CINÉTICAS DE DISOLUCIÓNM. C. Rosa del C. Milán Segovia

2007

Perfil de Disolución100%

Porcentaje disuelto

Tiempo

CINÉTICA DE PRIMER ORDEN (MÉTODO DE WAGNER)Lo

g [fá

rmac

o no

dis

uelto

]

t

tkwww t 3.2log)log( −=−∞

*El intercepto debe ser muy cercano a cien

EL – YAZIGI ó BIFÁSICO

tk

sd

s

sd

tkd d

s

ekkk

kkekfs −−

−−

−=−

100100100Log (100 – fs)

t

1000

×=AAfs s

CINÉTICA DE LA RAÍZ CÚBICA

ktmm t =−30

fármaco de totalcantidad0 =m

Peso Remanente1/3

(mg)

Donde:

t tiempoa disuelta cantidad

t

=tm

CINÉTICA DE LA RAÍZ CUADRADA

Cantidad disuelta (mg)

t1/2

tkQ =

Caso típico de la liberación de un fármaco a partir de matrices

Ecuaciones Modelo Ecuación de

disolución Ecuación de velocidad

Raíz cúbica

M = Mo-[√Mo-Kd*(t-to)]3

dM/dt = 3kd[3√Mo-kd(t-to)]2

Orden cero

M = Mo + Kd*(t-to) dM/dt = kd

Higuchi M = Kd * √ (t-to) dM/dt =kd/2 (t – to)1/2

Primer orden

M = Mo * (1 – e –kd (t-to))( lnM = ln Mo – kt)

dM/dt = Mokd e –kd (t-to)

Weibull M = Mo * (1 – e – (t-

to)^b/a))dM/dt =Mob(t – to)(b-t)

a* e – (t-to) ^ b/a)

Ecuaciones Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificación que no desintegren y bajo la hipótesis que la superficie permanece constante durante la liberación del fármaco.

Primer orden: La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad del fármaco que permanece en la forma de dosificación. La velocidad de liberación disminuye con el tiempo.

Weibull: define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del fármaco en la forma de dosificación.

Cinética de orden cero- Se puede observar en los

casos donde se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente.

- La velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración del soluto.

A = Ao - kot

Cinética de primer ordenA medida que el fármaco en

estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad estáen función de la concentración del fármaco disuelto.

A = Ao * e -kt

Modelos matemáticos

Modelo dependiente: Cinética: Cero orden, 1er. orden, Raíz

cúbica, Higuchi, Weibull.

Modelo independiente:Eficiencia de la disoluciónMomentos Estadísticos (Tiempo Medio de

disolución TMR)Comparación de perfiles

f1 (factor de diferencias) f2 (factor de similitud)

Eficiencia de la Disolución

ABCDisuelto

ABCRectángulo

Tiempo

100%

% F

árm

aco

Dis

uelto ABCDisuelto = Área bajo la

curva del perfil de disolución

ABCRectángulo = Área total del rectángulo que comprende el 100% de disolución y su respectivo tiempo

Eficiencia de la Disolución (E)

100%100ABC

ABCRectángulo

t0 ×=E

t0AUC = Área bajo la curva acumulativa de disolución desde

tiempo cero hasta el último valor experimental t calculado por trapezoides.

= Área del rectángulo delimitado por el porcentaje máximo de fármacos disuelto (Q∞) y el tiempo t correspondiente al último punto experimental.

ABCrectángulo

2))((ABC 1221

0ttCCt −+

=

Momentos estadísticos

Proceso estocástico: es al azar cuáles moléculas se disolverán y cuáles las que permanecerán en estado sólido durante un tiempo determinado. Desde el punto de vista estadístico se hace un tratamiento estadístico que se le llama Tiempo Medio de Residencia o de Disolución (TDM).

∞

∑ Δ⋅=

Q])[(

TDM ii Qt

∑ Δ⋅ ])[( ii Qt = Suma del producto de los incrementos de cantidad de fármaco disuelto a cada intervalo del tiempo considerado por los tiempos medios correspondientes a todos los intervalos de tiempo utilizados

∞Q = Cantidad máxima disuelta de fármaco

Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Diferencia

El factor de diferencia, f1, es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.

Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.

Factor de similitud f2

El factor de similitud se deduce a partir

de la función de Weibull (Moore 1996)

y es un indicador de la diferencia

promedio entre el perfil de referencia y

el de prueba.

Si el coeficiente de variación del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolución usando el factor de similitud

f2 = 50 Log {[1 + (1/n)∑nt=1 (Rt – Pt)2]-0.5 x 100}

Donde:n = número de tiempos de muestreo.Rt = porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento

de referencia.Pt = porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento

de prueba.

Un factor de similitud entre 50 y 100 indica perfiles de disolución similares.

Factor de Similitud f2

El factor de similitud, f2, es inversamente proporcional al promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles.

Un valor de 100 para f2 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f2 es considerado aceptable.

El factor de similitud f2 es el procedimiento que se usa más comúnmente para la comparación de los perfiles de disolución.

Para productos que se disuelven rápidamente (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles.

Factor

de

similitud

f2

Ejercicio1. Se evaluó la disolución de naproxén en

tabletas de 300 mg en buffer de acetatos, aparato II de la USP y a una agitación de 75 rpm. Los resultados de absorbancia fueron convertidos a concentración disuelta y éstos a porcentaje disuelto a los diferentes tiempos de muestreo.

Con los datos de la tabla:Elabora el perfil de disolución y señala si el producto cumple con Q = 85% a los 30 minutos.Determina la cinética de disolución, su kdis y su vida media de disolución. Dibuja la gráfica correspondiente e interpreta resultados.Calcula en cuánto tiempo se disuelve el 85% de fármaco.Calcula la Eficiencia de la disolución y el TMD.

T (min) Porcentajedisuelto

10 42

20 64

30 80

45 90.6

60 95.8

90 100

Eficiencia de la disolución

T (min) Porcentajedisuelto

AUC

0 0

10 42

20 64

30 80

45 90.6

60 95.8

90 100t0AUC

TMDT (min)

%Dis.

∆Qi ti ti(∆Qi)

10 42

20 64

30 80

45 90.6

60 95.8

90 100

∑=

Factor de similitud f2

2. Determinar el factor de similitud que marca la NOM-1771-SSA1-1998 entre el producto problema y el de referencia e interpretar el resultado.

T (min)

%disuelto (problema)

%disuelto (referencia)

(R-P)2

10 42 45

20 64 65

30 80 82

45 90.6 93

60 95.8 98.5

90 100 100

∑=