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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(4):201–208

www.elsev ier .es /e imc

ormación Médica Continuada: infección fúngica invasora

spergilosis. Formas clínicas y tratamiento�

esús Fortún ∗, Yolanda Meije, Gema Fresco y Santiago Morenoervicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Espana

nformación del artículo

istoria del artículo:ecibido el 9 de diciembre de 2011ceptado el 13 de diciembre de 2011n-line el 16 de febrero de 2012

alabras clave:spergilosisormas clínicasratamiento

r e s u m e n

La aspergilosis invasiva junto con la aspergilosis crónica pulmonar y la aspergilosis broncopulmonaralérgica, constituyen las formas clínicas de aspergilosis. Aunque el número de especies de Aspergillusspp. es muy numeroso, Aspergillus fumigatus-complex es el agente etiológico más frecuente, indepen-dientemente de la forma clínica y la afección de base del paciente. El incremento de los diferentestratamientos inmunosupresores y el mayor uso de corticoides en pacientes con enfermedad obstruc-tiva crónica han condicionado un mayor protagonismo de la aspergilosis en los últimos anos. El uso degalactomanano y las pruebas de imagen complementan las limitaciones microbiológicas en el diagnósticode estos pacientes. Voriconazol y anfotericina liposomal constituyen la base del tratamiento en todas lasformas de aspergilosis, y posaconazol, itraconazol, caspofungina y otras equinocandinas son alternativaseficaces. El pronóstico depende de la forma clínica y las características del huésped, pero es sombríofundamentalmente en las formas invasivas diseminadas.

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Aspergillosis. Clinical forms and treatment

eywords:spergillosislinical formsherapy

a b s t r a c t

Invasive aspergillosis, chronic pulmonary aspergillosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis arethe clinical forms of aspergillosis. Although there is a great number of Aspergillus species, Aspergi-llus fumigatus-complex is the more frequent aetiological agent, regardless of clinical form or baselinecondition. The increase in immunosuppressive agents and the higher use of corticosteroids in chro-

nic obstructive pulmonary disease have led to aspergillosis becoming more prominent in recent years.Galactomannan detection and radiological diagnostic images complement the limitations of microbiologycultures in these patients. Voriconazole and liposomal amphotericin B are the gold standard in patientsrequiring therapy, and posaconazole, itraconazole, caspofungin and other echinocandins are effectivealternatives. The prognosis depends of clinical forms and characteristics of the host, but it is particularlypoor in the disseminated invasive forms.

ntroducción

Desde un punto de vista clínico, el término aspergilosis incluyenfermedades de diferente patogenia, como son la aspergilosisroncopulmonar alérgica (ABPA), las formas pulmonares crónicaso invasivas o semi-invasivas, las formas invasivas de la vía aérea,

as formas cutáneas y las formas extrapulmonares y/o disemina-as. Todas ellas producidas por diferentes especies de Aspergillus,ayoritariamente A. fumigatus, A. flavus y A. terreus. Aspergillus es

� Nota: sección acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cadartículo en: http://www.eslevier.es/eimc/formacion∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: fortunabete@gmail.com (J. Fortún).

213-005X/$ – see front matter © 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservadooi:10.1016/j.eimc.2011.12.005

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ubicuo en la naturaleza y la inhalación de conidias es un fenó-meno habitual. Sin embargo, la invasión tisular es infrecuente yocurre fundamentalmente en pacientes neutropénicos o someti-dos a algún grado de inmunosupresión celular. La mortalidad de lasformas invasivas depende de la forma clínica y el tipo de huésped,pero suele ser superior al 50%1.

Patogenia

La eliminación de conidias inhaladas tiene lugar por célulasepiteliales de la vía aérea y fundamentalmente por macrófagos

alveolares. Éstos realizan el aclaramiento de las conidias y tras reco-nocer determinados antígenos fúngicos de la pared celular, secretanmediadores inflamatorios que favorecen el reclutamiento de neu-trófilos y la activación de la inmunidad celular, determinantes

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infiltrado peribronquial o derrame pleural. Al igual que las mani-festaciones clínicas, los hallazgos radiológicos dependen de lascaracterísticas del huésped. La progresión radiológica en la

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02 J. Fortún et al / Enferm Infecc M

n la eliminación de hifas y en la constitución de la respuestanmunológica1.

Desde un punto de vista histológico, la aspergilosis invasivaAI) produce disrupción de planos tisulares e invasión vascular pordhesión de componentes de la superficie celular fúngica a los com-onentes de la pared vascular, incluida la membrana basal, la matrizxtracelular y los constituyentes celulares. Ello produce infarto esquemia de estructuras distales.

La patogénesis de la ABPA es una reacción compleja de hiper-ensibilidad, observada en algunos pacientes con asma o fibrosisuística. Se produce cuando el árbol bronquial es colonizado porspergillus spp. y conlleva episodios repetidos de obstrucciónronquial, inflamación e impacto mucoso, que pueden provo-ar bronquiectasias, fibrosis y compromiso respiratorio. En estosacientes existe un incremento en la respuesta Th2 de los linfoci-os CD4 como respuesta a los antígenos de Aspergillus spp. a nivelroncoalveolar y sistémico, con un incremento de la producción de

nterleucinas 4, 5 y 13. Esto conlleva un incremento de la eosinofiliade los niveles séricos de IgE2.

icrobiología

Hasta hace poco tiempo se han utilizado las característicasenotípicas para identificar las diferentes especies de Aspergi-lus spp. En la actualidad, el uso de técnicas moleculares haompletado esta identificación y ha incrementado el número despecies y subespecies conocidas. Algunas de estas especies no sonistinguibles por métodos fenotípicos. Dada la complejidad de algu-os de estos esquemas de clasificación y la ausencia de una estan-arización del diagnóstico molecular, se ha sugerido que algunosislados sean calificados como miembros de «especies-complex»3.on el reciente uso de técnicas de diagnóstico molecular, basadasn la amplificación de la región ITS, la caracterización de agentesatógenos se ha incrementado dramáticamente para incluir más de50 especies en 7 subgéneros y en múltiples secciones.

De la mayoría de las especies de Aspergillus spp. se conoce suorma asexuada, pero para algunas especies se conoce también laorma teleomórfica (sexuada), incluyendo formas patógenas comospergillus nidulans (teleomórfica: Emericella nidulans), Aspergillusmstelodami (teleomórfica: Eurotium amstelodami) o reciente-ente, el agente más común Aspergillus fumigatus (teleomórfica:eosartorya fumigata)4 y otros. En un intento de simplificar laomenclatura el nombre Aspergillus se mantiene de forma gene-alizada.

La mayoría de las formas invasivas están producidas por. fumigatus-complex, el agente más común de la sección Fumi-ati (donde se incluyen numerosos agentes, como A. fumigataffinis o. lentulus, entre otros), seguido de A. flavus, A. niger y A. terreus.on el incremento de inmunosupresión la lista de especies patóge-as se ha ampliado, incluyendo A. nidulans, A. sydowii, A. alliaceus,. avenaceus, A. calidoustus y otros.

ormas clínicas

spergilosis broncopulmonar alérgica

La sintomatología clínica de la ABPA conlleva episodiosecurrentes de obstrucción bronquial en pacientes asmáticos, conebre, malestar, expectoración de moldes mucosos oscuros, eosi-ofilia y en ocasiones hemoptisis. Los hallazgos radiológicos suelenostrar infiltrados parenquimatosos (habitualmente en lóbulos

uperiores), atelectasias por impacto mucoso y signos caracte-ísticos de bronquiectasias. Los pacientes muestran signos debstrucción de la vía aérea, con atrapamiento aéreo y disminucióne FEV1 e incremento del volumen residual.

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Aspergilosis pulmonar crónica

La aspergilosis pulmonar crónica incluye varios cuadros clínicos,como el aspergiloma, la aspergilosis crónica cavitada, la asper-gilosis crónica fibrosante y la aspergilosis crónica necrotizante.La duración de los síntomas en estos cuadros es, a diferencia de laaspergilosis pulmonar aguda, superior a tres meses. Suelen afectar apacientes inmunocompetentes o con inmunosupresión débil, por loque es bastante característico que presentan en suero precipitinaspositivas frente a Aspergillus spp., a diferencia de los pacientes conaspergilosis invasiva, severamente inmunodeprimidos. El asper-giloma o aspergiloma simple es una pelota fúngica compuesta porhifas, fibrina, moco y detritus celulares que anidan o colonizan unacavidad pulmonar previa. La aspergilosis crónica cavitada (ante-riormente denominado aspergiloma complicado) afecta a pacientesinmunocompetentes que desarrollan una o más cavidades durantevarios meses, habitualmente en lóbulos superiores y si progresanpueden llegar a desarrollar formas crónicas fibrosantes. Estasformas clínicas de aspergilosis se suelen observar en pacientes contuberculosis, ABPA (ver más adelante), cáncer de pulmón resuelto,neumotórax con formación de bullas, enfermedad pulmonarobstructiva crónica (EPOC) y sarcoidosis fibro-cavitada. La asper-gilosis crónica necrotizante suele afectar a pacientes con algúngrado de compromiso inmunológico, como diabetes, alcoholismo,corticoterapia y algunos pacientes con SIDA (fig. 1). Presentan unaclínica no tan crónica (semanas más que meses), por lo que algunosprefieren denominarla como aspergilosis pulmonar subaguda.

Aspergilosis invasiva

Las formas clínicas locales más frecuentes de aspergilosis inva-siva (AI) tienen lugar a nivel pulmonar y en los senos paranasales,aunque también pueden afectar al tracto gastrointestinal o a la piel,por inoculación directa.

La aspergilosis pulmonar puede cursar con una sintomatologíainespecífica. La clásica triada descrita en pacientes neutropénicosasocia: fiebre, dolor pleurítico y hemoptisis. No obstante, encualquier paciente con factores de riesgo (ver más adelante) la pre-sencia de síntomas respiratorios junto a la presencia de nódulos oinfiltrados pulmonares deben hacer pensar en una aspergilosis pul-monar. La radiografía de tórax no es específica, pero la tomografíacomputarizada (TC) puede mostrar lesiones focales caracterís-ticas. La aspergilosis pulmonar suele presentar uno o múltiplesnódulos, con o sin cavitación, con consolidación segmentaria o

Figura 1. Aspergilosis crónica necrotizante en paciente con infección por VIH.

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observarse como complicación de infecciones de catéteres endo-vasculares o en pacientes adictos a drogas intravenosas. De formacaracterística los pacientes presentan fiebre y embolismos sépticos.

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igura 2. Signo del halo (A) y signo del menisco aereo o media luna (B) en pacienteon leucemia mieloide aguda y aspergilosis invasiva.

spergilosis pulmonar ha sido más estudiada en pacientes neutro-énicos. En estos pacientes, los hallazgos iniciales suelen incluiródulos con un contorno atenuado a su alrededor (signo del halo)fig. 2A), que refleja hemorragia y edema circundante a la lesión.on el tratamiento y evolución favorable estos nódulos aumentan,ueden necrosarse en su parte central, lo cual hace disminuir suensidad y favorecer el atrapamiento aéreo (signo del meniscoséreo o media luna) (fig. 2B).

La traqueobronquitis constituye la forma clínica más frecuenten pacientes con trasplante de pulmón y, en menor medida, enacientes con SIDA. Predomina el componente de disnea, tos yxpectoración de moldes mucosos. La radiografía de tórax y TCueden ser normales o mostrar engrosamiento de la vía aérea,

nfiltrados parcheados o nódulos centrolobulares. Se han descritoiferentes patrones: la aspergilosis bronquial obstructiva se asociaon la producción de tapones mucosos producidos por crecimientoe hifas en la vía aérea, pero con poca afectación mucosa o inva-ión; la traqueobronquitis ulcerativa expresa una invasión focale la mucosa traqueobronquial y/o cartílago por hifas; la tra-ueobronquitis pseudomembranosa se caracteriza por una extensa

nflamación e invasión del árbol traqueobronquial con presencia deseudomembranas y detritus necróticos sobre la mucosa bronquial.os pacientes con trasplante pulmonar pueden desarrollar aspergi-osis traqueobronquial como infección del material de sutura. Estaomplicación puede reducirse si se utilizan suturas de monofila-entos de nylon en lugar de sedas. También se pueden observar

ormas traqueobronquiales en pacientes con neoplasias hematoló-icas, trasplante de progenitores5 y EPOC.

Si existe angio-invasión, Aspergillus spp. se puede diseminar más

llá del tracto respiratorio y afectar piel, sistema nervioso centralSNC), ojos, hígado, rinones y otras estructuras. A nivel de senosaranasales, Aspergillus spp. puede presentarse de forma similar a

a mucormicosis. Las formas localizadas, más indolentes y de curso

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subagudo se pueden ver en pacientes con grados de inmunosu-presión menor, sin embargo la extensión rino-orbitaria suele sercaracterística de pacientes con neutropenias prolongadas. En éstos,la neutropenia puede justificar una ausencia de reacción inflama-toria y predominar los fenómenos necróticos. No obstante, fiebre,congestión nasal, dolor facial y periorbitario suelen estar presen-tes. Si se afecta la órbita pueden asociarse síntomas oculares (visiónborrosa, proptosis, equimosis, parálisis oculomotora o ceguera portrombosis de la arteria central de la retina). La infección puedeextenderse al seno cavernoso, produciendo trombosis del mismoy extensión al SNC. El diagnóstico por imagen mediante TC o reso-nancia magnética (RM) puede confirmar lesiones focales, erosiónósea, o engrosamientos de la mucosa sinusal6. Para el diagnósticosuele ser necesaria la obtención de múltiples biopsias.

La aspergilosis del SNC puede observarse en el contexto deenfermedad diseminada o como extensión desde una aspergilosissinusal. La clínica neurológica puede conllevar deterioro cognitivo,déficit focal o crisis comiciales. La TC o RM suele poner en evi-dencia alguno de estos patrones: lesiones en anillo compatiblescon abscesos cerebrales; infartos corticales o subcorticales con osin hematomas asociados; o engrosamiento de mucosa sinusal conengrosamiento dural por extensión (fig. 3). La aspergilosis del SNCse asocia con una mortalidad superior al 80%1.

La endoftalmitis ocular se puede observar en el senode una aspergilosis diseminada o por extensión cornealsecundaria a heridas traumáticas contaminadas. La infeccióninvasiva provoca destrucción de estructuras oculares y grandesdéficits funcionales que en ocasiones obligan a la enucleación.

La endocarditis por Aspergillus spp es menos frecuente que laproducida por Candida spp. y suele asentar sobre válvulas protési-cas. Habitualmente ocurre como consecuencia de contaminaciónen el acto quirúrgico de la cirugía valvular7. También pueden

Figura 3. Abscesos cerebrales múltiples por Aspergillus spp. en paciente con tras-plante hepático.

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igura 4. Biopsia cutánea. Tinción de PAS (360 × 480). Hifas de Aspergillus spp. connvasión vascular y trombosis.

pesar de tratarse de una infección endovascular, los hemocultivosara vez son positivos, como en todas las formas de aspergilosis. Elronóstico es sombrío, incluso en presencia de tratamiento combi-ado médico-quirúrgico.

La aspergilosis cutánea suele ser primaria, tras inoculacionesocales, traumatismos abiertos, catéteres vasculares, quemadu-as, vendajes contaminados, etc.; y más rara vez se produce enl contexto de infecciones diseminadas. La angio-invasividad despergillus spp. hace que estas lesiones sean frecuentemente necró-icas y para su diagnóstico sea necesario una biopsia profunda, conxtensión subcutánea y confirmación de invasión tisular por hifasfig. 4).

La aspergilosis gastrointestinal puede producir invasión localexpresarse como tiflitis, úlceras colónicas, dolor abdominal, y/o

angrado intestinal8.

actores de riesgo

Aquellas condiciones que comprometen la respuesta inmune aivel pulmonar y sistémico ante la inhalación de esporas son con-ideradas como factores de riesgo. La invasión es favorecida trasa inhalación de grandes cantidades de conidias (p. ej. construccio-es o demoliciones), o cuando las características del paciente noermiten un aclarado adecuado de las mismas.

Los factores de riesgo clásico incluyen: neutropenia profundamantenida y recibir dosis altas de corticosteroides u otras dro-

as que produzcan inmunodeficiencia celular severa. No obstante,n los últimos anos estamos atendiendo a un creciente número deormas invasivas de aspergilosis en pacientes con menor grado denmunosupresión, como son los pacientes ingresados en unidadese cuidados intensivos (UCI), especialmente en aquellos con EPOC,ue reciben terapia corticoidea inhalada o sistémica9.Las mayores

ncidencias de AI se observan en los pacientes con enfermeda-es hematológicas. Entre éstos, son habitualmente consideradose alto riesgo los siguientes: neutropenias profundas (neutrófi-

os < 100/mm3) y prolongadas (> 14 días) o si existe un déficitmportante de la inmunidad celular a consecuencia de la qui-

ioterapia, radioterapia, infección por citomegalovirus (CMV),nfermedad del injerto contra el huésped (EICH) o el tratamientoon corticoides, anti-TNF o alemtuzumab9,10. En este grupo sencluye el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alo-

énico de sangre de cordón o con disparidad HLA, el TPH con EICHlas leucemias agudas (mieloblástica o linfoblástica) y síndromesielodisplásicos (SMD) en inducción, reinducción o rescate. En los

ltimos anos se han identificado otros factores de riesgo de AI rela-

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cionados con la comorbilidad, el tratamiento inmunosupresor, elgrado de contaminación del aire ambiental y cierta predisposicióngenética. Con respecto a esta última, se ha puesto de manifiestola importancia de diferentes polimorfimos genéticos (lectina deunión a manosa [Mannose-binding lectin –MBL–, Toll-like receptor[TLR4-2], dectina-1, plasminógeno, inteleucina-10, surfactante pul-monar, etc.11,12).

En los receptores de un trasplante hepático, la incidencia de AI seestima entre el 1 y el 9%9,13. En esta población se han caracterizadouna serie de factores específicos que elevan significativamente elriesgo de padecer una AI. Tanto el retrasplante como la insuficienciarenal se colocan entre los factores de riesgo más importantes14,15.Otros factores asociados a la aparición de una AI son la necesidadde trasplante por insuficiencia hepática fulminante, la infección porCMV y una estancia prolongada en la UCI.

La incidencia de la AI en el trasplante pulmonar es la más elevadaentre los receptores de TOS y se sitúa entre el 4 y el 23,3%. La colo-nización de la vía aérea por Aspergillus spp. durante los 6 primerosmeses tras el trasplante aumenta en 11 veces el riesgo de pade-cer la enfermedad. Otros factores que confieren un mayor riesgoa esta población son la isquemia de la anastomosis bronquial, eltrasplante unipulmonar, la hipogammaglobulinemia, la colocaciónde una prótesis bronquial y la infección por CMV9,16. La mortalidadde la AI en el trasplante pulmonar depende de la presentación clí-nica. Los pacientes que padecen una traqueobronquitis tienen unamortalidad alrededor del 25% mientras, que en los que sufren unaenfermedad pulmonar invasora es del 67 al 82%16.

La incidencia de AI en pacientes ingresados en la UCI varía del0,3 hasta el 5,8%9,17–19 y la infección se asocia a una mortalidadglobal que puede exceder el 80%, con una mortalidad atribuibledel 20%. Garnacho-Montero et al.17 en un estudio prospectivomulticéntrico llevado a cabo en 73 UCI en Espana confirmaronel aislamiento de Aspergillus spp. en 36 (2%) de 1.756 pacientes,con confirmación de invasión en el 55%. La EPOC y el tratamientocon corticosteroides se identificaron mediante un análisis mul-tivariante como los únicos factores asociados con el aislamientode Aspergillus spp. La mortalidad fue del 50% en los pacientescolonizados y alcanzó el 80% en el grupo de pacientes con AI.

Los pacientes pediátricos con riesgo más elevado para padeceruna AI son los receptores de trasplante de órgano sólido (TOS), lossometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH),con neoplasias hematológicas y los que padecen inmunodefi-ciencias primarias o adquiridas. Además, existen enfermedadesraras con una mayor incidencia de AI, como son la enfermedadgranulomatosa crónica o el déficit de lectina unida a manosa20.

Diagnóstico

El diagnóstico de AI es dificultoso debido al riesgo de coloniza-ción y contaminación y al bajo valor predictivo de los cultivos demuestras respiratorias, fundamentalmente esputo. La OrganizaciónEuropea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) yel Grupo de Estudio de Micosis Americano (MSG) elaboraron unasrecomendaciones diagnósticas para infección fúngica invasiva21,que han sido recientemente revisadas22. Estas recomendacionesestablecen tres criterios de diagnóstico: infección probada, infec-ción probable o infección posible (tabla 1). Estas tres categoríasse establecen tras analizar tres características en los pacientes:a) la afección de base, b) la presentación clínica, incluyendo laimagen radiológica, y c) la documentación microbiológica o his-tológica. La detección de galactomanano (GM) es, junto con la TC

las pruebas no basadas en cultivo que más contribuyen al diag-nóstico de AI. Su aplicación ha mostrado su máxima utilidad en lamonitorización de pacientes oncohematológicos23. Nuestro grupoconfirmó una sensibilidad del 56% en el diagnóstico de AI en tras-

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Tabla 1Criterios considerados en el diagnóstico de infección fúngica invasiva

A) Patología de base– Episodio reciente de neutropenia (< 500/mm3) durante más

de 10 días– Trasplante alogénico de médula ósea– Uso prolongado de esteroides a dosis medias > 0,3 mg/kg/día

de equivalente de prednisona durante más de tres semanas(excepto aspergilosis broncopulmonar alérgica)

– Tratamiento con inmunosupresores de células T, comociclosporina, tacrólimus, bloqueantes de TNF-�, anticuerposmonoclonales específicos (como alentuzumab) o análogosde nucleósidos, durante los últimos 90 días

– Inmunodeficiencia severa innata (como enfermedadgranulomatosa crónica o inmunodeficiencia severa combinada)

B) Criterios clínicos y radiológicos– Infección del tracto respiratorio inferior con presencia de uno

de los siguientes signos:• Lesiones densas, bien delimitadas (con o sin signo del halo)• Signo de atrapamiento aéreo• Cavitación

– Traqueobronquitis (úlcera, nódulo, pseudomembrana, placao erosión en estudio broncoscópico)

– Infección senos paranasales, en asociación a uno de los siguientessignos:• Dolor agudo localizado• Úlcera nasal con escara negra• Rotura de barrera ósea, incluyendo órbita

– Infección del sistema nervioso central, con presencia de uno de lossiguientes signos:• Lesión focal en las pruebas de imagen• Engrosamiento meníngeo (tomografía computarizadao resonancia magnética)

C) Criterios microbiológicos (micológicos)– Análisis directos (citología, microscopía directa o cultivo)– Hongo filamentoso en esputo, lavado broncoalveolar, cepillado

bronquial o aspirado de senos paranasales, indicado por:• Presencia de hifas• Cultivo de hongo filamentoso (p. ej. Aspergillus spp., Fusarium,Zygomycetes o Scedosporium species)

– Análisis indirectos (detección de antígenos)– Aspergilosis: galactomanano en suero, plasma, lavado

broncoalveolar o líquido cefalorraquídeo– Infección fúngica invasiva (no criptocócica o mucoral):

�-D-glucano en suero

Infección probada: confirmación por histología o por cultivo de tejido estéril.Infección probable: A + B + C (al menos un factor de cada grupo).Infección posible: A + B (al menos un factor de cada grupo).F

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Tabla 2Criterios diagnósticos de aspergilosis broncopulmonar alérgica

– Antecedentes de asma– Pruebas cutáneas de reactividad inmediata a antígenos de Aspergillus spp.– Precipitinas en suero frente a Aspergillus spp.– Concentraciones séricas de IgE > 417 IU/ml– Eosinofilia periférica > 500 cel/mm3

– Infiltrados pulmonares en radiografía de tórax o tomografía computarizada

trasplantados. Anfotericina B liposomal también ha confirmado su

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uente: Modificado de De Pauw B et al.22.

lantados hepáticos24. La especificidad de GM se ve reducida por laosibilidad de falsos positivos, habitualmente asociados al uso de-lactámicos25,26.

El diagnóstico diferencial es de interés en estos pacientes. Dife-entes hongos filamentosos pueden producir infecciones similares,asi indistinguibles, a las producidas por Aspergillus spp. Los fac-ores de riesgo para estos hongos son también similares a los despergilosis. Sin embargo, su confirmación microbiológica puedeer determinante a la hora de establecer un tratamiento adecuado.ntre los otros hongos que pueden producir cuadros clínicos yadiológicos similares a la asperglosis pulmonar invasiva están: losgentes productores de mucormicosis, Fusarium spp., Scedosporiumpiospermum (o Pseudallescheria boydii) y Scedosporium prolificans.l efecto de halo se puede observar en infecciones por otros hon-os y en infecciones por Pseudomonas aeruginosa1. Los hongosel orden mucorales (mucormicosis o zigomicosis) produce tam-ién rinosinusitis con extensión a SNC, con hallazgos clínicos yadiológicos similares. No obstante, la aspergilosis rinocerbral seuele ver en neutropenias prolongadas, y este tipo de mucormi-

osis, aunque también presente en pacientes neutropénicos, sueleer más frecuente en diabetes con descompensación. También lasormas cerebrales pueden observarse en infecciones por otros

– Bronquiectasias centrales en tomografía computarizada– Elevación específica de IgE e IgG frente a Aspergillus fumigatus en suero

hongos, incluyendo mucorales, Fusarium spp., Scedosporium spp. yhongos dematiaceos (o feohifomicosis)9.

El diagnóstico de ABPA conlleva criterios clínicos, radiológicose inmunológicos. La tabla 2 incluye los criterios diagnósticos deABPA2,27.

Además de la sospecha clínica y los hallazgos radiológicos,el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar crónica conlleva lapresencia de precipitinas en suero positivas y el aislamientomicrobiológico (o citohistológico) en las muestras pulmonares. Enocasiones suelen cursar con GM en suero positivo, sobre todo lasformas necrotizantes. Más de la mitad de estos pacientes tienentítulos positivos de IgE frente a Aspergillus spp. y algunos presentanIgE total elevada, sin tener diagnóstico de ABPA. En un 10-40% de loscasos de aspergilosis pulmonar crónica, el esputo muestra la pre-sencia de Aspergillus en cultivo, y la cifra es más elevada si se realizareacción en cadena de la polimerasa (del inglés, polymerase chainreaction [PCR]) (70%). El papel de GM y B-D-glucano no es claro enestos pacientes. En una serie retrospectiva que incluía 48 pacientescon aspergiloma, la determinación de GM tuvo una sensibilidad del38% en suero y del 92% en lavado broncoalveolar28.

Tratamiento de las infecciones por Aspergillus spp.

Aspergillus fumigatus-complex produce más del 50% de los casosde AI y es habitualmente sensible a anfotericina B, voriconazol, itra-conazol, posaconazol y equinocandinas. A. terreus y A. nidulans sonresistentes a anfotericina B. Dentro de la sección Fumigati existenespecies resistentes a anfotericina B y voriconazol como A. lentulusy A. fumigataffiinis29. También las cepas de A. calidoustus se suelenmostrar resistentes a los azoles. Pero quizás lo más preocupante esla aparición en los últimos dos anos de cepas de A. fumigatus resis-tentes a voriconazol e itraconazol, fundamentalmente en Holanday el norte de Europa30. Aunque no está claro su origen, se le atri-buye una posible fuente ambiental en relación con los abonos dejardinería y se asocian con un mecanismo de resistencia asociado ala mutación TR-L98H del gen que codifica cyp51A y que le confiereun carácter de clonalidad31, aunque también se han documentadodesarrollo de resistencias adquiridas a voriconazol en tratamientosprolongados32.

Tratamiento de inicio en la aspergilosis invasiva

Recientemente se han publicado diferentes guías para el manejode la AI9,33. Existe un amplio consenso para considerar vorico-nazol el tratamiento de elección de AI, en consecuencia con unestudio que mostró superioridad sobre anfotericina B convencio-nal, donde consiguió una respuesta del 53 vs. 32% y un aumentode supervivencia a las 12 semanas (71 vs. 58%)34. Voriconazolpuede presentar limitaciones para su uso en presencia de danohepático o en pacientes que reciben fármacos con riesgo de inter-acción, fundamentalmente agentes calcineurínicos en los pacientes

eficacia en tratamiento de inicio de AI con resultados similares a losobtenidos con voriconazol35. En este estudio la dosis de 10 mg/kg/dno supuso ninguna mejora sobre la dosis de 3 mg/kg/d (∼50%

2 icrobiol Clin. 2012;30(4):201–208

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Tabla 3Indicaciones de cirugía en aspergilosis invasiva

Situaciones clínicas Procedimiento indicado

Lesiones próximas a grandes vasosy/o pericardio

Resección de la lesión

Afectación del pericardio PericardiectomíaInvasión de la pared torácica por

lesión pulmonarResección lesión torácica pulmonary de pared (posibilidad dereconstrucción posterior)

Empiema Drenaje mediante tubo torácicoo incluso drenaje quirúrgicoy toracotomía (si organizadoo infiltrativo)

Hemoptisis secundaria a lesióncavitada pulmonar única

Resección de la cavidad versusembolizacióna

Piel y tejidos blandos Desbridamiento y reseccióncon márgenes amplios

Catéteres vasculares infectadosy prótesis

Retirada de los dispositivos

Endocarditis Resección y extirpación de lavegetación y de la válvula infectada

Osteomielitis Desbridamiento y limpieza deltejido afecto, con posibilidad dereconstrucción posterior (injertosmusculoesqueléticos, injertosóseos)

Sinusitis Limpieza, curetaje y reseccióndel tejido afecto

Afectación del sistema nerviosocentral

Resección y extirpación del tejidoafecto y de las lesiones ocupantesde espacio

Endoftalmitis/panoftalmitis Vitrectomía, evisceración oenucleación, según los casos

Obstrucción de la vía biliarextrahepática o perihepática

Resección, extirpación ydesobstrucción, o bien colocaciónde drenajes o de stentsintraluminales

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ficacia en ambas ramas) y fue peor tolerada. En un estudio ana-izando el uso de caspofungina en el tratamiento de primeraínea de AI en pacientes neutropénicos de alto riesgo, ésta nolcanzó los resultados esperados, mostrando una eficacia (33%)nferior a la deseada36. No obstante, a diferencia de los estudiose voriconazol34 y AmB-L35, en el estudio de caspofungina36 soloe incluyeron pacientes con AI probada o probable, lo que condi-ionó un reclutamiento de pacientes con un estado de enfermedadás avanzado. Un estudio en receptores de TPH fue suspendido

ntes de tiempo debido al bajo reclutamiento del mismo37. Sinmbargo, pese al menor número de pacientes incluidos de losrevistos, y a diferencia de lo ocurrido en el estudio en pacien-es no trasplantados36, se cumplieron los objetivos marcados ye consideró que la caspofungina fue eficaz y segura en el tra-amiento de la AI microbiológicamente confirmada. No existenstudios suficientemente contrastados con la utilización de mica-ungina, anidulafungina o posaconazol en AI en primera línea.

ratamiento de rescate y combinación en la aspergilosis invasiva

Como tratamiento de rescate en casos refractarios o intolerantese pueden usar las formulaciones lipídicas de AmB o voriconazol (sio se ha usado como primera línea), caspofungina38, posaconazol39

micafungina40; todos ellos poseen una frecuencia de respuesta ensta indicación del 40-50%. Itraconazol, aunque presenta experien-ias favorables su uso no es recomendado dado que el mecanismoe acción es similar a voriconazol, pero posee peor biodisponibi-

idad. En general, en el tratamiento de rescate es recomendableambiar de grupo terapéutico o utilizar tratamiento de combina-ión. Se han comunicado respuesta favorables con combinación deoriconazol y caspofungina en pacientes oncohematológicos41 yn trasplantados42, o con ambisome-caspofungina43. Un estudiorospectivo con voriconazol vs. voriconazol-anidulafungina en tra-amiento de inicio de AI en pacientes con neoplasia hematológicastá en marcha. Desde un punto de vista teórico, no contrastadon estudios clínicos controlados, el tratamiento de combinaciónuede estar indicado en el tratamiento de rescate y en pacientesraves, con enfermedad diseminada y en aquellos con afectaciónel SNC44.

uración del tratamiento y medidas complementarias en laspergilosis invasiva

No se pueden emitir recomendaciones generales sobre la dura-ión del tratamiento y se deberá individualizar en cada caso segúnea la evolución clínica y radiológica. Se recomienda mantenerl tratamiento hasta la desaparición de los signos radiológicos,abitualmente con un mínimo de 6 a 12 semanas. Puede ser reco-endable prolongar el tratamiento con voriconazol oral durante

arias semanas para tratar la existencia de posibles microfocos resi-uales de aspergilosis. La monitorización de los niveles séricos deM, aunque útiles en predecir la respuesta inicial no son útiles paraeterminar la duración del tratamiento.

Las indicaciones quirúrgicas de la AI se van reduciendo aedida que mejora el pronóstico con el tratamiento médico. Si la

ituación hematológica lo permite, fundamentalmente el recuentolaquetario, se recomienda la resección quirúrgica en los casos deemoptisis, cuando sea masiva o secundaria a una lesión que se

ocalice cerca de los grandes vasos, en la enfermedad sinusal, ena infiltración del pericardio, grandes vasos, hueso, tejido subcu-áneo o SNC durante el tratamiento, si las lesiones son aisladas.n estudio con un reducido número de pacientes con AI del SNC en

ratamiento con voriconazol confirmó una mejor evolución en losacientes sometidos a cirugía45; no obstante, hay pacientes queesponden al tratamiento médico en esta situación en ausenciae cirugía. Se puede considerar la cirugía de lesiones residuales

Fuente: Tomado de Fortún J et al.9.a Mayor porcentaje de recurrencias.

antes de someterse a nuevo episodio de riesgo, tipo quimioterapiaintensiva o TPH. También debe ser valorada la cirugía en lesionespulmonares cavitadas residuales, en presencia de hemoptisisrecurrente o amenazante o con episodios de sobreinfección bacte-riana grave1. En los casos de endocarditis, dado el mal pronósticodel tratamiento médico en solitario, se hace recomendable la ciru-gía y sustitución valvular o de los tejidos afectos para el manejo deesta forma de enfermedad. Las indicaciones y el tipo de cirugía enel manejo de la AI se resumen en la tabla 3.

Siempre que sea posible, se debe reducir el factor de riesgo aso-ciado. Así se deberán retirar (si es posible) o disminuir las dosis delos agentes inmunosupresores y especialmente de los esteroides.Es frecuente la utilización de factor estimulante de granulocitos ode granulocitos y macrófagos en pacientes neutropénicos para ace-lerar su recuperación46. También se ha utilizado el interferón (IFN)gamma en alguno de estos pacientes. Sin embargo, no existe evi-dencia de que estas medidas se asocien con una reducción de lamortalidad.

Tratamiento de aspergilosis invasiva en poblaciones especiales

La utilización de voriconazol (o posaconazol o itraconazol) enla AI debe ser siempre monitorizada con determinación de nive-les séricos, dada la variabilidad de absorción y metabolización delos mismos y las posibles interacciones medicamentosas. La tabla4 ilustra los niveles séricos recomendados en la utilización detriazoles. El tratamiento de la AI en otro tipo de pacientes inmuno-

deprimidos, no hematológicos, puede tener algunas característicasdiferenciales. Los triazoles son unos inhibidores muy potentes delos isoenzimas del complejo CYP34A hepático, por lo que incre-mentan de forma considerable las concentraciones séricas de

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Tabla 4Niveles séricos de triazoles recomendables para el tratamiento de infección fúngica

Antifúngico Comentario Niveles séricosrecomendados para suuso en profilaxis

Niveles séricosrecomendados parauso en el tratamiento

Itraconazol Determinar a partir del cuarto-séptimo día y cuando hayaausencia de respuesta, disfunción gastrointestinal oposibles interacciones medicamentosas

> 0,5 �g/ml > 1-2 �g/ml

Voriconazol Determinar a partir del cuarto-séptimo día. Se recomiendaespecialmente ante la ausencia de respuesta, cuando existadisfunción gastrointestinal, posibles interacciones, cambiode vía intravenosa a vía oral, insuficiencia hepática gravey síntomas o signos neurológicos

> 0,5 �g/ml > 1-2 �g/ml < 5-6 �g/ml

Posaconazol Determinar a partir del cuarto-séptimo día. Se recomiendaespecialmente ante la ausencia de respuesta, cuando existadisfunción gastrointestinal, posibles interaccionesmedicamentosas

> 0,5 �g/ml (0,35 �g/ml3-5 h de la dosis en elsegundo día, 0,7 �g/mla las 3-5 h de la dosis

> 1-1,5 �g/ml

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uente: Tomado de Fortún J et al.9.

os principales inmunosupresores (inhibidores de la calcineurina-nhibidores de la enzima m-TOR; everolimus, sirolimus)47. Eltraconazol incrementa la concentración sérica de CsA o tacrolimusntre un 40-83%. En el caso de administrar voriconazol se debeisminuir la dosis del inhibidor calcineurínico entre un 50-60%. Laoadministración de voriconazol y sirolimus está formalmente con-raindicada aunque algunos autores lo han utilizado reduciendo laosis de sirolimus entre un 75 y un 90%48. La utilización de posaco-azol obliga a disminuir la dosis de tacrolimus o CsA entre un 60 yn 75%. Las equinocandinas tienen pocas interacciones farmacoló-icas, siendo la caspofungina la más dependiente, mientras que ani-ulafungina es la que tiene menos interacciones. La administracióne caspofungina reduce la concentración de tacrolimus en cerca del0% y la CsA puede incrementar alrededor del 35% la concentracióne caspofungina49. La micafungina es un inhihidor leve del enzimaYP3A, con lo que puede incrementar las concentraciones de siroli-us un 20%50. Los estudios farmacocinéticos de anidulafungina han

emostrado que no necesita ajuste en su dosis cuando se administraon otros fármacos inmunosupresores. La profilaxis de la infecciónúngica invasiva, incluida la AI en el paciente sometido a TOS es

encionado en otro trabajo de esta monografía.El número de estudios clínicos bien controlados en el trata-

iento de infecciones por hongos filamentosos en pediatría eseducido. Los ninos, especialmente los neonatos, toleran mejorue los adultos la anfotericina B convencional (deoxicolato). Lasormulaciones lipídicas de anfotericina B son preferidas en ninos

ás mayores y cuando es previsible un período prolongado de tra-amiento. La cinética del metabolismo de voriconazol es lineal enos ninos, a diferencia del adulto, precisándose dosis más altas eninos para conseguir niveles terapéuticos, si bien los nive-

es plasmáticos son muy variables. Recientes evidenciasugieren que la biodisponibilidad del voriconazol adminis-rado por vía oral se sitúa entre el 45-81% en pacientes

enores a 12 anos, lo cual se aleja mucho del 96% esti-ado en adultos51. Los datos actuales sobre el uso de

osaconazol y otros nuevos azoles en ninos menores a 13 anose edad son limitados, pero parecen indicar que la farmacodinamiael perfil de toxicidad son bastante similares a los observados en

dultos. Aunque no se dispone de ensayos clínicos aleatorizadosomparando antifúngicos en pediatría para la AI, los estudiosbiertos prospectivos han mostrado tasas de respuesta con vorico-azol en el tratamiento de casos pediátricos similares a las de losdultos tratados con voriconazol o anfotericina B liposomal52.

ratamiento de la aspergilosis crónica pulmonar53

Es necesaria la individualización de estos pacientes. En losasos de aspergiloma simple solo es recomendable la resección

del séptimo día)

quirúrgica en los casos sintomáticos, especialmente si existehemoptisis. En estos pacientes puede ser necesario el tratamientoantifúngico si la cirugía no es posible y existe progresión clínicao radiológica. En casos con hemoptisis amenazante e imposi-bilidad quirúrgica, puede ser apropiada la embolización. No esrecomendable el tratamiento (médico ni quirúrgico) de aspergi-lomas asintomáticos, sin progresión radiológica. El pronóstico dela aspergilosis crónica cavitada o fibrosante en ausencia de tra-tamiento conlleva una mortalidad a tres y 7 anos del 25 y 70%,respectivamente. Por tanto, es recomendable su tratamiento convoriconazol (200 mg/12 h) o itraconazol (200 mg/12 h) y monito-rización de niveles séricos. También se ha utilizado posaconazolcon buenos resultados. La duración requerida suele ser de por vida.En los pacientes con mayor gravedad se puede iniciar tratamientointravenoso con voriconazol o anfotericina. También se ha utilizadoen algunos de estos casos micafungina con resultados similares. Enlos pacientes con formas necrotizantes también se recomienda unaactitud terapéutica similar, dado que estas formas clínicas son másagresivas.

Tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica2

El tratamiento de ABPA persigue controlar los episodios infla-matorios y limitar la progresión del dano pulmonar. Los corticoidesson la base del tratamiento, pero hay evidencia del beneficio deltratamiento combinado con itraconazol o voriconazol. El episodioagudo (estadio I) o las exacerbaciones recurrentes (estadio III)son tratados con 0,5 a 1 mg/kg/día de prednisona durante 14 días,con reducción paulatina hasta la suspensión en 3-6 meses. Elestadio II (remisión) y estadio V (fibrosis pulmonar) no requierencorticoides. En el estadio IV (asma dependiente de corticoides), encasos de altos requerimientos de corticoides o en casos de reci-divas frecuentes es recomendable el tratamiento con itraconazolo voriconazol durante 16 semanas. Omalizumab es un anticuerpomonoclonal humanizado frente a IgE. En un estudio con 7 ninos confibrosis quística y ABPA pobremente controlados con corticoides,la administración de omalizumab (300 a 375 mg subcutáneos cadados semanas, permitió la mejoría clínica y suspensión de corti-coides en todos los ninos con un seguimiento de 11 semanas a 18meses54. Otro estudio abierto en 16 adultos con ABPA, sin fibrosisquística, el uso de omelizumab durante un ano también se asoció auna reducción de exacerbaciones y al uso de corticoides en relacióna los episodios del ano anterior en ausencia de omelizumab55.

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