02 Disolucion Segunda Parte

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DISOLUCIÓN A partir del fármaco disuelto Absorción

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  • DISOLUCIN

    A partir del frmaco disuelto

    Absorcin

  • Requisitos

    Equipos de Disolucin

  • REQUISITOS DE APARATOS DE

    DISOLUCIN Investigacin

    1. Sensible

    2. Que discrimine entre formulaciones

    3. Que datos se puedan correlacionar con estudios in vivo

  • REQUISITOS DE APARATOS DE

    DISOLUCIN

    Propsito de Control de Calidad

    1. Simple

    2. Altamente reproducible

    3. Adaptable a automatizacin

  • REQUISITOS DE APARATOS DE

    DISOLUCIN

    Segn Wagner

    1. Econmico

    2. Variabilidad del aparato menor que

    la variabilidad de la forma

    farmacutica en estudio

    3. Flexibilidad en el grado de

    agitacin

  • REQUISITOS DE APARATOS DE

    DISOLUCIN

    Segn Shah y Col 1. Velocidad de agitacin se deben

    correlacionar con el proceso de absorcin.

    2. Medio conveniente de introduccin de muestra.

    3. Vaso cerrado , tranparente, termostatizado

    4. Permitir mantener condicin SINK

    5. Permitir sacar muestra representativa

    6. Aplicable a diferentes formas farmacuticas

  • MTODOS DE DISOLUCIN

    Sensible

    Reproducible

    Correlacin in vivo in vitro

  • MTODOS DE DISOLUCIN

    1. No Oficiales rea Superficial

    Agitacin

    Condicin

    Toma de muestra

    2. Oficiales

    USP

    BP

    Farmacopea Europea

  • Mtodos no Oficiales

    Cilindro Oscilante

  • Botella rotatoria

  • Levy Haye

  • REA SUPERFICIAL

    Constante:( K disolucin intrnseca)

    Aparato de Wood

    Nelson

    Disminuye: (K disolucin aparente)

    Mtodos USP

  • iiiiiiiiii

    Nelson

  • Aparato de Wood

  • AGITACIN

    Por conveccin natural

    Por conveccin forzada

  • Condicin

    Sink

    Non Sink

  • Toma de muestra

    Manuales

    Automticos

  • Mtodos oficiales

  • MTODOS OFICIALES

    Farmacopea Norteamericana

    Farmacopea Britnica

    Farmacopea Europea

  • Mtodos Farmacopea

    Norteamericana

  • Medios de disolucin

    utilizados en la USP

    1. Agua

    2. cido clorhdrico 0.1N

    3. Tampones pH 4-8

    4. Para p.a. de baja solubilidad, aumento de volumen o incorporacin de tensoactivos.

  • Partes del equipo de

    disolucin

    Mdulo Calefactor

    Mdulo Agitador

    Vasos

    Paletas o Canastillos

  • Aparato 1

    Vaso

    Eje motriz metlico

    Canastillo cilndrico acero inoxidable, malla 40

    Temperatura 370.5C

    Bao

  • Aparato 1

    Mtodo del Canastillo

    Medicamento

  • Aparato 2

    Vaso

    Eje motriz metlico

    Elemento de agitacin Paleta metlica, recubierta por un polmero fluorocarbonado

    Temperatura 370.5C

    Bao

  • APARATO 2

  • APARATO 2

    Mtodo de la paleta

    Medicamento

  • Aparato 3

    Cilindro oscilante

    Conjunto de vasos cilndricos de vidrio fondo plano

    Conjunto de cilindros de vidrio con uniones de acero inoxidable y cribas

    de un material no adsorbente

    (muestra en cilindro).

    Motor

  • Aparato 3

    Cilindro de vaivn

    Cilindro recproco

    Malla variante

    posterior y superior

    Tubos medios

    secuenciales

    Volumen tpico 200ml

  • Aparato 4

    Celda de Flujo Reservorio y bomba para medio

    de disolucin

    Celda de flujo

    Sistema de filtrado incluido

    Bao mantiene medio a 37 0.5 C

  • Aparato 4

    til para medicamentos de baja solubilidad

    Degradacin rpida

    Medio

    Flujo Medicamento Filtro

    Bomba

    muestreo

  • Aparato 4

  • Aparato 5

    Paleta sobre disco

    Aparato 2 con un disco de acero inoxidable, fondo del vaso.

    Temperatura 32.5 0.5

    Disco en el fondo del vaso, superficie de liberacin hacia

    arriba.

  • Aparato 5

    Paleta sobre disco Volumen tpico 900 ml.

    til para parches transdrmicos, ungentos,

    emulsiones

    Medicamento cubierto

    con malla tefln

  • Aparato 6

    Cilindro

    Aparato1 sustituir canastillo

    por un cilindro de acero

    inoxidable

    Temperatura 32.5 0.5

  • Aparato 6

    Cilindro rotativo

    Volumen tpico 900 ml

    til para parches transdrmicos

    Medicamento

  • Aparato 7

    Soporte de oscilacin vertical

    Conjunto de recipientes calibrados, de vidrio u otro material inerte.

    Conjunto de soportes para muestras.

    Motor que da un movimiento oscilante

    Temperatura 32.5 0.5

  • Aparato 7

    Disco de vaivn

    Volumen de 50 a 400

    ml

    Parches transdrmicos

    Soporte

    Medic.

  • Calibracin

  • CALIBRACIN EQUIPO DE DISOLUCIN

    USP

    Comprimidos desintegrables: Prednisona

    % Disuelto en 30 minutos

    Aparato 50 rpm 100 rpm

    1 38 - 55

    2 38 - 48

  • CALIBRACIN EQUIPO DE DISOLUCIN

    USP

    Comprimidos no desintegrables: Acido saliclico

    Aparato

    Porcentaje disuelto en 30

    minutos

    100 rpm

    1 23 - 29

    2 17 - 24

  • Calibracin para

    Liberacin prolongada

    Clorfeniramina tabletas liberacin prolongada, (unidad

    simple)

    Teofilina Perlas de liberacin prolongada(unidades mltiples)

  • Interferencia

    CPSULAS

    Hasta 25%

  • Test Disolucin

    Mtodo

    Tolerancia: Q

    Tabla aceptacin

  • Protocolo de Disolucin

  • Disolucin

    Preparacin del Medio de Disolucin

    Medio Desaireado

    Calibracin de Probeta

    Sistema filtrante

    Equipo

    Mtodo de cuantificacin

    Estndar

    Interferencia de cpsulas

    Iluminacin

  • Mtodo 1 Canastillo

    Vasos (material, centrado vasos)

    Nivelacin equipo

    Canastillos y vstagos (estado, limpieza, colocar, medir altura, marcar el vstago, alineacin 90)

    Comprobacin Velocidad

    Medio de disolucin (Volumen y Temperatura cada vaso)

  • Ensayo de disolucin

    Colocar comprimido o cpsula en canastillo

    Colocar vstagos con canastillos a la altura prevista, tapar vasos

    Hacer girar vstagos a la velocidad indicada

    Burbujas de aire

  • Ensayo de disolucin

    Reponer el medio de disolucin (cintica)

    Cumplido el tiempo tomar alcuota

    Filtrar alcuotas inmediatamente

    Valorar el principio activo

  • Mtodo 2 Paleta

    Paletas: estado, colocar.

    Vasos (material, centrado vasos)

    Nivelacin equipo

    Velocidad

    Temperatura del bao

    Linealidad

    Centrado de vasos

    Vibracin

  • Ensayo

    Control de temperatura

    Funcionamiento del motor (rpm)

    Cpsulas, sistema para evitar flotacin

    Colocar comprimido o cpsula en vaso

  • Disolucin

    Reponer el medio de disolucin (cintica)

    Cumplido el tiempo tomar alcuota

    Filtrar alcuotas inmediatamente

    Valorar el principio activo

  • Observaciones en estudios

    de disolucin

    Control de temperatura al inicio y final de los ensayos

    Control de temperatura en vasos de diferente posicin

    Control de velocidad del motor

    Observacin de la forma farmacutica al final del ensayo

  • TABLAS DE ACEPTACIN

  • Liberacin Convencional

  • TABLA DE ACEPTACIN

    COMPRIMIDOS CONVENCIONALES (USP 24)

    ETAPA NMERO

    COMPRIMIDOS

    CRITERIO DE ACEPTACIN

    S1 6 Ninguna unidad inferior a

    Q+ 5%

    S2 6

    Promedio de 12 unidades

    (S1 + S2) es igual o mayor que Q

    y ninguna unidad es menor que

    Q-15%

    S3 12 Promedio de 24 unidades

    (S1 + S2 + S3) es igual o mayor

    que Q, no ms de 2 unidades

    menor que Q-15% y ninguna

    unidad es menor que Q-25%

  • Requisitos Disolucin

    liberacin convencional

    Amoxicilina comprimidos

    Medio: Agua; 900ml

    Aparato 2 75 rpm

    Tiempo: 90 minutos

    Q: 80%

  • Conjunto unidades

    (pooled sample)

  • TABLA DE ACEPTACIN USP

    CONJUNTO DE UNIDADES (Pooled Sample)

    ETAPA NUMERO DE

    COMPRIMIDOS

    CRITERIO DE

    ACEPTACIN

    S1 6 Cantidad promedio

    disuelta no menor a

    Q+ 10%

    S2 6 Cantidad promedio

    disuelta es igual o

    mayor que Q + 5%

    S3 12 Cantidad promedio

    disuelta (S1 +S2 + S3) es

    igual o mayor que Q

  • Ejemplo requisito POOLED

    SAMPLE

    Alprazolam comprimidos

    Medio: Buffer Fosfato pH 6

    500ml

    Aparato 1 100 rpm

    Tiempo: 30 minutos

    Q: 80%

  • Comprimidos con recubrimiento

    entrico

    Mtodo A Etapa cida:

    Medio: 750 ml de cido Clorhdrico 0.1N

    Tiempo:2 horas

    Etapa Buffer:

    Agregar 250 ml de Fosfato Tribsico de Sodio 0.2 M y ajustar a pH 6.8 0.05 con cido Clorhdrico 2N o Hidrxido de Sodio 2N (Operacin en mximo 5 minutos)

    Tiempo: 45 minutos

  • Comprimidos con

    recubrimiento entrico

    Mtodo B

    Etapa cida:

    Medio: 1000 ml de cido Clorhdrico 0.1N

    Tiempo:2 horas

    Etapa Buffer:

    Medio: 1000 ml de Buffer Fosfato pH 6.8

    Tiempo: 45 minutos

  • TABLA DE ACEPTACIN USP24 FORMULACIONES ENTRICAS

    Promedio de 24 unidades

    (A1+A2+A3) no mayor a 10%

    disuelto y ninguna mayor al

    25% disuelto

    12 A3

    Promedio de 12 unidades (A1 +

    A2) no mayor a 10 % disuelto y

    ninguna mayor a 25% disuelto

    6 A2

    Ninguna unidad superior a

    10% disuelto 6 A1

    Criterio de Aceptacin Nmero Etapa

  • TABLA DE ACEPTACIN USP24 FORMULACIONES ENTRICAS

    ETAPA NMERO

    COMPRIMIDOS

    CRITERIO DE ACEPTACIN

    B1 6 Ninguna unidad inferior a

    Q+ 5%

    B2 6 Promedio de 12 unidades

    (S1 + S2) es igual o mayor que Q

    y ninguna unidad es menor que

    Q-15%

    B3 12 Promedio de 24 unidades

    (S1 + S2 + S3) es igual o mayor

    que Q, no ms de 2 unidades

    menor que Q-15% y ninguna

    unidad es menor que Q-25%

  • Ejemplo REQUISITO

    RECUBRIMIENTO ENTRICO

    Diclofenaco Sdico Comprimidos

    de liberacin prolongada

    Mtodo B

  • Requisito de disolucin PROPRANOLOL

    comp.Lib. Prolong.

    Tiempo (horas)

    1.5

    4

    8

    14

    24

    Cantidad disuelta

    No ms de 30%

    Entre 35 y 60%

    Entre 55 y 80 %

    Entre 70 y 95%

    Entre 81 y 110%

  • Tabla de aceptacin USP 24

    LIBERACIN PROLONGADA Tabla 1

    Promedio de 24 unidades(L1+L2+L3) est dentro de

    rangos establecidos y no es menor que la cantidad

    establecida al final de la prueba. No ms de 2 unidades

    estn 10% de lo declarado por sobre o por debajo de los

    rangos establecidos y no ms de 2 unidades 10% bajo de

    la cantidad establecida al final de la prueba y ninguna

    unidad est fuera de los rangos en ms del 20% o menor

    del 20% de la cantidad al final de la prueba.

    12 L3

    Promedio de 12 unidades (L1+L2) est dentro de rangos

    establecidos y ninguna es menor que la cantidad

    establecida al final de la prueba. Ninguna es ms del 10%

    de lo declarado por sobre o por debajo de cada rango y

    ninguna sobre 10% bajo la cantidad establecida al final

    de la prueba.

    6 L2

    Ningn valor individual cae fuera de los rangos

    establecidos y ninguno es menor que la cantidad

    establecida al final de la prueba

    6 L1

    CRITERIO DE ACEPTACIN Nmero Etapa

  • Tabla de aceptacin N 4

    LIBERACIN PROLONGADA USP 24

    Promedio de 24 unidades(L1+L2+L3) est

    dentro de rangos establecidos. No ms de 2

    unidades de 24 estn fuera en ms del 10%

    del rango promedio establecido y ninguna

    unidad est fuera de los rangos por ms del

    20% del promedio de rangos establecidos.

    12 L3

    Promedio de 12 unidades (L1+L2) est

    dentro de rangos establecidos y ningn

    valor individual est fuera del rango

    establecido por ms del 10% del promedio

    de rango establecido.

    6 L2

    Ningn valor individual cae fuera de los

    rangos establecidos

    6 L1

    CRITERIO DE ACEPTACIN Nmero Etapa

  • Tablas de aceptacin

    especiales

    Fenitona comprimidos: Diferente mtodo segn la dosis y tabla de

    aceptacin propia para cada dosis.

    Cloruro de Potasio comprimidos

    Citrato de Potasio omprimidos

  • Casos especiales

    Nicotina sistema Transdrmico:

    Segn lo declarado: cuatro test de disolucin. Diferentes tiempos muestreo

    Test 1: Aparato 7 Tabla aceptacin 4

    Test 2: Aparato 6 Tabla aceptacin 4

    Test 3: Aparato 5 Tabla de aceptacin especial.

    Test 4: Aparato 5 Tabla de aceptacin 4

  • MTODO DE DISOLUCIN

    Farmacopea Britnica

    Volumen: 1000 ml

    Aparato 1, 2 y 4

    5 vasos

    Ms de un comprimido por vaso

    Requisito 70 % en 45 minutos

    Repeticin una serie

  • Errores en disolucin

    Medio de disolucin

    Volumen

    Gases disueltos

    pH

    Composicin

    Temperatura

    Evaporacin

  • Errores en disolucin

    Equipo

    Excentricidad de los agitadores

    Verticalidad de los vstagos

    Centrado de los vasos

    Vibracin del sistema

    Velocidad de agitacin

    Temperatura

    Vasos

  • Errores en disolucin

    Ubicacin de elementos de agitacin

    Lugar de toma de muestra

    Formas farmacuticas que flotan

    Sistema de filtracin

    Mtodo analtico

    Interferencia

    Calibracin equipo

    Iluminacin

  • Errores en disolucin

    Ubicacin de elementos de agitacin

    Lugar de toma de muestra

    Formas farmacuticas que flotan

    Sistema de filtracin

    Mtodo analtico

    Interferencia

    Calibracin equipo

    Iluminacin

  • Ajustar

    alineamiento

    + 2 al 25%

    2- 7 1.5 respecto

    de la

    perpendicul

    ar

    Alineamient

    o de los

    agitadores

    Centrar cada

    vaso en

    forma

    individual

    2 al 13% 2-6 mm 2 mm

    Farmacopea

    Centrado de

    los

    agitadores

    Vstagos

    derechos

    +4 a 8% 2 a 5 mm 2 mm

    Farmacopea

    0.75 mm

    ptimo

    Excentricida

    d de los

    agitadores

    Control Efecto del

    exceso

    Exceso

    observado

    comnmente

    Mximo

    permitido

    Variable

    Variables que afectan los

    resultados de disolucin

  • Variables que afectan los resultados

    de disolucin

    Tampones,

    desairear,

    calibrar

    pHmetro

    10% 0.05 0.05 pH del

    medio

    Desairear

    medio

    50% Formacin

    de burbujas

    Medio

    desaireado

    Gases

    disueltos en

    el medio

    Establecer

    un

    programa

    de control

    Lineal 10% 4%

    respecto a

    lo

    especificad

    o

    Velocidad

    de agitacin

    Control Efecto del

    exceso

    Exceso

    observado

    comnmente

    Mximo

    permitido

    Variable

  • Variables que afectan los resultados de

    disolucin

    Medio

    controlado

    Sustancial Iones,

    tensoactivos

    Ppm Contaminacin

    Del medio

    Sistema de

    medicin

    Pequeo 0.5cm Medio parte

    superior

    agitador y

    lquido

    Posicin de

    muestreo

    Controlar

    cada vaso.

    Equilibrar

    temp.

    Lineal 1-2 0.05 Temperatura

    Usar tapas de

    vasos

    Lineal 2-5% Ninguno

    Evaporacin

    Control Efecto del

    exceso

    Exceso

    observado

    comnmente

    Mximo

    permitido

    Variable

  • Variables que afectan los resultados

    de disolucin

    Controlar si

    hay cesin o

    adsorcin

    Significativo Aumento o

    disminucin

    de disolucin

    No

    adsorbente

    ni que

    cedan sust.

    Filtros Tuberas

    de sistemas

    automticos

    Control Efecto del

    exceso

    Exceso

    observado

    comnmente

    Mximo

    permitido

    Variable

  • DISOLUCIN

    Test de disolucin

    Cintica de disolucin

  • Disolucin

    TEST

    Poca informacin

    Punto (s)

    Cumplimiento

    CINTICA

    Mayor informacin

    Orden cintico

    Constante de velocidad del proceso

    Tiempo para que se disuelva un porcentaje

    Tiempo de latencia

  • CINTICA DE ORDEN CERO

    La velocidad del proceso no depende de la cantidad de frmaco

    Qko

    A

    kodt

    dA

  • kotAAt

    QAyQtQAt

    tkoQQtQ

  • Clculo de tiempo

    0.3 A/Ko t30%

    0.5A/Ko t50%

    0.7A/Ko t70%

    0.9A/Ko t90%

    Expresin Tiempo de disolucin

  • Cintica Orden Cero

    k

    tiempo

  • 020

    40

    60

    80

    100

    120

    0 20 40 60 80

    Tiempo (min)

    % n

    o d

    isu

    elt

    o

    Cintica Orden Cero

    -k

  • tiempo

    n

    100

    Cintica de orden cero con

    tiempo de latencia

    to

    m= - k0

  • Unidades Constante Ko

    Ko = dA/dt

    Concentracin/tiempo

    ( mg*lt-1*seg -1)

  • Tiempo de latencia

    pendiente100intercepto

    latenciadeTiempo

  • CINTICA DE ORDEN UNO

    La velocidad del proceso depende de la

    cantidad de frmaco :

    QAKd

    Akddt

    dA

  • CINTICA DE ORDEN UNO

    kdtAAtIn

    tkdeQQtQ

  • CINTICA DE ORDEN UNO

    kdtQ

    QtQIn

    t90%kdQ

    Q0,9QIn

  • Tiempo de disolucin

    0,357 / kd t 30%

    0,693 / kd t 50%

    1,204 / kd t 70 %

    2,303 / kd t 90%

    Expresin Tiempo de disolucin

  • CINTICA DE DISOLUCIN ORDEN UNO

    0

    1 0

    2 0

    3 0

    4 0

    5 0

    6 0

    7 0

    8 0

    9 0

    1 0 0

    0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5

    Tiempo (min)

    % D

    is

    ue

    lto

  • tiempo

    Cintica de orden uno

    m= - Kd/2.303

  • Unidades Constante Kd

    Kd = dA/dt*1/A

    tiempo -1

    ( seg-1)

  • %

    tiempo

    Orden uno con tiempo de latencia

  • tiempo

    n

    2

    Cintica de orden uno con tiempo

    de latencia

    to

    m= - kd/2.303

  • Tiempo de latencia

    m2interceptologlatenciat

  • Cintica orden 2

    dA/dt = KA2

    K = dA/dt*1/A2

    (mg/lt)/ (mg/lt)2*1/seg

    lt*seg-1*mg-1

  • HIGUCHI

    1/2tKQ

    Ecuacin de la raz cuadrada de Higuchi

  • Modelo de Higuchi

    Vtiempo

    k

  • Disolucin Intrnseca

    C = KACs

    V t

    Grfico c vs t

  • Disolucin Intrnseca

    tiempo

    m= K m/s

  • EFICIENCIA DE LA DISOLUCIN

    tiempo tiempo

    to t t o t

  • Eficiencia de la

    disolucin

    y100t

    100*ydt

    ED

    t

    0

  • Ventajas E D

    Comparacin entre formulaciones

    Relacin con datos in vivo