02 Disolucion Segunda Parte
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DISOLUCIN
A partir del frmaco disuelto
Absorcin
-
Requisitos
Equipos de Disolucin
-
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN Investigacin
1. Sensible
2. Que discrimine entre formulaciones
3. Que datos se puedan correlacionar con estudios in vivo
-
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN
Propsito de Control de Calidad
1. Simple
2. Altamente reproducible
3. Adaptable a automatizacin
-
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN
Segn Wagner
1. Econmico
2. Variabilidad del aparato menor que
la variabilidad de la forma
farmacutica en estudio
3. Flexibilidad en el grado de
agitacin
-
REQUISITOS DE APARATOS DE
DISOLUCIN
Segn Shah y Col 1. Velocidad de agitacin se deben
correlacionar con el proceso de absorcin.
2. Medio conveniente de introduccin de muestra.
3. Vaso cerrado , tranparente, termostatizado
4. Permitir mantener condicin SINK
5. Permitir sacar muestra representativa
6. Aplicable a diferentes formas farmacuticas
-
MTODOS DE DISOLUCIN
Sensible
Reproducible
Correlacin in vivo in vitro
-
MTODOS DE DISOLUCIN
1. No Oficiales rea Superficial
Agitacin
Condicin
Toma de muestra
2. Oficiales
USP
BP
Farmacopea Europea
-
Mtodos no Oficiales
Cilindro Oscilante
-
Botella rotatoria
-
Levy Haye
-
REA SUPERFICIAL
Constante:( K disolucin intrnseca)
Aparato de Wood
Nelson
Disminuye: (K disolucin aparente)
Mtodos USP
-
iiiiiiiiii
Nelson
-
Aparato de Wood
-
AGITACIN
Por conveccin natural
Por conveccin forzada
-
Condicin
Sink
Non Sink
-
Toma de muestra
Manuales
Automticos
-
Mtodos oficiales
-
MTODOS OFICIALES
Farmacopea Norteamericana
Farmacopea Britnica
Farmacopea Europea
-
Mtodos Farmacopea
Norteamericana
-
Medios de disolucin
utilizados en la USP
1. Agua
2. cido clorhdrico 0.1N
3. Tampones pH 4-8
4. Para p.a. de baja solubilidad, aumento de volumen o incorporacin de tensoactivos.
-
Partes del equipo de
disolucin
Mdulo Calefactor
Mdulo Agitador
Vasos
Paletas o Canastillos
-
Aparato 1
Vaso
Eje motriz metlico
Canastillo cilndrico acero inoxidable, malla 40
Temperatura 370.5C
Bao
-
Aparato 1
Mtodo del Canastillo
Medicamento
-
Aparato 2
Vaso
Eje motriz metlico
Elemento de agitacin Paleta metlica, recubierta por un polmero fluorocarbonado
Temperatura 370.5C
Bao
-
APARATO 2
-
APARATO 2
Mtodo de la paleta
Medicamento
-
Aparato 3
Cilindro oscilante
Conjunto de vasos cilndricos de vidrio fondo plano
Conjunto de cilindros de vidrio con uniones de acero inoxidable y cribas
de un material no adsorbente
(muestra en cilindro).
Motor
-
Aparato 3
Cilindro de vaivn
Cilindro recproco
Malla variante
posterior y superior
Tubos medios
secuenciales
Volumen tpico 200ml
-
Aparato 4
Celda de Flujo Reservorio y bomba para medio
de disolucin
Celda de flujo
Sistema de filtrado incluido
Bao mantiene medio a 37 0.5 C
-
Aparato 4
til para medicamentos de baja solubilidad
Degradacin rpida
Medio
Flujo Medicamento Filtro
Bomba
muestreo
-
Aparato 4
-
Aparato 5
Paleta sobre disco
Aparato 2 con un disco de acero inoxidable, fondo del vaso.
Temperatura 32.5 0.5
Disco en el fondo del vaso, superficie de liberacin hacia
arriba.
-
Aparato 5
Paleta sobre disco Volumen tpico 900 ml.
til para parches transdrmicos, ungentos,
emulsiones
Medicamento cubierto
con malla tefln
-
Aparato 6
Cilindro
Aparato1 sustituir canastillo
por un cilindro de acero
inoxidable
Temperatura 32.5 0.5
-
Aparato 6
Cilindro rotativo
Volumen tpico 900 ml
til para parches transdrmicos
Medicamento
-
Aparato 7
Soporte de oscilacin vertical
Conjunto de recipientes calibrados, de vidrio u otro material inerte.
Conjunto de soportes para muestras.
Motor que da un movimiento oscilante
Temperatura 32.5 0.5
-
Aparato 7
Disco de vaivn
Volumen de 50 a 400
ml
Parches transdrmicos
Soporte
Medic.
-
Calibracin
-
CALIBRACIN EQUIPO DE DISOLUCIN
USP
Comprimidos desintegrables: Prednisona
% Disuelto en 30 minutos
Aparato 50 rpm 100 rpm
1 38 - 55
2 38 - 48
-
CALIBRACIN EQUIPO DE DISOLUCIN
USP
Comprimidos no desintegrables: Acido saliclico
Aparato
Porcentaje disuelto en 30
minutos
100 rpm
1 23 - 29
2 17 - 24
-
Calibracin para
Liberacin prolongada
Clorfeniramina tabletas liberacin prolongada, (unidad
simple)
Teofilina Perlas de liberacin prolongada(unidades mltiples)
-
Interferencia
CPSULAS
Hasta 25%
-
Test Disolucin
Mtodo
Tolerancia: Q
Tabla aceptacin
-
Protocolo de Disolucin
-
Disolucin
Preparacin del Medio de Disolucin
Medio Desaireado
Calibracin de Probeta
Sistema filtrante
Equipo
Mtodo de cuantificacin
Estndar
Interferencia de cpsulas
Iluminacin
-
Mtodo 1 Canastillo
Vasos (material, centrado vasos)
Nivelacin equipo
Canastillos y vstagos (estado, limpieza, colocar, medir altura, marcar el vstago, alineacin 90)
Comprobacin Velocidad
Medio de disolucin (Volumen y Temperatura cada vaso)
-
Ensayo de disolucin
Colocar comprimido o cpsula en canastillo
Colocar vstagos con canastillos a la altura prevista, tapar vasos
Hacer girar vstagos a la velocidad indicada
Burbujas de aire
-
Ensayo de disolucin
Reponer el medio de disolucin (cintica)
Cumplido el tiempo tomar alcuota
Filtrar alcuotas inmediatamente
Valorar el principio activo
-
Mtodo 2 Paleta
Paletas: estado, colocar.
Vasos (material, centrado vasos)
Nivelacin equipo
Velocidad
Temperatura del bao
Linealidad
Centrado de vasos
Vibracin
-
Ensayo
Control de temperatura
Funcionamiento del motor (rpm)
Cpsulas, sistema para evitar flotacin
Colocar comprimido o cpsula en vaso
-
Disolucin
Reponer el medio de disolucin (cintica)
Cumplido el tiempo tomar alcuota
Filtrar alcuotas inmediatamente
Valorar el principio activo
-
Observaciones en estudios
de disolucin
Control de temperatura al inicio y final de los ensayos
Control de temperatura en vasos de diferente posicin
Control de velocidad del motor
Observacin de la forma farmacutica al final del ensayo
-
TABLAS DE ACEPTACIN
-
Liberacin Convencional
-
TABLA DE ACEPTACIN
COMPRIMIDOS CONVENCIONALES (USP 24)
ETAPA NMERO
COMPRIMIDOS
CRITERIO DE ACEPTACIN
S1 6 Ninguna unidad inferior a
Q+ 5%
S2 6
Promedio de 12 unidades
(S1 + S2) es igual o mayor que Q
y ninguna unidad es menor que
Q-15%
S3 12 Promedio de 24 unidades
(S1 + S2 + S3) es igual o mayor
que Q, no ms de 2 unidades
menor que Q-15% y ninguna
unidad es menor que Q-25%
-
Requisitos Disolucin
liberacin convencional
Amoxicilina comprimidos
Medio: Agua; 900ml
Aparato 2 75 rpm
Tiempo: 90 minutos
Q: 80%
-
Conjunto unidades
(pooled sample)
-
TABLA DE ACEPTACIN USP
CONJUNTO DE UNIDADES (Pooled Sample)
ETAPA NUMERO DE
COMPRIMIDOS
CRITERIO DE
ACEPTACIN
S1 6 Cantidad promedio
disuelta no menor a
Q+ 10%
S2 6 Cantidad promedio
disuelta es igual o
mayor que Q + 5%
S3 12 Cantidad promedio
disuelta (S1 +S2 + S3) es
igual o mayor que Q
-
Ejemplo requisito POOLED
SAMPLE
Alprazolam comprimidos
Medio: Buffer Fosfato pH 6
500ml
Aparato 1 100 rpm
Tiempo: 30 minutos
Q: 80%
-
Comprimidos con recubrimiento
entrico
Mtodo A Etapa cida:
Medio: 750 ml de cido Clorhdrico 0.1N
Tiempo:2 horas
Etapa Buffer:
Agregar 250 ml de Fosfato Tribsico de Sodio 0.2 M y ajustar a pH 6.8 0.05 con cido Clorhdrico 2N o Hidrxido de Sodio 2N (Operacin en mximo 5 minutos)
Tiempo: 45 minutos
-
Comprimidos con
recubrimiento entrico
Mtodo B
Etapa cida:
Medio: 1000 ml de cido Clorhdrico 0.1N
Tiempo:2 horas
Etapa Buffer:
Medio: 1000 ml de Buffer Fosfato pH 6.8
Tiempo: 45 minutos
-
TABLA DE ACEPTACIN USP24 FORMULACIONES ENTRICAS
Promedio de 24 unidades
(A1+A2+A3) no mayor a 10%
disuelto y ninguna mayor al
25% disuelto
12 A3
Promedio de 12 unidades (A1 +
A2) no mayor a 10 % disuelto y
ninguna mayor a 25% disuelto
6 A2
Ninguna unidad superior a
10% disuelto 6 A1
Criterio de Aceptacin Nmero Etapa
-
TABLA DE ACEPTACIN USP24 FORMULACIONES ENTRICAS
ETAPA NMERO
COMPRIMIDOS
CRITERIO DE ACEPTACIN
B1 6 Ninguna unidad inferior a
Q+ 5%
B2 6 Promedio de 12 unidades
(S1 + S2) es igual o mayor que Q
y ninguna unidad es menor que
Q-15%
B3 12 Promedio de 24 unidades
(S1 + S2 + S3) es igual o mayor
que Q, no ms de 2 unidades
menor que Q-15% y ninguna
unidad es menor que Q-25%
-
Ejemplo REQUISITO
RECUBRIMIENTO ENTRICO
Diclofenaco Sdico Comprimidos
de liberacin prolongada
Mtodo B
-
Requisito de disolucin PROPRANOLOL
comp.Lib. Prolong.
Tiempo (horas)
1.5
4
8
14
24
Cantidad disuelta
No ms de 30%
Entre 35 y 60%
Entre 55 y 80 %
Entre 70 y 95%
Entre 81 y 110%
-
Tabla de aceptacin USP 24
LIBERACIN PROLONGADA Tabla 1
Promedio de 24 unidades(L1+L2+L3) est dentro de
rangos establecidos y no es menor que la cantidad
establecida al final de la prueba. No ms de 2 unidades
estn 10% de lo declarado por sobre o por debajo de los
rangos establecidos y no ms de 2 unidades 10% bajo de
la cantidad establecida al final de la prueba y ninguna
unidad est fuera de los rangos en ms del 20% o menor
del 20% de la cantidad al final de la prueba.
12 L3
Promedio de 12 unidades (L1+L2) est dentro de rangos
establecidos y ninguna es menor que la cantidad
establecida al final de la prueba. Ninguna es ms del 10%
de lo declarado por sobre o por debajo de cada rango y
ninguna sobre 10% bajo la cantidad establecida al final
de la prueba.
6 L2
Ningn valor individual cae fuera de los rangos
establecidos y ninguno es menor que la cantidad
establecida al final de la prueba
6 L1
CRITERIO DE ACEPTACIN Nmero Etapa
-
Tabla de aceptacin N 4
LIBERACIN PROLONGADA USP 24
Promedio de 24 unidades(L1+L2+L3) est
dentro de rangos establecidos. No ms de 2
unidades de 24 estn fuera en ms del 10%
del rango promedio establecido y ninguna
unidad est fuera de los rangos por ms del
20% del promedio de rangos establecidos.
12 L3
Promedio de 12 unidades (L1+L2) est
dentro de rangos establecidos y ningn
valor individual est fuera del rango
establecido por ms del 10% del promedio
de rango establecido.
6 L2
Ningn valor individual cae fuera de los
rangos establecidos
6 L1
CRITERIO DE ACEPTACIN Nmero Etapa
-
Tablas de aceptacin
especiales
Fenitona comprimidos: Diferente mtodo segn la dosis y tabla de
aceptacin propia para cada dosis.
Cloruro de Potasio comprimidos
Citrato de Potasio omprimidos
-
Casos especiales
Nicotina sistema Transdrmico:
Segn lo declarado: cuatro test de disolucin. Diferentes tiempos muestreo
Test 1: Aparato 7 Tabla aceptacin 4
Test 2: Aparato 6 Tabla aceptacin 4
Test 3: Aparato 5 Tabla de aceptacin especial.
Test 4: Aparato 5 Tabla de aceptacin 4
-
MTODO DE DISOLUCIN
Farmacopea Britnica
Volumen: 1000 ml
Aparato 1, 2 y 4
5 vasos
Ms de un comprimido por vaso
Requisito 70 % en 45 minutos
Repeticin una serie
-
Errores en disolucin
Medio de disolucin
Volumen
Gases disueltos
pH
Composicin
Temperatura
Evaporacin
-
Errores en disolucin
Equipo
Excentricidad de los agitadores
Verticalidad de los vstagos
Centrado de los vasos
Vibracin del sistema
Velocidad de agitacin
Temperatura
Vasos
-
Errores en disolucin
Ubicacin de elementos de agitacin
Lugar de toma de muestra
Formas farmacuticas que flotan
Sistema de filtracin
Mtodo analtico
Interferencia
Calibracin equipo
Iluminacin
-
Errores en disolucin
Ubicacin de elementos de agitacin
Lugar de toma de muestra
Formas farmacuticas que flotan
Sistema de filtracin
Mtodo analtico
Interferencia
Calibracin equipo
Iluminacin
-
Ajustar
alineamiento
+ 2 al 25%
2- 7 1.5 respecto
de la
perpendicul
ar
Alineamient
o de los
agitadores
Centrar cada
vaso en
forma
individual
2 al 13% 2-6 mm 2 mm
Farmacopea
Centrado de
los
agitadores
Vstagos
derechos
+4 a 8% 2 a 5 mm 2 mm
Farmacopea
0.75 mm
ptimo
Excentricida
d de los
agitadores
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
Variables que afectan los
resultados de disolucin
-
Variables que afectan los resultados
de disolucin
Tampones,
desairear,
calibrar
pHmetro
10% 0.05 0.05 pH del
medio
Desairear
medio
50% Formacin
de burbujas
Medio
desaireado
Gases
disueltos en
el medio
Establecer
un
programa
de control
Lineal 10% 4%
respecto a
lo
especificad
o
Velocidad
de agitacin
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
-
Variables que afectan los resultados de
disolucin
Medio
controlado
Sustancial Iones,
tensoactivos
Ppm Contaminacin
Del medio
Sistema de
medicin
Pequeo 0.5cm Medio parte
superior
agitador y
lquido
Posicin de
muestreo
Controlar
cada vaso.
Equilibrar
temp.
Lineal 1-2 0.05 Temperatura
Usar tapas de
vasos
Lineal 2-5% Ninguno
Evaporacin
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
-
Variables que afectan los resultados
de disolucin
Controlar si
hay cesin o
adsorcin
Significativo Aumento o
disminucin
de disolucin
No
adsorbente
ni que
cedan sust.
Filtros Tuberas
de sistemas
automticos
Control Efecto del
exceso
Exceso
observado
comnmente
Mximo
permitido
Variable
-
DISOLUCIN
Test de disolucin
Cintica de disolucin
-
Disolucin
TEST
Poca informacin
Punto (s)
Cumplimiento
CINTICA
Mayor informacin
Orden cintico
Constante de velocidad del proceso
Tiempo para que se disuelva un porcentaje
Tiempo de latencia
-
CINTICA DE ORDEN CERO
La velocidad del proceso no depende de la cantidad de frmaco
Qko
A
kodt
dA
-
kotAAt
QAyQtQAt
tkoQQtQ
-
Clculo de tiempo
0.3 A/Ko t30%
0.5A/Ko t50%
0.7A/Ko t70%
0.9A/Ko t90%
Expresin Tiempo de disolucin
-
Cintica Orden Cero
k
tiempo
-
020
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80
Tiempo (min)
% n
o d
isu
elt
o
Cintica Orden Cero
-k
-
tiempo
n
100
Cintica de orden cero con
tiempo de latencia
to
m= - k0
-
Unidades Constante Ko
Ko = dA/dt
Concentracin/tiempo
( mg*lt-1*seg -1)
-
Tiempo de latencia
pendiente100intercepto
latenciadeTiempo
-
CINTICA DE ORDEN UNO
La velocidad del proceso depende de la
cantidad de frmaco :
QAKd
Akddt
dA
-
CINTICA DE ORDEN UNO
kdtAAtIn
tkdeQQtQ
-
CINTICA DE ORDEN UNO
kdtQ
QtQIn
t90%kdQ
Q0,9QIn
-
Tiempo de disolucin
0,357 / kd t 30%
0,693 / kd t 50%
1,204 / kd t 70 %
2,303 / kd t 90%
Expresin Tiempo de disolucin
-
CINTICA DE DISOLUCIN ORDEN UNO
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5
Tiempo (min)
% D
is
ue
lto
-
tiempo
Cintica de orden uno
m= - Kd/2.303
-
Unidades Constante Kd
Kd = dA/dt*1/A
tiempo -1
( seg-1)
-
%
tiempo
Orden uno con tiempo de latencia
-
tiempo
n
2
Cintica de orden uno con tiempo
de latencia
to
m= - kd/2.303
-
Tiempo de latencia
m2interceptologlatenciat
-
Cintica orden 2
dA/dt = KA2
K = dA/dt*1/A2
(mg/lt)/ (mg/lt)2*1/seg
lt*seg-1*mg-1
-
HIGUCHI
1/2tKQ
Ecuacin de la raz cuadrada de Higuchi
-
Modelo de Higuchi
Vtiempo
k
-
Disolucin Intrnseca
C = KACs
V t
Grfico c vs t
-
Disolucin Intrnseca
tiempo
m= K m/s
-
EFICIENCIA DE LA DISOLUCIN
tiempo tiempo
to t t o t
-
Eficiencia de la
disolucin
y100t
100*ydt
ED
t
0
-
Ventajas E D
Comparacin entre formulaciones
Relacin con datos in vivo