CES 2016 01 - Enfoque hematológico, Leucemias mieloides

Hematología oncológica

2016

Evaluación y enfoque inicial de las neoplasias

hematológicasUn ejercicio reconstructivo

Aviso…• A continuación haremos un ejercicio

de repetición, repetición y repetición. • La premisa fundamental es:

– Lo que más se repite es lo más importante.

– Lo más importante es lo que no se nos puede escapar.

Caso 1• 63 años, varón• Dolor de espalda de 3 meses de

evolución (región lumbar)– Hemograma que muestra:

• Anemia normocítica• Serie blanca y plaquetas normal




Mieloma múltiple?




Mieloma múltiple– Lesiones líticas– Hipercalcemia– Disfunción renal– Anemia– Más sofisticadas

• Susceptibilidad a las infecciones• Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)






• Lesiones líticas• Cráneo• Columna vertebral• Costillas• Pelvis• Húmeros• Fémures• Tibia / peroné






• Lesiones líticas• Cráneo• Columna vertebral• Costillas• Pelvis• Húmeros• Fémures• Tibia / peroné• Gamagrafía ósea:

Negativa• Rayos X Positivos


evolución (región lumbar)– En evaluación del programa de

hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL


evolución (región lumbar)– En evaluación del programa de

hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dLMieloma múltiple

– Lesiones líticas– Hipercalcemia– Disfunción renal– Anemia– Más sofisticadas



evolución (región lumbar)– Con náuseas, vómito, constipación,

poliuria– Mucosas secas


evolución (región lumbar)– Con náuseas, vómito, constipación, poliuria– Mucosas secas

– Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100)– Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4)– Hematocrito 36 % (VN 36-48%)– Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)


evolución (región lumbar)– Sangrado por encías con trauma mínimo– No historia personal o familiar de

sangrado


evolución (región lumbar)– Sangrado por encías con trauma mínimo– No historia personal o familiar de sangrado

– PT: 10 segundos (VN 10-15)– PTT: 90 segundos (VN 30-45)– Hemograma normal– AST / ALT / Fosfatasas alcalinas normales– Creatinina normal


evolución (región lumbar)– Sangrado por encías con trauma mínimo– No historia personal o familiar de

sangrado

– PT: 10 segundos (VN 10-15)– PTT: 90 segundos (VN 30-45)– Hemograma normal– AST / ALT / Fosfatasas alcalinas normales– Creatinina normal



Mieloma múltiple• Electroforesis de proteinas plasmáticas y urinarias• Inmunoelectroforesis de proteinas plasmáticas y

urinarias• Inmunoglobulinas cuantitativas en sangre y orina• Proteinas totales / Albúmina• Calcio• Hemograma• Creatinina• Serie radiológica ósea• Médula ósea

Casos 1-4

Criterios diagnósticos de Mieloma MúltipleCriterios Mayores

Plasmocitoma en biopsiaPlasmocitosis medular (> 30%)Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina

Criterios Menores1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%)2. Componente M presente pero de menor magnitud3. Lesiones óseas líticas4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%)El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Mieloma múltiple• Otras permutaciones

– Adulto +• Anemia + Disfunción renal• Hipercalcemia + Anemia• Disfunción renal + hipercalcemia• Sangrado en encías / epistaxis + hipercalcemia• Megalias / macroglosia / disfunción endocrina +

(Anemia / Hipercalcemia / Lesiones líticas / Disfunción renal)

• Falla renal crónica con riñón no pequeño + Otra cosa…

• Plasmocitoma (incidental) + otra lesión…

Caso 5• Diagnóstico diferencial…

En individuo SANO…

Engelhart M, Hematologica, 2014

Caso 5• Diagnóstico diferencial…

En individuo SANO…

MGUS

Perla 1• Ojo con los viejitos con:

– Dolor de espalda y… algo más– Anemia no explicada– Que empiecen a sangrar– Con fracturas patológicas– Con daño renal no explicado– Combinaciones de vómito / confusión /

poliuria / constipación / deshidratación / nefrocalcinosis / cálculos urinarios… Hipercalcemia

– Osteopenia desproporcionada– Lesiones líticas

Caso 6• 63 años, varón• Pérdida de peso (>10%) – no

buscada – en 6 meses


buscada – en 6 meses– Fiebre en las tardes / noches– Rayos X de tórax negativos– VIH negativo– Glicemia normal– TSH / T3 / T4 normal– Hemograma normal– Pruebas de función hepática y renal normales



Síntomas B Pérdida de peso Sudoración Fiebre Ex-síntoma B

Prurito



Síntomas B Pérdida de peso Sudoración Fiebre Ex-síntoma B

Prurito

“Constitucional”



– Fiebre en las tardes– Esplenomegalia



– Fiebre en las tardes– Esplenomegalia– Linfadenopatía generalizada



– Fiebre en las tardes– Esplenomegalia– Linfadenopatía generalizada– Rayos X de tórax negativos– VIH negativo– Glicemia normal– TSH / T3 / T4 normal– Hemograma normal– Pruebas de función hepática y renal normales




aUnQuE pRoTeStE ViRgInIdAd….




T. Linfoproliferativo?




Linfoma No Hodgkin Hodgkin

Leucemia linfoide Crónica (Linfocitosis – siempre) Aguda






Leucemia linfoide Crónica (Linfocitosis –

siempre) Aguda


Biopsie el mejor ganglio El más grande El más fácil El menos inguinal





Leucemia linfoide Crónica (Linfocitosis –

siempre) Aguda


Biopsie el mejor ganglio El más grande El más fácil El menos inguinal

Excisional (ARQUITECTURA)

Transtornos linfoproliferativos

• Otras permutaciones– Síntomas constitucionales o B + Linfadenopatía

generalizad (VIH / TBC negativos)– Linfadenopatía localizada– Linfadenopatía generalizada– Masas mediastinales– Linfocitosis – sin otras citopenias– Esplenomegalia aislada– Pancitopenia (Leucemia linfoide aguda, hiperesplenismo)– Sindrome de vena cava superior

• Rara vez– Enfermedad ósea– Hipercalcemia

Perlas 2 y 3• Si usted cree que puede ser linfoma

– Saque una buena muestra• Todo el órgano – ie, Bazo• Todo el ganglio• Una buena muestra del ganglio – ie, Tru-cut

• Recuerde que el cáncer no hace sino una cosa: crecer– Si es un ganglio aislado – en un lugar seguro – no acose

a la EPS• Toxoplasmosis / CMV / EBV ?

Maniobras de Estadificación de Linfomas

TAC de tórax, abdomen y pelvis Contrastado Médula ósea o PET-CT

Imagen de otros sitios afectados (si aplica)

Otros tests para valorar si el paciente puede tolerar el tratamiento

Pruebas de función hepática, RenalQuímica sanguínea

Ecocardiografía


Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)Estadío Descripción

I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomeradoII Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del

diafragma

III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del diafragma

IV Compromiso extranodalA No síntomas BB Presencia de alguno de los siguientes:

1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.2.Sudoración nocturna profusa.3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta




– Esplenomegalia– Leucocitosis severa: 180000/mm3– Hematocrito normal– Plaquetas normales– No fiebre

Leucocitosis Hematocrito y plaquetas

normales Anemia y/o trombocitopenia





normales Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica

Leucemia mieloide crónica Leucemia linfoide crónica






Leucemia mieloide crónica Leucemia linfoide crónicaOtros estudios

Extendido de sangre periférica Linfocitos “maduros” vs granulocitos

Citometría de flujo sangre periférica CD5

Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica







Otros estudios Extendido de sangre periférica

Linfocitos “maduros” vs granulocitos Citometría de flujo sangre periférica

CD5 Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica

Leucemia linfoide crónica







Otros estudios Extendido de sangre periférica / M.O.

Linfocitos “maduros” vs granulocitos Citometría de flujo sangre periférica

CD5 Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica

Leucemia linfoide crónica

T. Linfoproliferativo







Otros estudios Extendido de sangre periférica / médula

ósea Linfocitos “maduros” vs granulocitos

Citometría de flujo sangre periférica CD5

Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica

Leucemia mieloide crónica



– Esplenomegalia masiva– Hepatomegalia– Lesiones líticas– Hemograma casi normal



– Esplenomegalia masiva– Hepatomegalia– Lesiones líticas– Hemograma casi normal

Enfermedad de Gaucher?

Cuadro constitucional vs Síntomas B

• Buscar megalias• Buscar adenopatías• Evaluar hemograma• Descartar infecciones

– TBC– VIH– Malaria

• Descartar transtornos endocrinos / metabólicos descompensados– Diabetes– Hipertiroidismo– Cirrosis– Uremia

Caso 9• 43 años, Mujer• Fiebre de 2 semanas, astenia

profunda, palidez


profunda, palidez

– Petequias


profunda, palidez

– Petequias– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)– Hematocrito: 18% (VN 36-48)– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)


profunda, palidez– Petequias– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)– Hematocrito: 18% (VN 36-48)– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)


profunda, palidez– Petequias– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)– Hematocrito: 18% (VN 36-48)– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)– Extendido de sangre periférica: sin

anormalidades– Vitamina B12 / ácido fólico: Normal


profunda, palidez– Petequias– Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)– Hematocrito: 18% (VN 36-48)– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)– Extendido de sangre periférica: sin

anormalidades– Vitamina B12 / ácido fólico: Normal

Uno de los siguientes:Leucemia agudaDeficiencia de factores nutricionalesAplasia medular (o mielotoxicidad)Sindrome mielodisplásicoMieloptisis (tumoral o de otra naturaleza)


profunda, palidez– Petequias– Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)– Hematocrito: 18% (VN 36-48)– Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)

Casos 9 y 10• 43 años, Mujer• Fiebre de 2 semanas, astenia

profunda, palidez

PetequiasLeucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)Hematocrito: 18% (VN 36-48)Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)

PetequiasLeucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)Hematocrito: 18% (VN 36-48)Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)

Casos 9 y 10• 43 años, Mujer• Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez

PetequiasLeucocitos 120k/mm3 (VN 5-10)Hematocrito: 18% (VN 36-48)Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)

PetequiasLeucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10)Hematocrito: 18% (VN 36-48)Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)

Otros estudios Extendido de sangre periférica Aspirado / Biopsia de médula ósea Citometría de flujo de médula ósea / sangre

periférica Citogenética medula (Cariotipo) Estudios de BCR/ABL, t15;17, otros

Leucemia aguda• Más de 20% de blastos en la médula

ósea– Mieloides: Leucemia Mieloide Aguda– Linfoide: Leucemia linfoide Aguda

Mielodisplasia• Menos de 20% de blastos en la médula

ósea– Médula ósea hipercelular– Con formas displásicas

• Muchos/pocos núcleos• Cromatina anormal• Relación tamaño nuclear / citoplasma como

no es• Formas bizarras• Sideroblastos en gran cantidad

• Anemia, bicitopenia o pancitopenia

Anemia aplásica• Médula ósea severamente

hipocelular• Pancitopenia

Perla 4• Sin diagnóstico, no hay diagnóstico• La patología hace el diagnóstico

Leucemia agudas• Otras permutaciones

– Infección severa + citopenia– Leucocitosis severa + confusión– Leucocitosis severa + disnea– Coagulopatía con sangrado / trombosis +

hemograma anormal– Hipertrofia gingival– Hepatoesplenomegalia– Cloromas– Sangrado desproporcionado para la

trombocitopenia

Temario y conclusiones• Mieloma

– Énfasis en el hueso, calcio, anemia, disfunción renal (adultos)

• Síntomas B / Constitucionales– Énfasis en otras causas no oncológicas– Sindromes linfoproliferativos – linfomas

• Leucocitosis– Énfasis en diferenciar leucemia crónica de

aguda• Citopenias

– Énfasis en diferenciar leucemia aguda de anemia aplásica y mielodisplasia

Definiciones• Linfoma:

– Tumor maligno de tejido linfoides• Leucemia:

– “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la célula madre hematopoyética que causa proliferación de leucocitos • Blastos – formas inmaduras (Aguda)• Células de apariencia más diferenciada (Crónica)• Granulocitos (mieloide) • Linfocitos (linfoide)


Definiciones• Leucemia aguda:

– Leucemia en donde el elemento celular que prolifera es inmaduro (blastos).

– > 20% de blastos en la médula ósea. • Mieloide

– si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o sus precursores

• Linfoide – si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus

precursores• Bifenotípica

– si exhibe marcadores de ambas estirpes


Definiciones• Leucemia crónica:

– Leucemia en donde el elemento celular que prolifera exhibe diferenciación similar a la normal. • Linfoide

– Si la célula que domina es similar en apariencia y en marcadores a los linfocitos maduros

• Mieloide – Si las celulas que proliferan son similares a los

precursores de los granulocitos


Leucemias


Leucemias

Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC)Leucemia mieloide crónica (CML,CGL/LMC)Leucemia mieloide aguda (AML/LMA)Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA)


Tipos de LeucemiasAguda

no maduración más allá de blastos

Crónicamaduración más allá

de blastos

LinfocíticaT o B

LLA LLC

Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos,

plaquetas

LMA LMC


EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIASRecuento de

Glóbulos BlancosDiferencial

Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo

Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10%


Leucemia Mieloide Crónica

LMC o CML

Anatomía patológica - Autopsia

Crisis blástica

Fase crónica

Leucemia Mieloide Crónica: CML

Esplenomegalia masiva Sangre blanca

Últimos meses de vida Indistinguible de una leucemia

aguda Fiebre, anemia, sangrado

Supervivencia de 2-4 años Letal en 100%

Pocos años Esplenomegalia masiva Leucocitosis No anemia, no trombocitopenia

Caracterización nosológica

Crisis blástica >30% de blastos

Compromiso extramedular

Fase acelerada Blastos 15-30%,

>20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea

Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia).

Fase crónicaLeucocitosis

< 15% Blastos< 20% Basófilos

< 30% Blastos + PromielocitosPlaquetas > 100.000/mm3

neutrófilo

basófilo

metamielocitos

mielocitos


F. Crónica

F. Blástica

abl bcr

9 22

Bcr-Abl STP I

PDK

Bcr Kinase Abl pY177

pY412

pY245

pY

PKB

PI3K

Survival, proliferation,

cell cycle progression

Proliferation, cell cycle

progression

Cell polarity, migration

Hck

pY69

9

STAT 5

pY699

pY69

9

STAT 5

YPP

Cbl

PPC3G

Rap1

Crk

SOS

PPGRB2 RAS

RAF

MEK1/2

ERK1/2

-Catenin

eIF2BP

P

APCP

GSK-3S9

CRMP-2P

GliP

GSP

hPruneP

MAP1BP

eIF4B 4EBP1P

S6

p70S6KP

P

mTORC1GL

S2448T2446Raptor

FKBP12

TSC1 TSC2S939

P

p27

HDM2

p53

T157 p21T145

S166

S186

AAAAA60S

40S

Bad PCas 9P

XIAP P

ZyxinS142

GirdinACAP1P P

Erk 1/2P

G1

S

G2M

Proliferation

Cyclin D1

CDK4/6

E2F 1-3

pRbPP P

P

WD40WD40

WD40

WD40

WD4

0

WD40

WD40

WD

40 WD40 WD

40

WD40

WD40

WD4

0 WD40

Cas9

Cas9

Cyt Cyt

Cyt

Cyt

Cyt

Cyt

Cyt

Apoptosis

p53, p16, RB, MYC, EV11

RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ).

BCR/ABL

+8, iso-17q y un segundo Ph Inestabilidad Genómica

LeucocitosisEsplenomegalia

ProliferaciónFase crónica

Fase acelerada

Crisis blástica

Inhibidores de tirosina kinasa en leucemia

mieloide crónica

Quintás-Cardama, A. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 535–543 (2009)

Progression to Accelerated Phase (AP) / Blastic Phase (BP) with Imatinib – IRIS Trial -

Respuesta hematológica completaCHR

Normalización del hemograma

Ausencia de actividad tumoral

Respuesta citogenética completa

CCyRDesaparición del Ph+ del

cariotipo

Respuesta molecular mayorMMR

Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR

Imatinib• Inhibidor del abl1, c-kit, PDGFR alfa• Primer tki eficaz en Leucemia Mieloide Crónica

– Seguimiento a 8 años• Supervivencia global: 85%• Supervivencia libre de evento: 81%• Supervivencia libre de crisis blástica / fase acelerada:

92%• Dosis 400 mg vía oral cada día (con la comida más

abundante del día)

Imatinib• Efectos secundarios

– Bien tolerada– Efectos grado 1 o 2 (10-30%)

• Edema• Náusea• Diarrea• Calambres• Exantema

– En general, no toxicidades grado 3+

Nilotinib• Altamente selectiva contra el abl1• 10-50 veces más potente que el imatinib en su inhibición• Induce remisión molecular y citogenética más rápido que el

imatinib– MMR @ 12 meses: 43% vs 22%– CCyR @ 12 meses: 80 vs 65%

• Debe tomarse 2 veces al día (300-400) mg, con estómago vacío

Nilotinib• Efectos secundarios

– Bien tolerada– Toxicidades grado 3 o 4 en aprox. 5%

• Incremento de lipasa• Incremento de bilirrubina• Hipofosfatemia• Hiperglicemia

– Monitorizar el QTc • reportes en estudios iniciales de muerte súbita• Estudios más recientes no han mostrado este

efecto– Parece incrementar la enfermedad arterial

periférica

Dasatinib• Inhibición potente (300 x Imatinib) abl1• Inhibe otras kinasas (ie, src)• Induce remisiones más rápidas que el imatinib

– CCyR @ 12 meses: 77% vs 66%– MMR @ 12 meses: 46% vs 28%

• Dosis 100 mg vía oral cada día

Dasatinib• Efectos secundarios

– Bien tolerada– Toxicidad grado 3 o 4

• Mielosupresión (5%)• Derrames pleurales (10-21%)

European leukemia-net – response definitions

Can it improve remission rate?

‒ Although major molecular response (MMR) at 24 months is inferior with imatinib, MMR offers no advantage over CCyR in defining long-term outcomes.3

‒ Shown above, no/modest differences in complete cytogenetic response (CCyR) present at 24 months between imatinib and 2nd-generation TKIs

Can it improve tolerability?‒ No clear tolerability advantage of 2nd-generation TKIs over imatinib.

Safety profiles different but overall AE incidences similar1,2 ‒ Imatinib has no known late complications, unlike dasatinib and nilotinib

Optimal First-Line CML Therapy:Achievement of Remission and Tolerability

1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452.

3Jabbour E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4260-5.4Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011;12:841-51.

TrialExperimental TKI MMR at 12 Months vs

ImatinibMMR at 24 Months vs

ImatinibP Value at 24

MonthsDASISION1 dasatinib 46% vs 28% 64% vs 46% < .0001ENESTnd2 nilotinib 300 mg 55% vs 27% 73% vs 53% < .0001

TrialExperimental TKI CCyR at 12 Months vs

ImatinibCCyR at 24 Months vs

ImatinibP Value at 24

MonthsDASISION1 dasatinib 85% vs 73% 85% vs 82% NSENESTnd4 nilotinib 300 mg 80% vs 65% 87% vs 77% .0018

Can it prevent progression?

‒ Imatinib may permit more progressions to accelerated-phase/blast-phase (AP/BP) than dasatinib or nilotinib.

Does it have an acceptable cost?

‒ Imatinib will be generic in 2015.

‒ Guidelines suggest that if BCR-ABL/ABL ratio > 10% at 3 months, then switch therapy to 2nd-generation agent,3 showing that patients who have suboptimal response to imatinib can then switch to a 2nd-generation TKI.

Optimal First-Line CML Therapy:Prevention of Progression and Cost of Therapy

1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9.

2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452.3NCCN CML guidelines. Version 4. 2013.

TrialExperimental TKI Progression to AP/BP vs

Imatinib P ValueDASISION1 dasatinib 3.5% vs 5.8% NR

ENESTnd2 nilotinib 300 mg 3.2% vs 6.7% .0496

Prediction of Outcome Based on Early Response to Therapy

• Initially discovered that early reduction in BCR-ABL/ABL transcript levels correlates with later achievement of MMR:1

• More recently discovered that early reduction in BCR-ABL/ABL transcript levels correlates with survival:2

• NCCN guidelines now recommend switching TKIs if BCR-ABL transcript levels > 10% at 3 months.3

1Branford S, et al. Leukemia. 2003;17:2401-9.

2Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30:232-8.

3NCCN CML guidelines. Version 4. 2013.

Time Point Early Response MMR % P Value3 months > 2-log reduction 100% < .001

0- to 2-log reduction 54%6 months > 2-log reduction 86% < .001

0- to 2-log reduction 0%

Time Point Early BCR-ABL/ ABL Level 8-yr OS P Value3 months < 9.84% 93% < .001

> 9.84% 57%

Diagnóstico inicial CML –Fase crónica

Iniciar Imatinib 400 mg QD,

No CHR a 3 mesesBCR-ABL > 10% a 3 meses

Considerar Dasatinib / Nilotinib

BCR-ABL > 10% a 6 mesesBCR-ABL > 1% a 12 meses

Considerar Dasatinib / Nilotinib

No

Si

Si

No (continuar Imatinib)

Imatinib

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICAFrecuencia 0.5% de las neoplasiasPresentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un

hemograma

Citogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl expresado

Pronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se sabe si se cura o no con imatinib

Tratamiento óptimo

Inhibidores de tirosina kinasa anti bcr-abl (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib).

Trasplante autólogo

No está indicado

Trasplante alogénico

Potencialmente curativo, pero cada vez usado con menor frecuencia


Leucemia mieloide aguda

Leucemias Aguda• Acumulación de blastos en la medula ósea


Manifestaciones Clínicas• Síntomas debido a:

– Falla medular– Infiltración tisular– Leucostasis– Síntomas constitucionales– Otros (CID)

• Duración corta de síntomas


Falla medular• neutropenia:

– Infecciones y sepsis• anemia:

– Fatiga, palidez• trombocitopenia:

– Sangrado


Infiltración de tejidos y órganos

• Bazo, hígado y GL agrandados• Hipertrofia gingival• Dolor óseo• Otros órganos: CNS, piel, testiculo


Leucostasis• Acumulación de blastos en la

microcirculación afectando la microcirculación

• Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares

• SNC: stroke• WBC > 50 x 109/L


Síntomas Constitucionales• Fiebre y sudoración (Común)• Pérdida de peso (menos común)


Examen físico• Fiebre• Esplenomegalia• Hematomegalia• Linfadenopatía• Dolor esternal• Sangrado: GI, SNC, cutáneo• Coagulopatía• Infiltración gingival• Infiltración meníngea• Sangrado retiniano


Características de laboratorio

• WBC usualmente elevado pero puede ser normal o bajo

• Blastos en sangre periférica• Anemia normocítica• Trombocitopenia• CID• > 20% de blastos en MO


Médula Ósea en Leucemia Aguda

• Necesaria para el diagnóstico• Útil para determinar el tipo• Útil para el pronóstico


eTIOLOGY• Classified by the

cellular appearance of the primary stem cell– Common myeloid

progenitor (CMP)• AML or ANLL

– Common lymphoid progenitor (CLP)• ALL

Myeloblast with Auer rods

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d8/Auer_rods.PNG

http://www.pathologystudent.com/?attachment_id=21

Distinción de LMA de LLA• Microscopía de luz

– LMA: Auer, gránulos citoplásmicos– LLA: no Auer rods ni granulos.

• Tinciones especiales (cytochemistry)• Citometría de flujo


LMA


Bastones de Auer en LMA


LLA


TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS

Nombre de la tinción Tipo de LeucemiaMieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas

Sudán Negro B (SBB) Células Mielomonocíticas

Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos

Esterasa alpha naftilbutirato (NSE)

Células Monocíticas

PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos

PAS en parches Células Mieloides

TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos

Fosfatasa ácida resistente a tartrato

Leucemia de Células Vellosas

Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica

Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anilloCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS

Clasificación del FAB

Inmunohistoquímica Inmunofenotipo

M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/-

M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO

M2 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO

M3 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, icMPO

M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14

M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14

M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina

M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO

L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg-

L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda

LLA de células T MPO-, SBB-, PAS+ CD3+/-, icCD3+

Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular


M1: AML without maturation• Myeloblast with

Auer rod• High N:C ratio• Fine chromatin• Prominent nuclei

M2: Aml with maturation

All stages of neutrophil maturation>20% myeloblastsAuer rods common

M3: promyelocytic leukemia (faggot cell)

Faggot cells with bundles of Auer rodsGenetic translocation t(15;17)Hypergranulation

M4: Acute myelomonocytic leukemia (AMML)

Monoblasts and promonocytes seenSome neutrophil precursors seenVacuolization often seen

M5: Acute monoblastic leukemia

MonoblastsHemophagocytosisNuclear lobulation

M6: Acute erythroid leukemia

Striking poikHigh number of RBC precursors>20 Myeloblasts

• Peripheral blood– May see micromegakaryoblasts– Megakaryocyte fragments– Cytopenias– Dysplastic segmented neutrophils and

platelets• Bone marrow

– Often get “dry tap” – Fibrosis

M7: Acute Megakaryoblastic Leukemia


Incidencia USA: 3.7 por 100.000

Más en varones

10 veces más frecuente en mayores de 65 años

Hereditario: 21+, Fanconi, Bloom, ATM, Kostman, p53, RunX1, C/EBP alfa

Hemopatías: MPD

1

2

3

4

5

Generalidades


Radiación

Químicos: Benzeno, petróleo, pintura, óxido de etileno, tabaco, herbicidas, pesticidas

Drugas: Alquilantes, inhibidores Topo II, cloranfenicol, cloroquina, metoxipsoralen

1

2

3

Generalidades


Clasificación - WHO

Morfología, Inmunofenotipo, clínico, citogenética y molecular

Presencia de más de 20% de blastos mieloides en médula ósea

Con anormalidades genéticas recurrentes: t(8;21)/RUNX1, inv(16), t(16;16), t(15;17)/PML/RARA, 11q (MLL)

Con displasia multilinaje: post MDS, post MDS/MPD, sin MDS

Relacionadas con terapia: alquilantes, topoisomerasa, otros

123

Sin otra especificación: Mínima diferenciación, sin maduracion, mielomonocítico, monoblástica, monocítica, ertiroide, megacariocítica, basofílica, panemielosis con mielofibrosis, sarcoma mieloide

4


Inmunofenotipo, genético Blastos: CD13+, CD33+ Megacariocitos: CD41+/CD61+

APL t(15;17) Rearreglo PML/RARA

Cromosoma y molecular t(15;17), Inv(16), t(8;21), t(9;22),

t(11…)

PML/RARA MLL FLT3 C/EBP alfa

Inmunofenotipo, genético, cromosomas y clasificación molecular

Categorías Pronósticas en Leucemia mieloide aguda


Kantarjian H, et al. Cancer. 2010;21:4896-4901.

Survival in AML by Time Period

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Surv

ival

Pro

babi

lity

0 1 2 3 4 5 6 7Yrs

1980-Present Age< 60 ≥ 60

Total19201769

Died12651519

Median, Mos17.5 6.2

5 Yrs, %308

P < .001

8

Smith ML, et al. Blood Rev. 2011;25:39-51.

Independent Prognostic Variables in AML

MRC/NCRI AML Trials: OS

100

80

40

20

00 1 2

Patie

nts

Aliv

e (%

)

3 4 5 6 7 8 9 10

t(15;17) (n = 330)t(8;21) (n = 247)inv(16)/t(16;16) (n = 154)CEBPα biallelic (n = 47)FLT3-ITD WT/NPM1 mut (n = 248)Other intermediate (n = 471)FLT3-ITD mut/NPM1 WT (n = 100)Other adverse (n = 130)

76%

58%52%51%

26%

11%

Yrs From Entry

60

Pronóstico• Buen pronóstico

– 55-65% de supervivencia a 5 años• Mal pronóstico

– 4-15% de supervivencia a 5 años

Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda

Tratamiento de LMA: Principios generales

1. Establecer el riesgo2. Establecer idoneidad del huésped3. Inducción de la remisión4. Manejo de soporte inicial

1. Apoyo transfusional2. Manejo de infecciones

5. Buscar donante (si aplica)6. Tratamiento post-remisión

Tolera terapia intensa

“Jóvenes” y “sanos” o riesgo bajo

Citogenética ConocidaDonante +

Citogenética de bajo riesgo

Citogenéticanormal

CitogenéticaAlto riesgo

AloTCMHQuimioterapia

Quimioterapia de inducción

...


Citogenética ConocidaDonante +

Citogenéticanormal

AloTCMHQuimioterapia

Quimioterapia de inducción


Estratificación molecular

FLT3-ITDCEBPANPM1C-Kit

FLT3-ITD+CEBPA+NPM1+/FLT3-ITD-

7 + 3 x 1-2Citarabina + Antraciclina

Remisión completaNo Remisión completa

Tratamiento post inducción

Candidato a AloTMO No Candidato a AloTMO

HiDAC x4AutoTMO

Alotrasplante de médula ósea

Rescate

Leucemia mieloide

aguda

LemaTeachFiles© - 2009

IdarrubicinaDaunorrubicina

Recent Randomized Trials of Dose-Intensification in AML

• ECOG E1900: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 superior to 45 mg/m2 x 3 in pts < 60 yrs[1] – But not in patients with adverse cytogenetics, FLT3-ITD, or aged 50 yrs

or older• HOVON: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 = 45 mg/m2 x 3 in pts ≥ 60 yrs[2]

– But superior in patients aged 60-65 yrs• ALFA-9801: idarubicin 12 mg/m2 x 3 and x 4 superior to daunorubicin 80 x 3

for CR[3]

– But not for EFS and OS• MRC AML15: more durable CR in patients receiving FLAG-Ida than

ADE/DA[4]

– But higher initial toxicity• HOVON: high-dose cytarabine = intermediate-dose cytarabine in induction[5]

– Unknown whether intermediate dose = “standard dose”1. Fernandez H, et al. N Engl J Med. 2009;361:1249-1259. 2. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2009;361:1235-1248. 3. Pautas C, et al. J Clin Oncol. 2010;28:808-814. 4. Burnett AK, et al. Leukemia. 2013;27:843-851. 5. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2011;364:1027-1036.

Use of Molecular and Cytogenetic Markers for Personalized Therapy in AML

ATRA and ATO in APL Addition of GO to chemotherapy in CBF AML Addition of ATRA to chemotherapy in diploid AML with mutated

NPM1 Addition of FLT3 kinase inhibitors to chemotherapy in AML with

mutated FLT3 Use of molecular profile to predict benefit from high-dose

daunorubicin

No tolera la terapia intensa

Kantarjian H, et al. Cancer. 2006;106:1090-1098.

AML in Older Adults: Disease and Patient Factors Predict Prognosis

• Adverse prognostic factors– Aged 75 yrs or older– Unfavorable karyotype– Treatment outside LAFR– AHD ≥ 12 mos– ECOG PS > 2– LDH > 600 u/L– Creatinine > 1.3 mg/dL

• Risk group by number of factors

– Low: 0– Intermediate: 0-2– High: ≥ 3

Prop

ortio

n of

Pat

ient

s Su

rviv

ing

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

0 12 24 36 60 84 9648 72

Mos

Survival SurvivalRisk group Total Dead Median, % at

Mos 5 YrsLow 121 82 18 17Intermediate 558 475 7 8High 301 288 1 1P < .001

Source: With permission from Sekeres MA et al. Blood 2008;112:Abstract 221.

Methyltransferase Inhibitor (MTI) Induced DNA Hypomethylation and Gene Activation

Azacitidine (AZA) and decitabine (DAC) are incorporated into DNA in lieu of cytosine residueInactivates DNA methyltransferase (DMT)Leads to formation of newly synthesized DNA with unmethylated cytosine residuesResults in hypomethylation and transcription of previously quiescent genes

DMT

AZA

A:T

C:G

G:C

C:G

G:Cm

mDMT

DAC

A zDMT

A:T

C:G

G:C

C:G

G:C

5

Azacytidine vs Conventional Care Regimens for WHO-Defined AML: OS

Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010;28:562-569.

Prop

ortio

n of

Pat

ient

s Su

rviv

ing

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

04010 15 20 25 30 35

Mos Since Random Assignment

16.0 mos

16% Conventional care

50%24.5 mos Azacitidine

Patients at Risk, nAzacytidineConventional care

5558

00

4343

2622

156

103

40

10

3836

0

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAFrecuencia 1% de las neoplasias

Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo

Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva

Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética

Tratamiento óptimo

Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión

Trasplante autólogo

Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados

Trasplante alogénico

Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible


Leucemia promielocítica aguda

Generalidades Sangrado, hipercoagulabilidad Promielocitos (múltiples gránulos) Gran cantidad de bastones de Auer

(frecuentes)

APL t(15;17) Rearreglo PML/RARA

Tratamiento y pronóstico Agentes diferenciadores

ATRA (all trans-retinoic acid) Trióxido de Arsénico

Antraciclinas No alotrasplante Quimioterapia de mantenimiento

ATRA / 6-MP / Metotrexate

Excelente pronóstico

t(15;17), PML/RARA

APL0406 Study of ATRA + ATO or Chemo in Low-/Intermediate-Risk APL: Results

ATRA + ATO was noninferior to ATRA + chemotherapy for 2-yr EFS in patients with low-/ intermediate-risk APL

100% CR with ATO, 95% CR with chemo

Incidence of differentiation syndrome similar between arms

OS: 98.7% with ATRA + ATO vs 91.1% with ATRA + chemo (P = .02)

Lo-Coco F, et al. ASH 2012. Abstract 6.

EFS

0

40

80

100

0

Prob

abili

ty o

f EFS

(%)

12 24 36 48 60Mos From Diagnosis

P = .02 ATRA + ATOATRA + chemo

97.1%

85.6%

20

60

4 mensajes:• Leucemia aguda = Demasiados

blastos en la médula ósea• 2 categorías principales: LMA vs LLA• Urgencia hematológica• Pronóstico pobre en adultos pero

bueno en niños


CES 2016 01 - Enfoque hematológico, Leucemias mieloides

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