Conducción  de  Ensayos  Clínicos  

Q.F.  William  Cortez  Mendoza  Dirección  de  Productos  farmacéu>cos  DIGEMID    

-  Alumno de la maestría en Biotecnología UNMSM -  Egresado de la Segunda Especialidad de Farmacia Clínica

UNMSM -  Titulado en Farmacia y Bioquímica UNSLG -  Profesor colaborador de Atención Farmacéutica UNMSM. -  Cursos de ensayos clínicos multi-regionales (MCRT)

realizados en el marco de las economías miembro de APEC y llevados a cabo en la Universidad de DUKE NUS – SINGAPUR (marzo del 2014 y febrero del 2016) y en la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón (Enero 2017).

-  Evaluador del perfil de seguridad de medicamentos en investigación clínica

Q.F. William Cortez Mendoza

Objetivos •  Investigación clínica: Aspectos básicos. •  Fases de los ensayos clínicos. •  Consideraciones en el diseño de un ensayo

clínico •  Secuencias de tratamiento tipo. •  Enmascaramiento. •  Tipos de controles en ensayos clínicos. •  Métodos de asignación de tratamientos. •  La documentación en los ensayos clínicos.

http://freepages.school-alumni.rootsweb.ancestry.com/~ d p o k / G o o d m a n % 2 0 & % 2 0 G i l m a n ' s % 2 0 T h e%20Pharmacological%20Basis%20of%20Therapeutics,%2012th%20Edition.pdf

1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU. 1947 – Código de Nuremberg 1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND] 1964 – 2000 – Declaración de Helsinki

1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI

1997 – Normas BPC

2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos

1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC

1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX]

1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones de los patrocinadores, monitores e investigadore.

Elixir de sulfanilamida – 1937

Talidomida – 1960 Juicios de Nuremberg – 1940

Inspecciones de investigadores, FDA, EE.UU., 1972–74

2006-2007 - 2017 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)

BPL

BPM

BPC

Investigación no Clínica Ensayos clínicos Posterior a la aprobación

Pruebas en animales e

in vitro

Fase III

Fase IV

Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento

Nuevo medicamento en investigación

Fase II

Fase I

Descubrimiento Síntesis y formas farmacéuticas

Corto plazo

Largo plazo

Etapa I 20-50 voluntarios sanos para reunir datos

preliminares

Experimentación en animales para el estudio de la toxicidad aguda, las

lesiones orgánicas, la dependencia de la dosis el metabolismo, la

cinética, la carcinogenicidad y la mutagenicidad / teratogenicidad

Etapa III 250-4000 pacientes en grupos más heterogéneos, para determinar la seguridad y eficacia a corto plazo

Etapa II 150-350 enfermos, para

definir las recomendaciones sobre seguridad y posología

Etapa IV Estudios posteriores a la

aprobación sobre determinadas cuestiones

de seguridad

Experimentación preclínica con animales

Etapa I Etapa II Etapa III Etapa IV Post-aprobación

Notificación espontánea

Desarrollo

Registro

Post - aprobación

Desarrollo clínico de los medicamentos

•  Biodisponibilidad •  Concentración plasmática máxima (Cmax). •  Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax). •  Área bajo la curva. •  Tolerabilidad y seguridad. •  Efectos sobre los signos vitales. •  Vida media.

FASE I

•  Farmacocinética •  Farmacodinámia. •  Unión a proteínas. •  Forma farmacéutica. •  Efectos de los alimentos. •  Interacción medicamentosa.

FASE I

•  Farmacocinética •  Farmacodinámia. •  Unión a proteínas. •  Forma farmacéutica. •  Efectos de los alimentos. •  Interacción medicamentosa.

FASE I

•  Perfil de seguridad en pacientes. •  Establecimiento de la relación dosis-respuesta. •  Rango de la dosis. •  Frecuencia de las dosis. •  Seguridad y tolerabilidad.

FASE II

•  Eficacia. •  Ensayos multicéntricos, multinacionales. •  Seguridad a largo plazo. •  Estudios comparativos. •  Ampliación de formas farmacéuticas. •  Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados.

FASE III

•  Posterior a la aprobación, uso terapéutico. •  Datos de seguridad adicionales. •  Uso a largo plazo/crónico. •  Diferencias con otros medicamentos de su tipo. •  Rentabilidad. •  Objetivos de fase IV.

FASE IV

Elementos Básicos a considerar en un EC •  Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la

seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias. •  Puntos centrales:

– Población del ensayo. – Criterios de valoración. – Elección del tratamiento de comparación. – Criterios de inclusión y exclusión. – Consideraciones estadísticas. – Número de sujetos. – Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego.

Consideraciones en el Diseño de un EC

•  Secuencia de los tratamientos. •  Enmascaramiento. •  Control. •  Metodología para la asignación de tratamientos.

Elementos Comunes en el Diseño de EC

•  Tratamiento único

•  Grupos paralelos

•  Cruzado •  A* = Momento de la aleatorización

Secuencias de tratamiento tipo (1)

Secuencias de tratamiento tipo (2)

Sujetos sin morbilidad o mortalidad

Factorial Tr

atam

iento

II

Tratamiento I

ac ad

bd bc

Dosis a

Dosis b

Dosis c Dosis d

Criterio de valoración = morbilidad

línea de referencia

Criterio de valoración = Mortalidad

Retiro A*

Sujetos sin respuesta

Supervivencia

A* = Momento de la aleatorización

ac ad

Enmascaramiento

•  Abierto •  Simple ciego. •  Doble ciego. •  Doble simulación/enmascaramiento. •  Grupo que recibe el medicamento de investigación.

- Grupo que recibe el medicamento de investigación

- Grupo que recibe el control activo

Placebo

+ Placebo Control activo

Medicamento de investigación +

Tipos de controles en ECs

Dosis–respuesta

Externo (incluidos los controles históricos)

Sin tratamiento

Activo

frente a

frente a

frente a

frente a

frente a

5 mg

5 mg 10 mg

5 mg

Placebo Placebo

Métodos de Asignación de Tratamientos

•  Aleatorización    •  Aleatorizados  •  No  aleatorizados    •  Los   sujetos   que   >enen   úlcera  

p é p > c a   s o n   a s i g n a d o s  aleatoriamente  a   los  grupos  que  reciben   el   medicamento   A   o   el  medicamento  B.  

Número de sujeto

Asignación aleatoria

1 B

2 A

3 A

4 B

5 A

Métodos de Asignación de Tratamientos

•  Estra0ficación  •  Los   sujetos   que   >enen  

ú l c e r a   p é p > c a   s o n  e s t r a > fi c a d o s   s e g ú n  criterios  de  hábito  de  fumar  y   s o n   a s i g n a d o s  aleatoriamente  a  los  grupos  q u e   r e c i b e n   e l  med i c amen to   A   o   e l  medicamento  B.  

1S

2S

3S

4S

5S

Fumadores

A

B

A

A

A

No fumadores

B

A

A

B

A

1N

2N

3N

4N

5N

Número de sujeto

La Documentación en los ECs

•  El  Protocolo:  •  Bases/fundamentos  del  ensayo.  

•  Obje>vos.  •  Procedimientos  y  mediciones.  •  Estadís>ca  y  análisis.  •  Tratamiento.  •  Cumplimiento  de  regulaciones.  

•  El  Brochure/Manual  del  Inves0gador:  

•  Resumen  de  las  propiedades  del  producto.  

•  Resultados  de  estudios  no  clínicos.  •  Efectos  conocidos  en  seres  

humanos.  •  Resumen  de  datos  y  lineamientos  

para    el  inves>gador.  

Buenas Practicas Clínicas

Normas para el diseño, ejecución, realización, monitoreo, auditoría, registro, análisis e informes de ensayos clínicos, que garantizan que los datos y los resultados informados son verdaderos y exactos, y que se protegen los derechos, la integridad y la confidencialidad de los sujetos del ensayo.

CIA–BPC [1.24]

Regulaciones en investigación clínica

I&D farmacéutico

BPC Autoridades reguladoras

I&D Co. Farmacéutica

BPC

Investigador +

¿Qué es un ensayo clínico?

Randomization factors : Sex, tumor type, clinical site Primary Endpoint : Survival time Secondary Endpoint : QOL Sample Size ： 222 (Trt A 110, Trt B 112)

Población Objetivo: Segunda línea para tumor cerebral. Edad: más de 20 años.

Tratamiento A

Tratamiento B (Placebo or BSC)

¿Qué es un ensayo clínico?

Inferencia: ¿Cuál es el tiempo de supervivencia media de tratamiento A y el tratamiento B? Prueba de hipótesis: La eficacia del tratamiento A en el tratamiento B.

Población Objetivo: Tumor cerebral Tratamiento: Terapia de segunda línea tras el fracaso de terapia estándar.

Tamaño de muestra： 222 pts Group A ： 110 pts Group B : 112 pts

Endpoints

La eficacia del tratamiento se mide por los endpoints: •  Los endpoints primarios: Miden e ilustran la eficacia de los

tratamientos (tienen poca variabilidad). •  Los endpoints secundarios: Son relacionados con las

características del tratamiento. (Ejem; QOL).

Diseño del protocolo: Regiones geográficas predefinidas y las diferencias en la epidemiología y la Práctica médica