Controversias en el tratamiento de la

aspergilosis invasiva

Jesús Fortún Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

1. Nuevas formas clínicas de aspergilosis 2. Nuevas evidencias de recomendaciones terapéuticas 3. Estrategias de monitorización del tratamiento 4. Seguridad de antifúngicos frente a Aspergillus spp 5. Importancia de la resistencia en Aspergillus spp

INDICE

Nuevas formas clínicas de aspergilosis

Aspergilosis Bronco-Pulmonar Alérgica (ABPA) -criterios diagnósticos-

!  Antecedentes de asma, ó FQ !  Infiltrados pulmonares en Rx tórax o TC, !  Bronquiectasias centrales en TC !  Eosinofilia periférica >500 cel/mm3, !  Test cutáneos de reactividad inmediata a

antígenos de Aspergillus spp, !  Precipitinas en suero frente a Aspergillus spp, !  Concentraciones séricas de IgE >417 IU/ml, !  Elevación específica de IgE e IgG frente a

Aspergillus fumigatus en suero

Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009 Stevens et al. ABPA in cystic fibrosis--state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003

ABPA: tratamiento " Corticoides (cst): base del tratamiento "  Tto combinado (cst + azoles) en algunos casos

Estadio I Estadio III

“Episodio agudo” “Episodios recurrentes”

Prednisona 0,5 mg/kg/d, 2 semanas y reducción paulatina en 3-6 meses

Estadio II Estadio V

“Remisión” “Fibrosis”

No requieren corticoides

Estadio IV “Asma dependiente de corticoides”

Corticoides Si dosis altas de corticoides: ITZ ó VCZ, 16 semanas

Omalizumab (Ac monoclonal humanizado frente a IgE) -300-375 mg/2 semanas (sbc) -reduce exacerbaciones y uso corticoides Lebecque P e al. Pediatr Pulmonol 2009 Tillie-Leblond I et al. Allergy 2011

ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA

Diferencias con AI: "  Síntomas > 3 meses "  Inmunosupresión “débil” "  Precipitinas positivas

ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA

Diferencias con AI: "  Síntomas > 3 meses "  Inmunosupresión “débil” "  Precipitinas positivas

Aspergiloma

Aspergilosis crónica cavitada (TBC, ABPA, cáncer pulmón, EPOC, sarcoidosis cavitada!)

Aspergilosis crónica fibrosante

Aspergilosis crónica necrotizante (Diabetes, corticoterapia, EPOC, Alcohol, cirrosis, SIDA!)

ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA -tratamiento-

Aspergiloma asintomático No tratamiento

Aspergiloma sintomático Aspergilosis cavitada

Resección quirúrgica ó embolización Tto antifúngico si cirugía no posible o progresión

Aspergilosis cavitada ext. Aspergilosis fibrosante

Tto antifúngico prolongado VCZ, ITZ, PCZ

Aspergilosis necrotizante Tto antifúngico prolongado VCZ, ITZ, PCZ, L-AnfB

Denning DW, et al. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin Infect Dis 2003;37 Suppl 3:S265-80.

Nuevas evidencias de recomendaciones terapéuticas

Aspergilosis invasiva: incidencia por enfermedad de base

(%)

Trasplante pulmón, corazón/pulmón Enfermedad granulomatosa crónica Leucemia aguda Trasplante médula ósea alogénico Trasplante médula ósea autólogo SIDA Trasplante hepático Trasplante cardiaco ó renal Inmunodeficiencia severa combinada Quemados Lupus eritematoso sistémico

19-26 25-40 5-24 4-9 0,5-6 0-12 1,5-10 0,5-10 3-5 1-7 1

IFI 1-09-03 // 01-03-05

Riñon 1330

Hígado 979

Corazón 283

Pulmón 167

Páncreas 53

TPH 944 TOTAL

Candida spp 41 (3%) 30 (3,1%) 11 (3,8%) 6 (3,6%) 2 (3.7%) 34

(3.6% 124

Aspergillus spp 2 (0,15%) 5 (0.5%) 3 (1%) 10 (5.9%) 2 (3.7%) 56

(5,9%) 78

RESITRA

Surveillance cohort: IFI en 2001-2006 (en todos los Tx) 1208 IFIs (probadas 42%, probables: 58%) en 1063 TOS Candidiasis: 639 (53%) candidemia: 64%, ITU: 11%, abdomen: 11% C. albicans: 46%, C. no-albicans: 54% (all time) Aspergilosis: 227 (19%) A. fumigatus: 60% Pulmonar: 78% Criptococosis: 97 (8%) SNC: 45%, pulmonar: 39% Hongos regionales: 64 (5,3%) Histoplasma: 75%

Pappas et al. CID 2010

Nº en riesgo Vori 144 131 125 117 111 107 102 AnfoB 133 117 99 87 84 80 77

VORICONAZOL vs ANFOTERICINA B

Nº de días de tratamiento 0 14 28 42 56 70 84

0

20

40

60

80

100

Pac

ient

es s

uper

vivi

ente

s(%

)

P=0.02

70,8%

57,9%

Voriconazol

Anfotericina B

Herbrecht et al. NEJM 2002;347:408-415

Ambiload study

Ambisome (3 mg/kg) vs Ambisome (10 mg/kg) en AI

Cornely. CID 2007

Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. EEU y Australia: 46 centros. AI probada o probable. 201 PAC Resultados: - Respuesta a fin de tto: H: 46% L: 50% - Supervivencia a +2s: H: 91% L: 94% - Supervivencia +12s: H: 59% L: 72% (p: NS) Nefrotoxicidad: H: 31% L: 14% (p<0.01) Hipopotasemia: H: 30% L: 16% (p<0.015) Suspension por EA H: 32% L: 20% (p:0.035)

10 mg/kg 3 mg/kg

Caspofungina en AI en primera línea Oncohematológicos Viscoli et al. JAC 2009

AI probada o probable EP 1ª: respuesta completa ó parcial EOT EP 2ª: idem a sem 12, muerte y seguridad Reclutamiento: 61 pac Morbilidad:

!  75% cáncer no remisión, 85% neutropénicos !  Karnofski <50: 49%

TPH alogénicos Herbrercht et al. BMT 2010

AI probada o probable EP 1ª: respuesta completa ó parcial EOT EP 2ª: idem sem 12, muerte y seguridad Suspensión precipitada: 24 de 42 previst Morbilidad:

!  TPH no emparentado: 16/24 !  EICH (crónico o agudo: 15/24

Respuesta completa/parcial EOT

10 (42%)

Respuesta a sem 12 8 (33%)

Supervivencia sem 6 79%

Supervivencia sem 12 50%

EA graves No

Respuesta completa/parcial EOT

20 (33%)

Respuesta a sem 12 Supervivencia sem 6 66%

Supervivencia sem 12 53%

EA graves No

0

10

20

30

40

50

60

Respuesta clínica favorable

41%

Global

Caspofungina (n=69)

Caspofungina (n=52)

50%

!7 días de tratamiento

Caspofungina P-019: Aspergilosis Invasora

Maertens et al. CID 2004

MICAFUNGINA -Aspergilosis invasiva-

Denning. J Infect 2006 Hope. AAC 2007 (subanálisis niños) Kontoyiannis. Trasp Infect Dis 2009. (Subanálisis en TMO)

Press Releases (30 SEPT 2011)

Pfizer Reports Top-Line Results Of A Phase 3 Clinical Trial Comparing The Efficacy And Safety Of VFEND®

(voriconazole) And ERAXISTM (anidulafungin) Combination Therapy To VFEND Alone In Invasive Aspergillosis

Diseño: AI probada, probable ó posible (TPH ó neoplasia hemat) Doble ciego durante primeras 2 semanas A partir 2-4 semanas permitido VCZ en monoterapia

Objetivo primario: Mortalidad a 6 semanas en AI probada o probable

Inclusión: 454 pacientes en 24 países (jul 2008 a feb 2011) AI probada o probable confirmada en 277 pacientes

Mortalidad a 6 semanas: Menor en brazo de combinación

No se alcanzó significación preestablecida (30%) Combinación no superior a monoterapia

Voriconazole And Anidulafungin Combination For Invasive Aspergillosis In Pediatric Subjects

A Prospective, Randomized Trial Comparing The Safety, Tolerability, And Efficacy Of Voriconazole And Anidulafungin In Combination To That Of Voriconazole

Alone When Used For Primary Therapy Of Invasive Aspergillosis in Pediatric Subjects Aged 2 to 17 Years

Start Date: May 2012

Completion Date: August 2014

POSACONAZOL Aspergilosis Respuesta global

Supe

rviv

enci

a

Todas causas de muerte, días

Posaconazol 1.00

0.75

0.50

0.25

0.00 0 50 100 150 200 250 300 350 400

Control externo

P = .0003

16% diferencia absoluta

WalshI et al. Clin Infect Dis 2007.

Combinación de antifúngicos -Estudios experimentales-

Cuenca. JAC 2004

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2010, p. 3884–3894 Vol. 54, No. 90066-4804/10/$12.00 doi:10.1128/AAC.01554-09Copyright © 2010, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

Liposomal Amphotericin B and Echinocandins as Monotherapy orSequential or Concomitant Therapy in Murine Disseminated

and Pulmonary Aspergillus fumigatus Infections!

Jon A. Olson,1 Ancy George,1 David Constable,1 Peter Smith,1Richard T. Proffitt,2 and Jill P. Adler-Moore1*

Department of Biological Sciences, California State Polytechnic University, Pomona, California 91768,1and RichPro Associates, 2095 Lavender Hill Court, Lincoln, California 956482

Received 3 November 2009/Returned for modification 28 January 2010/Accepted 21 June 2010

Monotherapy and combination therapy were compared using optimal doses of liposomal amphotericin B,micafungin, or caspofungin in Aspergillus fumigatus pulmonary and disseminated infections. Mice were chal-lenged intravenously (2.8 ! 104 to 5.7 ! 104 conidia) or intranasally (5.8 ! 107 conidia) with A. fumigatus.Drugs (5, 10, or 15 mg/kg of body weight) were given for 3 or 6 days as single, concomitant, or sequentialtherapy (i.e., days 1 to 3 and then days 4 to 6). Mice were monitored for survival, and tissues were assayed forfungal burden and drug concentrations. Treatments starting 24 h postchallenge significantly prolongedsurvival in disseminated aspergillosis (P < 0.002), but only liposomal amphotericin B treatments or treatmentsbeginning with liposomal amphotericin B increased survival to 100% in the pulmonary aspergillosis model.Fungi in kidneys and spleens (disseminated) and lungs (pulmonary) were significantly decreased (P < 0.04)by liposomal amphotericin B, liposomal amphotericin B plus echinocandin, or liposomal amphotericin B priorto echinocandin. In the disseminated infection, liposomal amphotericin B and micafungin (10 or 15 mg/kg) hadsimilar kidney drug levels, while in the spleen, 5 and 15 mg/kg liposomal amphotericin B gave higher druglevels than micafungin (P < 0.02). In the pulmonary infection, drug levels in lungs and spleen with 5-mg/kgdosing were significantly higher with liposomal amphotericin B than with caspofungin (P < 0.002). Insummary, treatment of A. fumigatus infections with liposomal amphotericin B plus echinocandin or liposomalamphotericin B prior to echinocandin was as effective as liposomal amphotericin B alone, and a greaterdecrease in the fungal burden with liposomal amphotericin B supports using liposomal amphotericin B priorto echinocandin.

Invasive aspergillosis (IA) is a life-threatening fungal infec-tion that occurs in 10 to 28% of immunosuppressed patients(42, 43, 44), and the mortality rate for untreated IA is virtually100% (16, 34, 45). Aspergillus fumigatus is responsible for 66 to70% of IA infections (19, 36, 43). In a prospective, randomizedclinical trial comparing 3 mg/kg of body weight and 10 mg/kgAmBisome, a liposomal form of amphotericin B, the responserates for IA were reported to be 50% and 46%, respectively(14). These are similar to the response rate (53%) for voricon-azole reported in another prospective randomized clinical trialof IA comparing conventional amphotericin B and voricon-azole (22). In a more recent clinical trial for primary treatmentof IA, the investigators reported a 33% response rate forcaspofungin (Cancidas) at 50 mg/day with a 70-mg loadingdose on day 1 (53).

To further improve the treatment outcome for IA, combi-nation antifungal therapy of polyenes with the echinocandinshas begun to be investigated in nonclinical studies. Amphoter-icin B targets ergosterol in the fungal cell membrane, bindingwith ergosterol to create a pore in the membrane, which dis-rupts membrane integrity and leads to fungal-cell lysis (5, 15).

In comparison, the echinocandins target the enzyme 1,3-!-glucan synthetase, required for the synthesis of 1,3-!-glucan,an important fungal cell wall component (18, 20). The fungalspecificity of the echinocandins for the cell wall results in thesedrugs having minimal toxic side effects. Thus, by combining adrug which targets the cell wall with one directed at the cellmembrane, it is possible that there could be additive or syner-gistic antifungal effects.

Nonclinical studies have shown no antagonistic effects withthe combination of amphotericin B and the echinocandins forthe treatment of Aspergillus infections (10, 24, 47). In fact,improved efficacy has been reported in mice with chronic gran-ulomatous disease and pulmonary aspergillosis following ad-ministration of micafungin (Mycamine) and amphotericin B(17), as well as for murine systemic aspergillosis with a com-bination of caspofungin plus amphotericin B or amphotericinB-intralipid (2, 47). In contrast, although there was no antag-onism, Clemons and Stevens (10) reported no synergistic ac-tivity of micafungin and amphotericin B for pulmonary as-pergillosis in immunosuppressed DBA/2 mice.

Treatment of aspergillosis with the combination of lipid am-photericin B formulations and the echinocandins has also be-gun to be studied, but the reports are limited. This approachhas the added advantage of the reduced toxicity of the ampho-tericin B lipid formulations (2, 51). In one study of a systemicmurine aspergillosis model (21), the investigators reported lim-

* Corresponding author. Mailing address: Dept. of Biological Sci-ences, California State Polytechnic University, 3801 West Temple Av-enue, Pomona, CA 91768. Phone: (909) 869-4047. Fax: (909) 869-4078.E-mail: jpadler@csupomona.edu.

! Published ahead of print on July 2010.

3884

“only liposomal amphotericin B treatments or treatments beginning with liposomal amphotericin B increased survival to 100% in the

pulmonary aspergillosis model”

Marr et al. CID 2004

P=0,048

Todos los pacientes

Pacientes con > 7 días tto

P=0,024

Caspofungina + AmBisome en pacientes hematológicos (Kontoyiannis et al. Cancer 2003)

"  Estudio clínico retrospectivo "  Inclusión

!  Aspergilosis invasiva (confirmada o probable) !  Combinación durante > 7 días !  (excluidos tratamientos secuenciales caspo AmB) !  Progresión o estabilidad: fracaso terapéutico

"  Resultados ! 48 pacientes (23 conf, 25 prob.)

31 (65%) tto. Rescate 17 (35%) tto inicial

Respuesta: 6 (18%) 14 (82%) Global: 42%

P=0,13, log rank

Beneficio de combinación en pacientes de riesgo

-Insuficiencia renal

Tto combinado: OR: 0,32 (IC95%: 0,12-0,85)

-A. fumigatus

Tto combinado: OR: 0,37 (IC95%: 0,16-0,84)

Respuesta completa o parcial

-Combinación: 28/40 (70%)

-Anf-lip: 24/47 (51%)

Fármaco IDSA ECIL SEIMC Voriconazol AI AI AI AmBL AI BI AI * ABCL BII ND Caspofungina CII CII Micafungina ND Itraconazol CIII DIII $

Posaconazol ND ND

Combinación BII DIII CIII #

Tratamiento de AI en primera línea

* Dosis recomendada: 3 mg/kd/d (comparado con 10 mg/kg/d) $ Existiendo Voriconazol no se considera indicado emplear itraconazol en tratamiento de primera línea. Sólo en el caso que no se pudiera emplear voriconazol y sí itraconazol, cabría emplear este agente (CIII) # Valorar en pacientes graves, con enfermedad diseminada y en aquellos con afectación del sistema nervioso central.

EFI por hongos filamentosos en onco-hematología Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

EFI por hongos filamentosos en onco-hematología Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

EFI por hongos filamentosos en onco-hematología Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

Fármaco IDSA ECIL SEIMC AmBL AII BIII AII ABCL AII BIII AII Posaconazol BII BII BII Voriconazol BII BII Caspofungina BII BII BII Micafungina BII BII Itraconazol BII CIII BII Caspo + AmBL BII CII BIII Caspo + Vori BII CII BIII AmB + Azoles BII ND BIII

Tratamiento de rescate en AI

Se recomienda cambiar de grupo de antifúngico (CIII)

103 263Rev Esp Quimioter 2011;24 (4): 263-270

ABSTRACT

Antifungal treatment in the hematological patient hasreached a high complexity with the advent of new antifungalsand diagnostic tests, which have resulted in differenttherapeutic strategies. The use of the most appropriatetreatment in each case is essential in infections with such a highmortality. The availability of recommendations as those herereported based on the best evidence and developed by a largepanel of 48 specialists aimed to answer when is indicated totreat and which agents should be used, considering differentaspects of the patient (risk of fungal infection, clinicalmanifestations, galactomanann test, chest CT scan and previousprophylaxis) may help clinicians to improve the results.

Key words: Invasive fungal infections, hematological patients,amphotericin B, voriconazole, posaconazole, echinocandins.

Recomendaciones para el tratamiento de lasinfecciones fúngicas invasoras causadas porhongos filamentosos en pacienteshematológicos

RESUMEN

El tratamiento antifúngico del paciente hematológico haalcanzado una gran complejidad con la llegada de nuevosantifúngicos y pruebas diagnósticas que han dado lugar adiferentes estrategias terapéuticas. La utilización deltratamiento más adecuado en cada caso es fundamental eninfecciones con tanta mortalidad. La disponibilidad derecomendaciones como éstas, realizadas con la mejor

Recommendations for the treatment ofinvasive fungal infection caused byfilamentous fungi in the hematological patient

1Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla, Madrid. 2Hospital Clinic i Provincial, Barcelona. 3Hospital Univ. Central de Asturias, Oviedo. 4Hospital Univ. La Fe, Valencia. 5Hospital Univ. Cruces, Vizcaya. 6Hospital Univ. Puerta de Hierro, Madrid. 7Hospital Univ. La Paz, Madrid. 8Hospital Univ. Germans Trias i Pujol, Barcelona. 9Hospital Univ. Son Espases, Palma de Mallorca. 10Hospital Dr. José Molina Orosa, Lanzarote. 11Hospital Univ. Puerta del Mar, Cádiz. 12Fundació Josep Carreras contra la Leucemia, Barcelona. 13Hospital Clínico San Carlos, Madrid. 14Hospital Univ. de Guadalajara, Guadalajara. 15Complejo Hospitalario de León, León. 16Hospital Gral. de Alicante, Alicante. 17Hospital Gral. de Jerez de la Frontera, Cádiz.

18Hospital Univ. 12 de Octubre, Madrid. 19Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 20Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva. 21Hospital Univ. Lozano Blesa, Zaragoza. 22Hospital Univ. Madrid Norte San Chinarro, Madrid. 23Hospital Univ. Virgen de la Victoria, Málaga. 24Hospital Reina Sofía, Córdoba. 25Hospital Virgen de la Salud, Toledo. 26Hospital Univ. Miguel Servet, Zaragoza. 27Hospital Severo Ochoa, Madrid. 28Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia. 29Hospital Univ. Vall d’Hebrón, Barcelona. 30Hospital Clínico Univ. de Salamanca, Salamanca. 31Clínica Univ. de Navarra, Pamplona. 32Hospital Univ. de Basurto, Bilbao.

José Barberán1, Josep Mensa2, Juan Carlos Vallejo Llamas3, Isidro Jarque Ramos4, Juan Carlos García Ruiz5, José Rafael Cabrera Marín6, Patricia Baltasar Tello7, Montse Batlle Massana8, Juan Besalduch Vidal9, José Manuel Calvo Viñas10, Francisco Javier CapoteHuelva11, Enric Carreras Pons12, Joaquín Díaz Mediavilla13, Miguel L. Díaz Morfa14, Fernando Escalante Barrigón15, Pascual Fernández Avellán16, Sebastián Garzón López17, Carlos Grande García18, Dolores Hernández Maraver7, Ana López de la Guía7, Javier López Jiménez19, Eusebio Martín Chacón20, Mayte Olave Rubio21, Jaime Pérez de Oteyza22, Gemma Ramírez Ramírez23, Rafael Rojas Contreras24, Alejandro Román Barbero25, Montserrat Rovira Tarrats2, Daniel Rubio Félix26, Pedro Sánchez Godoy27, Andrés Sánchez Salinas28, Miguel A. Sanz Alonso4, Javier de la Serna Torroba18, David Valcárcel Ferreiras29, Lourdes Vázquez López30, José Mª Aguado García*18, José Ramón Azanza Perea*31, Rafael Cantón Moreno*19, Ramón Cisterna Cáncer*32, Jesús Fortún Abete*19, Julio García Rodríguez*7, Joaquín Gómez Gómez*28, Elia Gómez García de laPedrosa*19, José Miguel MontejoBaranda*5, F. Javier Pemán García*4, Isabel Ruiz Camps*29, Miguel Salavert Lleti*4,Julián de la Torre Cisneros*24. *Reviwers of the manuscript

Correspondence:Dr. J. Barberán,Servicio de Enfermedades Infecciosas,Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla,Gta. Del Ejército s/n, E-28047 Madrid, Spain.Tel.: +34 91 394 1508; fax: +34 91 394 1511,E-mail: josebarberan@teleline.es

Consensus document103 263Rev Esp Quimioter 2011;24 (4): 263-270

ABSTRACT

Antifungal treatment in the hematological patient hasreached a high complexity with the advent of new antifungalsand diagnostic tests, which have resulted in differenttherapeutic strategies. The use of the most appropriatetreatment in each case is essential in infections with such a highmortality. The availability of recommendations as those herereported based on the best evidence and developed by a largepanel of 48 specialists aimed to answer when is indicated totreat and which agents should be used, considering differentaspects of the patient (risk of fungal infection, clinicalmanifestations, galactomanann test, chest CT scan and previousprophylaxis) may help clinicians to improve the results.

Key words: Invasive fungal infections, hematological patients,amphotericin B, voriconazole, posaconazole, echinocandins.

Recomendaciones para el tratamiento de lasinfecciones fúngicas invasoras causadas porhongos filamentosos en pacienteshematológicos

RESUMEN

El tratamiento antifúngico del paciente hematológico haalcanzado una gran complejidad con la llegada de nuevosantifúngicos y pruebas diagnósticas que han dado lugar adiferentes estrategias terapéuticas. La utilización deltratamiento más adecuado en cada caso es fundamental eninfecciones con tanta mortalidad. La disponibilidad derecomendaciones como éstas, realizadas con la mejor

Recommendations for the treatment ofinvasive fungal infection caused byfilamentous fungi in the hematological patient

1Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla, Madrid. 2Hospital Clinic i Provincial, Barcelona. 3Hospital Univ. Central de Asturias, Oviedo. 4Hospital Univ. La Fe, Valencia. 5Hospital Univ. Cruces, Vizcaya. 6Hospital Univ. Puerta de Hierro, Madrid. 7Hospital Univ. La Paz, Madrid. 8Hospital Univ. Germans Trias i Pujol, Barcelona. 9Hospital Univ. Son Espases, Palma de Mallorca. 10Hospital Dr. José Molina Orosa, Lanzarote. 11Hospital Univ. Puerta del Mar, Cádiz. 12Fundació Josep Carreras contra la Leucemia, Barcelona. 13Hospital Clínico San Carlos, Madrid. 14Hospital Univ. de Guadalajara, Guadalajara. 15Complejo Hospitalario de León, León. 16Hospital Gral. de Alicante, Alicante. 17Hospital Gral. de Jerez de la Frontera, Cádiz.

18Hospital Univ. 12 de Octubre, Madrid. 19Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 20Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva. 21Hospital Univ. Lozano Blesa, Zaragoza. 22Hospital Univ. Madrid Norte San Chinarro, Madrid. 23Hospital Univ. Virgen de la Victoria, Málaga. 24Hospital Reina Sofía, Córdoba. 25Hospital Virgen de la Salud, Toledo. 26Hospital Univ. Miguel Servet, Zaragoza. 27Hospital Severo Ochoa, Madrid. 28Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia. 29Hospital Univ. Vall d’Hebrón, Barcelona. 30Hospital Clínico Univ. de Salamanca, Salamanca. 31Clínica Univ. de Navarra, Pamplona. 32Hospital Univ. de Basurto, Bilbao.

José Barberán1, Josep Mensa2, Juan Carlos Vallejo Llamas3, Isidro Jarque Ramos4, Juan Carlos García Ruiz5, José Rafael Cabrera Marín6, Patricia Baltasar Tello7, Montse Batlle Massana8, Juan Besalduch Vidal9, José Manuel Calvo Viñas10, Francisco Javier CapoteHuelva11, Enric Carreras Pons12, Joaquín Díaz Mediavilla13, Miguel L. Díaz Morfa14, Fernando Escalante Barrigón15, Pascual Fernández Avellán16, Sebastián Garzón López17, Carlos Grande García18, Dolores Hernández Maraver7, Ana López de la Guía7, Javier López Jiménez19, Eusebio Martín Chacón20, Mayte Olave Rubio21, Jaime Pérez de Oteyza22, Gemma Ramírez Ramírez23, Rafael Rojas Contreras24, Alejandro Román Barbero25, Montserrat Rovira Tarrats2, Daniel Rubio Félix26, Pedro Sánchez Godoy27, Andrés Sánchez Salinas28, Miguel A. Sanz Alonso4, Javier de la Serna Torroba18, David Valcárcel Ferreiras29, Lourdes Vázquez López30, José Mª Aguado García*18, José Ramón Azanza Perea*31, Rafael Cantón Moreno*19, Ramón Cisterna Cáncer*32, Jesús Fortún Abete*19, Julio García Rodríguez*7, Joaquín Gómez Gómez*28, Elia Gómez García de laPedrosa*19, José Miguel MontejoBaranda*5, F. Javier Pemán García*4, Isabel Ruiz Camps*29, Miguel Salavert Lleti*4,Julián de la Torre Cisneros*24. *Reviwers of the manuscript

Correspondence:Dr. J. Barberán,Servicio de Enfermedades Infecciosas,Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla,Gta. Del Ejército s/n, E-28047 Madrid, Spain.Tel.: +34 91 394 1508; fax: +34 91 394 1511,E-mail: josebarberan@teleline.es

Consensus document

Which antifungal agent should be used?The selection of the antifungal agent in each case depends

mainly on the result of AGA and the type of prophylaxis that thepatient has received. According to these two criteria, four groupsof patients can be identified (figure 2):

1) If the AGA test is negative or unavailable and thepatient has received prophylaxis with an extended-spectrumazole (EEA) or a candin, the risk of aspergillosis decreases, butthe possibility of infection by other filamentous fungiespecially Mucor persists, due to the lack of activity of bothcandins and voriconazole against Mucor spp. Posaconazole isactive against some Mucorals but adequate serumconcentrations are frequently not reached37,46-49 In thesecircumstances, liposomal amphotericin B (L-AmB) is theantifungal of choice because of its broadest spectrum ofactivity (Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp.,Fusarium spp. Mucorals and endemic fungi) and is the firstoption for the treatment of mucormycosis50-52. If the patienthas received prophylaxis with a candin, L-AmB or voriconazolecan be used for empirical treatment.

2) If the AGA test is negative or unavailable and thepatient has not received prophylaxis with an EEA or a candin,infection can be caused either by Candida spp. (especially C.glabrata or C. krusei if prophylaxis with fluconazole was given)or Aspergillus spp. In this case, L-AmB, a candin drug orvoriconazole are included in the empirical antibiotic regimens.The three options are equally valid4-7. However, if results of the

CT scan are compatible withIFI, it is advisable to givepriority to voriconazole or L-AmB in detriment tocapufungin because theantifungal spectrum of thisagent against filamentousfungi is narrower, the in vitrofungistatic activity and in vivoseems to be less effectiveagainst Aspergillus(caspofungin 30-40% vs. L-AmB and voriconazole 40-50%)53-57 and for which thedevelopment of breakthroughaspergillosis has beendescribed58,59.

3) If the AGA test ispositive and the patient hasreceived prophylaxis with anEEA or a candin, there is a highprobability of aspergillosis dueto failure of the agents usedfor prevention therapy37,48,58,59.In the case of prophylaxis withan EEA, L-AmB would be thefirst therapeutic option

because this fact does not seem to affect the clinical efficacyof amphotericin60. If a candin drug has been used forprophylaxis, voriconazole and L-AmB are the therapeuticoptions.

4) If the AGA test is positive and the patient has notreceived prophylaxis, the therapeutic options includevoriconazole and Anfo B-L55-57.

In relation to formulations of amphotericin B, it should benoted that the conventional formulation is not regarded as atherapeutic option due to its high toxicity. Therefore, there aretwo formulations of amphotericin B to be considered:liposomal formulation and the lipid complex. These twoformulations have some important differences that in practiceshould be taken into account at the time of prescribing thesedrugs, especially in the immunocompromised patient sufferingfrom a potentially serious infection. In particular, there areevidences of the lower incidence of infusion reactions andnephrotoxicity with the liposomal formulation, probably inrelation to the higher stability of the liposome5,61-63. This lowerincidence is due to the presence in the liposome of cholesteroland phospholipids that are thermostable at the bodytemperature. These characteristics make liposomalamphotericin B as the amphotericin B of choice63.

Recommendations for the treatment of invasive fungal infection caused by filamentous fungi in thehematological patient

J. Barberán, et al.

107 267Rev Esp Quimioter 2011;24 (4): 263-270

Figure 2 Selection of the antifungal agent according to galactomanannantigen (AGA) and prophylactic antinfungal regimen.

AGA: galactomanann antigen; EEA: extended-spectrum azole (voriconazole and posaconazole)1AGA negative or not available.2Micafungin is the only candin with indication for prophylaxis.3Consider using voriconazole if the patient is receiving a prophylaxis with a candin. 4If clinical picture and/or imaging studies are compatible with IFI caused by filamentous fungi, it is re-commended not to use candin (caspofungin is the one with indication in empiric) in monotherapy.

- Inicio precoz, si sospecha clínica, en espera de pruebas diagnósticas (A-II) -  Individualizado según enfermedad de base, tipo de trasplante, tipo de infección y la inmunosupresión utilizada (A-III)

Tratamiento de inicio Voriconazol (A-III) - En pacientes graves recomendable vía intravenosa - Pasar a vía oral en presencia de insuficiencia renal - Confirmar niveles séricos entre 2-5 µg/ml (B-III)

Anfotericina liposomal (A-III) si: - Riesgo de hepatotoxicidad, - Interacción farmacológica, - Intolerancia o alergia a los azoles

Tratamiento de rescate Anfotericina B complejo lipídico (A-II) Posaconazol (B-II), Itraconazol (B-II) Caspofungin (B-II) Micafungina (B-II). Combinación (B-II)

Tratamiento de AI en TOS

EFI por hongos filamentosos en TOS Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

TRATAMIENTO de AI en PACIENTES CRÍTICOS

•  Instauración rápida en pacientes de riesgo:

•  EPOC en tratamiento con corticoides & refractariedad a antibioterapia de amplio espectro & aislamiento de Aspergillus spp en muestra respiratoria

Tratamiento:

•  Voriconazol (AIII), •  Anfotericinas lipídicas (AIII) •  No se recomienda utilización de equinocandinas en inicio (DIII) •  No evidencia suficiente para tratamiento combinado. Valorar (CIII) si: Afectación de SNC

Infección diseminada •  Suspensión/reducción corticoides y G-CSF (si neutropenia)

EFI por hongos filamentosos en UCI Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

Tratamiento de AI: otras consideraciones

•  Reservar la cirugía en fase aguda si (B-III): - riesgo de hemoptisis masiva por cercanía a grandes vasos - lesiones focales extrapulmonares, incluido SNC. - considerar en lesiones residuales antes de someterse a nuevo riesgo

•  Reducción de inmunosupresión, incluido corticoides

•  Factor estimulante de granulocitos o de granulocitos/macrófagos, si no lo estaban recibiendo previamente (A-II)

EFI por hongos filamentosos Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

Estrategias de monitorización del tratamiento

HPLC (2004-2006) 52 pacientes (oncoH: 60%, TOS: 6%, otros: 34%) AI probada/probable: 50% Candidiasis probada/probable: 15% 181 determinaciones

Niveles <1 mg/l: (25%) -  Fracaso: 46% (6/13) *incl: 4/5 AI, 6 mg/kg/d, po) *respuesta: 6/6 al ! niveles

Niveles >1 mg/l: (75%) -  Fracaso: 12%

Niveles >5 mg/l: (31%) -  Encefalopatía: 30% (vs 0 si <5,5 mg/l) -  Colestasis grave: 19% (vs 8% si <5,5 mg/l) omeprazol: ! niveles (44% vs 17%)

Niveles: 1-5 mg/l garantizan probabilidad de respuesta (70%) y ausencia de toxicidad grave (<10%)

Antifúngico Niveles séricos recomedados para su uso en profilaxis Niveles séricos

recomendados para uso en tratamiento

Itraconazol >0,5 "g/ml >1-2 "g/ml Voriconazol >0,5 "g/ml >1-2 "g/ml < 5-6 "g/ml Posaconazol: >0,5 "g/ml (0,35 "g/ml 3–5h de

la dosis en el 2º día, 0,7 "g/ml a las 3–5h de la dosis del 7º día)

>1-1.5 "g/ml

Determinar a partir del 4º-7º día. Se recomienda especialmente si: - ausencia de respuesta, - disfunción gastrointestinal, - posibles interacciones, - cambio de vía intravenosa a vía oral, - insuficiencia hepática grave - síntomas o signos neurológicos

Niveles séricos de azoles

EFI por hongos filamentosos Recomendaciones SEIMC. EIMC 2011

GM como marcador surrogado

Condiciones: - AI (EORTC 2008) y GM+ - Neutropenia (<500) al Dx - > 2 determinaiones de GM

- Mínima duración Tto. 7 días - GMIndex (2 sem GM-)

Pacientes: - 70 AI (probadas o probables) - Duración Neutropenia: 31 d

- Alo TX: 24% EB no control: 86% - Mortalidad a 12 sem: 56%

GMI a Fallo

día +42 Éxito

GMI a Fallo

día +84 Éxito

Fallo clínico 30 0 34 1

Éxito clínico 15 25 3 32

GMI éxito GMI fracaso Total

Necropsia positiva 0 27 27

Necropsia negtiva 4 0 4

Total 4 27 31

Índice !: 0,59 (0,40-0,77) Índice !: 0,97 (0,90-1,0)

Índice !: 1 (1-1) Maertens et al. Cancer 2009

GM como marcador surrogado Koo et al. ACC 2010

Boston: 2005-2009 93 pacientes con AI (probada o probable) 72 pacientes con " 2 determinaciones de GM Mortalidad a 6 semanas:

-55% en toda la serie -43% en pacientes con " 2 determinaciones de GM

Seguridad de antifúngicos frente a Aspergillus spp

Importancia de la resistencia a Aspergillus spp

A. terreus Other species

Dissemination 63% 32%

CNS 31% ---

Skin 29% ---

AmB response 20% 47%

A. fumigatus 94%

A. lentulus 2.7%

N. udagawae 2%

N. pseudofischerii 0.7%

n AmB IZ VZ PZ CP A. lentulus 24 4.4 2.3 4 0.23 1.6

N. hiratsukae 9 0.8 0.22 0.8 0.09 0.11

N. pseudofischerii 6 0.25 4 2.51 0.22 0.86

A. fumigatiaffiinis 6 9 8 5 0.4 0.16

N. udagawae 4 1.7 0.5 2 0.25 0.8

Alcazar-Fuoli et al. AAC. 2008. 52: 1244-1251

Azole resistance in Aspergillus fumigatus: a new challenge in the management of invasive aspergillosis?

Snelders E, Melchers WJ, Verweij PE.

Future Microbiol 2011; mar 6(3):335-347

TR-L98H en cyp 51A

Cut off: ITRA & VORI: 4 mg/l POSA: 1 mg/l

World Surveys on A. fumigatus resistance. Rates of resistance according to ECOFFs

Journals and Congresses

Country Itraconazole Voriconazole Posaconazole

Spain Cuenca-Estrella et al

8% 4.5% 4.4%

USA Diekema et al

7% 1% 8%

France Bretagne et al

2% 1% 2%

Holland Snelders et al

12.8% 10% 10% Austria Lass-Florl et al 0% 0% 0%