las trayectorias circulares de las partículas. Los iones H- que se originan en la fuente de iones son atraídos por la cara opuesta de la separación, cuya carga eléctrica es positiva. Atravesando la separación, la partícula adquiere energía en el proceso. Mientras los iones H- se mueven a través del campo de la “De" el potencial de la separación vuelve a cambiar, de manera que cuando lleguen nuevamente al borde (del costado opuesto donde entraron) cambie nuevamente acelerando las partículas y así sucesivamente.

EL electroimán genera un campo magnético (B) constante que garantiza las trayectorias circulares de las partículas (H-) aceleradas. El campo magnético es una región del espacio en la cual una carga eléctrica puntual de valor q, que se desplaza a una cierta velocidad, experimenta los efectos de una fuerza que es perpendicular y proporcional tanto a la velocidad v como al campo B. Así, dicha carga experimentará una fuerza dada por la siguiente ecuación:

F= q .v X B                                F es la fuerza, v es la velocidad y B el campo magnético, también llamado inducción magnética. (Nótese que tanto F como v y B son magnitudes vectoriales y el producto vectorial tiene como resultante un vector perpendicular tanto a v como a B). El módulo de la fuerza resultante será: F= q. v. B. sen ǿ                                               

ǿ: ángulo formado por v y la dirección de B

A medida que las partículas adquieren mayor velocidad el radio va aumentando.Esto se explica a partir de la siguiente ecuación: r = m . v B . q

r: radio

m: masa

v: velocidad

B: campo magnético (constante)

q: carga

En el interior del ciclotrón existe un “alto vacío” para evitar que los iones acelerados colisionen con otras partículas (átomos de gases residuales) presentes en el interior del sistema de aceleración. Estas colisiones podrían producir la extracción de uno de los electrones del ión acelerado con lo que pasaría a ser neutro, finalizando de este modo el proceso de aceleración..

Presión en el interior del ciclotrón.

Target

El Target Target es donde tiene lugar la reacción nuclear que permite obtener el radionucleido deseado.

Allí se coloca la sustancia (blanco) sobre la cual impactan los protones.

Antes de abandonar el campo magnético, los iones H- pasan a través de unas finas láminas de carbono que “arrancan” los electrones generándose así protones (H+).Este haz de protones pasa por unos colimadores y finalmente incide en el “Target”.

La reacción nuclear que tiene lugar es la siguiente:

18 1 18 1

8 O + 1 p 9 F + 0 n

Uno de los radionucleidos más utilizados en los estudios PET es el 18F, el cual se obtiene a partir del bombardeo de agua enriquecida con Oxígeno -18( H2

18O). La forma química como se obtiene el 18F en el ciclotrón es H18F (fluoruro de hidrógeno líquido).

Para profundizar

Detección de la distribución del radiofármaco en el organismo

La técnica que se utiliza en el CUDIM es PET/TAC, la cual consiste en un híbrido TAC (Tomografía axial computarizada), que son rayos X que muestran detalles anatómicos y un PET que registra en el cuerpo la actividad de órganos sanos y enfermos. La técnica PET/TAC es muy superior a los rayos X o al PET considerados por separado. Se puede decir que 30 % de los tratamientos que se harían diagnosticando sólo con rayos X o sólo con PET, se cambian por causa de examinar al paciente con la técnica PET/TAC. Estos datos implican que de diez pacientes con cáncer, si no existiera el PET/TAC, hay por lo menos 3 que recibirían un tratamiento inadecuado. Hablar de tratamiento supone operar o no operar, dar tratamiento químico o no, irradiar o no, etc..

¿Cómo detecta el Tomógrafo PET la radiación gamma?

Cristales que detectan los fotones gamma de 511 KeV generados en la aniquilación del positrón.

El tomógrafo PET permite la detección delos fotones producidos en la aniquilación de lospositrones gracias a un sistema de múltiplesbloques detectores con una disposición en anilloque rodean al paciente en los 360º.

La gran sensibilidad diagnóstica del PET conjuntamente con la alta resolución anatómica de la TAC proporcionan al médico tanto la dimensión y forma precisa de la lesión como su exacta ubicación anatómica.

PET. Imagen normal. Captación fisiológica de 18-FDG.

El individuo normal muestra una captación fisiológica intensa de18-FDG en cerebro.También se puede observar captación en los músculos oculomotores y los músculos de la masticación y la fonación. En tórax se puede apreciar captación de 18-FDG en músculo cardíaco que es variable de un individuo a otro. En abdomen-pelvis se visualiza eliminación fisiológica de la 18-FDG a través del sistema genitourinario (riñones, pelvis, uréteres y vejiga). Puede también existir una pequeña eliminación fisiológica en tubo digestivo. El hígado muestra una captación homogénea de intensidad moderada que puede diferenciarse fácilmente de las captaciones intensas de la afectación metastásica hepática. 

Estudios PET de cuerpo completo empleando el radiofármaco [18F]-FDG. a) Estudio normal y diagnóstico negativo en la proliferación celular de cáncer, y b) estudio con diagnóstico positivo en la proliferación celular de cáncer con múltiples metástasis localizados en pulmón.

Cualquier foco de captación no fisiológico de 18-FDG debe considerarse como un posible tumor aunque ciertas patologías benignas que suponen un aumento de la actividad celular (por ejemplo un proceso inflamatorio), pueden dar falsos positivos. Por esto es importante conocer los antecedentes del paciente, así como la posibilidad de una patología infecciosa/inflamatoria.

Adenocarcinoma de colon.Múltiples focos hipermetabólicos en imagen PET.Hígado metastásico.

Múltiples focos hipermetabólicos en abdomen. Carcinomatosis peritoneal.

Investigación y desarrollo de radiofármacosEl CUDIM cuenta con un Área de Desarrollo Químico-Farmacéutico y un Área de Desarrollo Biomédico.

El Área de Desarrollo Químico- Farmacéutico está destinado a la investigación y desarrollo de nuevas moléculas marcadas con radionucleidos emisores de positrones para su potencial aplicación en salud humana.

Trabaja en permanente coordinación con el Área de Producción de Radionucleidos y Radiofármacos así como con el Área de Desarrollo Biomédico.

El Área de Desarrollo Biomédico ubicada junto al Área de Desarrollo Químico- Farmacéutico, está destinada a la investigación y desarrollo a nivel biológico de las nuevas moléculas marcadas con radionucleidos en desarrollo, para su análisis y aplicación posterior en estudios protocolizados en humanos.

Esta Área realiza investigaciones y estudios que van desde el nivel de receptores celulares, células in vivo, tejidos y órganos, incluyendo también estudios in vivo en animales.

El Área de Desarrollo Biomédico cuenta con equipos de última generación, entre ellos:

• Crióstato

• Phosphor Imager

• Cámara PET/SPECT/CT de pequeños animales

Crióstato

El crióstato permite realizar cortes de tejidos (animales y humanos) de nivel micrométrico (2μm - 4 μm) para luego realizar con ellos el estudio llamado autorradiografía.

Autorradiografías en tejidos y cuerpo entero.

Las autorradiografías se obtienen con un equipo llamado Phosphor Imager.

Las muestras de tejido se ponen a “incubar” con la molécula marcada. Se colocan en una placa (similar a las placas de radiografía) donde se dejan aprox. 2t1/2. Las placas se ponen luego en el equipo (Phosphor Imager) que analiza la imagen en la computadora utilizando un software especial. De este modo se obtienen las autorradiografías.

La cámara PET/SPECT/CT de pequeños animales permite realizar estudios imageneológicos in vivo en ratones y ratas.

SPECT (Single photon emission computed tomography):

Tomografía por emisión de fotón único.

Cámara PET/SPECT/CT

Dihidrógeno (H2)

Pureza 5.0 5.3 6.0 ≥ 99,9990% ≥ 99,9993% ≥ 99,9999%

Impurezas (ppm /v): O2 ≤ 2 ≤ 1 ≤ 0,3 N2 ≤ 3 ≤ 3 ≤ 0,5 H2O ≤ 5 ≤ 2 ≤ 0,5 CnHm ≤ 0,5 ≤ 0,2 ≤ 0,1 CO ≤ 0,1 CO2 ≤ 0,1

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Existen generadores de H2 de alta pureza. Un modelo de generador, el HID-500 para obtener H2 5.0 utiliza como principio de funcionamiento la tecnología de las celdas de combustible aplicada en astronáutica. El dihidrogeno es producido por electrolisis del agua, y el dioxígeno producido simultáneamente es eliminado a la atmósfera.

El agua enriquecida con 18O se compra a un proveedor. El CUDIM lo compra a una empresa de Canadá (Isosolutions). Hay pocas empresas en el mundo (3 o 4) que producen agua enriquecida con 18O.

El ciclotrón utiliza:• He 4.5 (pureza: 99.995 %) para enfriar el blanco en la producción

de 18F.

• He 5.6 (pureza: 99.9996 % ) para limpiar o purgar el blanco, la línea y empujar

el 18F desde el ciclotrón hasta el módulo de síntesis (aprox.15 m de recorrido).

• Para la producción de 11C se utiliza N2 6.0 (pureza 99,9999%) con 1% de O2 5.0 ( pureza: 99,9990%) para completar el blanco gaseoso.

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Fuentes de información consultadas:

• Fred Alonso López Durán, Efraín Zamora Romo, José Luis Alonso Morales y Guillermo Mendoza Vásques. TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES: LOS NUEVOS PARADIGMAS. Tip Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, Vol. 10, Núm. 1, junio, 2007, pp. 26-35. Universidad Nacional Autónoma de México

• Dr. Eduardo Savio. Aportes de la imagenología molecular al desarrollo de medicamentos. Centro Uruguayo de Imagenología Molecular. Facultad de Química – Universidad de la República.

• Radiobiología. Revista electrónica http://www-rayos.medicina.uma.es/rmf/radiobiologia/revista/radiobiologia.htm.

• Fred Alonso López Durán/ René Drucker Colín. La radioquímica de la [18- F]-FDG . La primera experiencia en México. Tip Revista especializada en Ciencias Químico- Biológicas, diciembre, 2004/ vol. 7, número 002. Universidad Nacional Autónoma de México.

Presentación realizada por: Carina Banchero

Fotografía: Alberto Lahore

Agradecimientos por asesoramiento, colaboración y permanente apoyo a :

Eduardo Savio. Responsable del Área de Desarrollo Químico- Farmacéutico del CUDIM.

Ana Rey. Responsable de Extensión del CUDIM.

Patricia Oliver. Responsable del Área de Desarrollo Biomédico del CUDIM.

Omar García y Carlos Casatti. Área de Mantenimiento de Automatismo de Instrumentos.