ASPERGILOSIS

Inés Saavedra García

Servicio de Farmacia

Febrero 2006

MICOLOGIA GENERAL

•Estructura fúngica:•Poseen pared celular EUCARIOTA

•Membrana citoplasmática rica en esteroles tipo ERGOSTEROL

•Metabolismo:•Aerobios

•Heterótrofos: fuente de C materia orgánica

•Saprofito

•Los individuos inmunocompetentes poseen elevada

resistencia innata a los hongos.

•La infección y la enfermedad aparecen cuando se

altera los mecanismos de defensa como la piel,

mucosas o se altera el sistema inmunitario

Penetración, colonización y reproducción

ASPERGILLUS sp

•Clase: Ascomiceto

•Hifas o micelio: septadas o tabicadas

•Reproducción:

•Esporas forma infectiva

Principales estructuras morfológicas

•Existen muchas especias de Aspergillus 7 se

han relacionado con enfermedad humana

•A. fumigatus es el responsable de mas del 90% de

las infecciones.

•Género muy frecuente en el medio ambiente.

•No flora normal

•CUADROS CLINICOS:

•Intoxicaciones alimentarias AFLATOXINAS

•Infecciones respiratorias

•Otomicosis externa A. niger

•Aspergiloma pulmonar (bolas fúngicas)

•Aspergilosis invasiva (en IMD,

oportunista)

•Procesos de base alérgica

•Aspergilosis broncoplumonar alérgica

ASPERGILOMA

•Aspergiloma bolas fúngicas

•El hongo crece dentro de una cavidad

pulmonar prexistente

•Dentro de esta cavidad pueden germinar las

esporas.

Tuberculosis o sarcoidosis

•Síntomas del aspergiloma:

•hemoptisis

•pérdida de peso

•tos crónica

•fatiga

•debilidad

•Tratamiento: depende de la hemoptisis y la

extensión de la afectación pulmonar.

•Enfermos asintomáticos no terapia.

•Tratamiento farmacológico:

•itraconazol

•voriconazol

•cirugía (solo en casos graves)

•anfotericina b intracavitaria

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

•Afección infrecuente.

•Afecta a pacientes asmáticos y fibrosis quística

•Se desarrolla por alergia a las esporas.

•Presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia

en lóbulos superiores.

•Patogenia inmunológica no bien definida.

•Reacciones de Hipersensibilidad implicadas:

•Hipersensibilidad tipo I:

•mediada por IgE (fase inmediata y tardía)

•Hipersensibilidad tipo III

•Ac vs. Aspergillus

•Hipersensibilidad celular o tipo IV:

•lesiones granulomatosas

•infiltración linfocítica

•Fases de la ABPA:

•Fase I aguda

•Fase II remisión

•Fase III exacerbación o recurrencia

•Fase IV asma corticodependiente

•Fase V fibrosis pulmonar terminal

•Síntomas de la ABPA:

•Fiebre

•Malestar

•Tos

•Esputos sanguinolentos y mucosidad

•Pérdida de peso

•Episodios recurrentes de obstrucción pulmonar

•Criterios diagnósticos:

•Asma

•Aumento de IgE vs. Aspergillus

•Eosinofilia periférica

•Reacción cutánea inmediata a Ag.

•A largo plazo, si el paciente no recibe tratamiento

puede producirse lesiones pulmonares permanentes.

•Tratamiento:

•esteroides inhalados o vía oral

•itraconazol oral

Aspergilosis respiratoria

invasiva

•Responsable de un elevado porcentaje de muertes

en pacientes inmunodeprimidos.

•El pronóstico de la enfermedad mejora con el

diagnóstico precoz.

•No existe un test diagnóstico eficaz

tratamiento antifúngico empírico.

•Elevada mortalidad:

•gravedad de la enfermedad de base del paciente

•escasez de fármacos eficaces y seguros

•dificultad para establecer un diagnóstico de

certeza

•Las especies más frecuentes son: •A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, o A. niger

•Patogenia:

•inhibición de la función de los macrófagos y

neutrófilos

primera línea de defensa

•producción de metabolitos tóxicos (gliotoxina)

inhibición de la función de las cel T

Síntomas aspergilosis invasiva

• Fiebre• Tos • Disnea• Hemoptisis

• Dolor de huesos• Pérdida de peso

• Meningitis• Ceguera• Sinusitis• Endocarditis

Similar a embolia pulmonar o neumotórax

Diseminación

Pacientes de riesgo:•transplantados

•oncológicos post quimioterapia

•VIH+

•grandes quemados

•enfermedad granulomatosa crónica

•Tratamiento con corticoides

Los pulmones son el órgano mas afectado en infección primaria invasiva diseminación.

•La diseminación a otros órganos a través del

torrente sanguíneo mal pronóstico.

•En función de la severidad de la inmunodepresión

las formas clínicas son más o menos rápidas en su

evolución y diseminación.

•En pacientes VIH evolución mas lenta

•En pacientes VIH+ se asocia la aspergilosis invasiva

a un recuento linfocitario de CD4+ 50-100 cel/µl.

•Desde que se introdujo la terapia antirretroviral

HAART la prevalencia de las micosis ha descendido

en este colectivo de pacientes.

•El uso profiláctico del fluconazol ha disminuido la

incidencia de candidiasis invasiva y su mortalidad

Aparición de sp de Candida resistentes

•Fluconazol no es activo vs. a hongos filamentosos

Aspergilosis invasiva principal complicación.

Diagnóstico:

•técnicas de imagen dos patrones

•observación directa (tinción)

•cultivo muestras biológicas

•detección de marcadores

•Patrones radiológicos:

•focal o nodular

•pacientes transplantados

•difusa o bilateral

•pacientes con neutropenia o neoplasia hematológica

Progresión lenta y pronóstico favorable

Progresión rápida y pronóstico desfavorable

•Muestra biológica

•Cultivo de muestras biológicas y tinciones:

•agar extracto de malta

•agar harina de maíz

•agar Czapek’s Dox

Esputo

Aspirado

Lavado broncoalveolar

•Cultivo tiene una especificidad variable no

permiten

discriminar entre colonización e invasión, ni descartar

la contaminación.

•Invasión vs. colonización biopsia (técnica

invasiva)

•Hasta el 20% de los cultivos de esputo pueden ser

falsos positivos en receptores de un trasplante de

médula ósea.

Tinción de plata

(biopsia)

Tinción de Gram.

(esputo)

•Detección de marcadores

•antígeno

•ADN Aspergillus (PCR).

Galactomanano

(1-3)β D-glucano

•Antígeno (1-3) β D-glucano :

•componente de la pared

•Valido para otros hongos

•S= 90% E= 100% VPP= 59% VPN= 97%

•Eficacia global =87%

•Antígeno galactomanano:

•componente de la pared (mas específico)

•útil en el seguimiento de la eficacia del

tratamiento

•S> 90%, E> 94%, VPP> 87% y VPN> 95%

•falso positivos en pacientes transplantados de

MO, neutropénicos

•El título de Ag galactomanano se corresponde

con evaluación clínica

•El aumento de >1ng/ml sobre valor basal en la

primera semana de tratamiento predice el fallo

terapéutico

•Útil para valorar el tratamiento y la posibilidad

de añadir un segundo antifúngico

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

6 13 17 19 24 26 32 33 37 39 44 46 51 53 58 60

días postquimioterapia citotóxica

índ

ice

de

GM

(n

g/m

l)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

2 13 20 27 34 41 48 55 67 71 78 85 96

días postquimioterapia citotóxica

índ

ice

de

GM

(n

g/m

l)

Ag GM en paciente neutropénico con mortalidad por AI en tto con anfotericina b

Ag GM en paciente neutropénico con AI con respuesta satisfactoria en tto con anfotericina b

•Diagnóstico molecular:

•las ténicas de PCR no se usan en el diagnóstico

de laboratorio

•difícil diferenciar entre el enfermo y el portador

(asintomático o transitorio)

Tratamiento•Itraconazol

•Anfotericina b

•Voriconazol

•caspofungina

SIN TRATAMIENTO MORTALIDAD DEL 100%

•Itraconazol

•administración oral/iv terapia secuencial

•Inhibe enzima desmetilasa acúmulo de

lanosterol

•uso como tratamiento de consolidación durante

largos periodos de tiempo 8-10 meses (trás tto con

otros antifúngicos)

•segunda línea de tratamiento

•Metabolismo hepático

•Muchas interacciones citocromo CYP34A

•Antagonismo con anfotericina b

•Reacciones adversas:

•Alteraciones gastrointestinales

•Alteraciones hepatobiliares

•Alteraciones dermatológicas

•Se debe suspender con síntomas de cefalea intensa

e insuficiencia cardiaca

•Mutación Cyp51 Resistencia

•no estudios comparativos con otros antifúngicos

•Eficacia similar, menor toxicidad y coste que la

anfotericina b

•La presentación IV alternativa al tratamiento con

anfotericina b, voriconazol o caspofungina

•Anfotericina b

•altera la permeabilidad de la membrana

fijación a esteroles mayor afinidad por

ergosterol

•Espectro muy amplio (mayor que

voriconazol/caspofungina)

•Pocas interacciones

•uso como profilaxis en aerosol

•Reacciones adversas:

•Nefrotoxicidad (dosis dependiente y reversible)

•Prueba de tolerancia RA de aparición inmediata

(escalofríos, temblores, vómitos e hipotensión)

•Formulaciones lipídicas disminución de nefrotoxicidad

•Anfotericina b liposomal (Ambisome)

•Anfotericina b complejo lipídico (Abelcet)

mejor tolerancia lo que permite aumentar la dosis y el

tiempo de tratamiento Eficacia mayor

•Voriconazol

•gran actividad vs. Aspergillus

•espectro amplio, pero menor que anfotericina b

•Terapia secuencial

•mas eficaz que anfotericina b vs. Aspergillus

•reduce mortalidad

•tratamiento de elección

Reacciones adversas:

•Alteraciones visuales

•Alteraciones gastrointestinales

•Hepatotoxicidad

Interacción con numerosos fármacos (cit P450)

•Caspofungina

•administración parenteral

•diana de acción distinta al resto inhibidor

competitivo de glucano sintetasa

•Afecta a la integridad y rigidez de la pared fúngica

•Efecto sinérgico con otros antifúngicos.

•Interacciones con otros fármacos citocromo

P450

Reacciones adversas

•Alteraciones locales en lugar de administración

•Alteraciones gastrointestinales aumento

enzimas hepáticas

•Alteraciones electrolíticas

•No en mujeres embarazadas

embriotoxicidad

Combinación de antifúngicos:

•Caspofungina/voriconazol

•Caspofungina/itraconazol

•Caspofungina/anfotericina b

Distinta diana

•No se ha demostrado efecto sinérgico en las

combinaciones:

Anfotericina b / voriconazol

Anfotericina b / itraconazol

Misma diana de acción esteroles

Coste tratamiento

FARMACO DOSIS PVL+IVA POSOLOGIA DIAS TTO COSTE

AMBISOME 3-5 mg/kg/24h

135 € 250mg/24h

7 4725/semana

ABELCET 5mg/kg 100 € 300mg/24h

7 2100/semana

VORICONAZOL 6mg/kg /12h

4mg/kg /12h

139 € 400mg/12 D carga

200mg/12 D mantenimiento

1

6

2224/semana

CASPOFUNGINA 70 mg

50 .mg

594 €

467 €

70 mg

50 mg

1

6

3400/semana

abelcet

ambisome

Nuevos fármacos

•Equinocandinas

•Micafungina

•Anidulafungina

•Triazoles

•Posaconazol

•Ravuconazol

•Polienos

•Nistatina liposomal

Protocolo antifúngico

Hospital Severo Ochoa

Paciente en UCI

•Fiebre, factores de riesgo para IFI y aislamiento de

Aspergillus en esputo

•Voriconazol 6mg/kg/12h el primer dia, luego

pasar a 4mg/kg/12h

•Asociar caspofungina si no hay respuesta clinica

Paciente hematológico:

•Neutropenia febril de mas de 5 días de evolución a

pesar de tto ATB adecuado

•Anfotericina b deoxicolato 0.6mg/kg/24h

•Si fallo función renal ambisome o

abelcet 3mg/kg/24

•Voriconazol inicial si el paciente es de alto riesgo

Medicina interna/neumología

•APIC (aspergilosis pulmonar invasora crónica)

•Itraconazol oral si el paciente esta estable

•Anfotericina b si esta inestable o

inmunodeprimido

•Voriconazol

•Puede ser tto de inicio en pacientes muy inestables,

empeoramiento progresivo o por fallo de la función renal

y en procesos agudos