Enfermedad Por Micobacterias Ambientales. Micosis Pulmonares. Aspergilosis

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Las m i cobacter i as at í picas o am bi en t al es (M A ) son aisl ad as de ent or n os na t u ral es o a soci ad os al ho m b r e, com o e lagua y elsuelo. P ued en i nfect ar y originar en f er m edad en hu m anos,ani m al es o páj ar os.El esp ect r o de i nf ecci ones q ue pueden cau- sar es m uy am p lio e i ncl u ye l a p i el,ga n gl i os, art i - cul aci ones, pu l m ón , b acteriem ia en paci ent es con SI D A e in f ecciones n osocom i al es 1, 2 . E st os gérm en es i n cluyen especi es d e cr e ci - m i ento lento y r áp i do (T ab l a I ).A di f erenci a d e  M. tuberculosis, no hay evi de nci as qu e i nd i q uen qu e exi st a el cont agi o per son a- per sona y hay n ot ab l es di f er encias geogr áf i cas en l a p r eval enci a d e l as d i s- t i ntas especi es de M A .Lo s pr i nci pal es f act or es que p r ed i sponen par a est as inf eccion es son l a p at ol o- a p ul m onar previ a (30 % -52% ),anom al ías ana- t óm i cas (pect us excavat um ), f i brosi s q uí st i ca, enf er- m edad es car d i acas, gast r ect om í a y si t uaci ones de inm un osu p resión. Tam bién se han de sc r ito b ro- t es f am i l i ar es aso ci ad os a m ut aci ones en elgen del r ecept or _ d el i nt er f er ón. A pesarde lo ant er i or, en m uch o s cas os no se e ncu en tran f actores de ries- go asoci ados a estas infecciones 1-6 .  BI T A T D E L A S MICOB A C T E R IAS  A MB IE NT A L E S El agua e s l a p r i nci pal f uent e de i nf ecci ón y br o- t es de al gunas de l as M A m ás preval en t es (  M. a v iu m ,  M. ka ns as i ) se h an asoci ad o a su ai sl am i en t o de sis- t em as de agu a p o t able.Los cam b i os d e l a m icr o - biol oa d e l a l i nf ad eni t i s en ni ños t am bi én ap oyan est os dat os (con desap ar i ción del  M. sc ro fu l ac eu m com o agent e cau salal ser ést e sen si bl e a l a cl or a- ci ón delagua) así com o ci ert as exposi ci on es o cu- paci onal es qu e se han r el aci onad o con est as i nf ec- ci ones (pi sci nas, acu i cu l t ur a, sal as d e baños, etc) 1,5 . Se han aislado de num er osas f ue nt es de agua n at u ral (l ag os,rí o s,ch ar cas) au n q u e co n i m p o r- t an t es var i aci ones geográficas y cam bi os en l os t i pos de aisl am i en tos. Tam bién se h an aisl ad o en f uen - t es de agu a p ot ab l e (bañ os pú bl i cos, si st em as de di st r i buci ón de hospi t ales,cent r os de hem odi ál i si s, gr i f os). En est os casos no se h a e ncont r ado corre- l aci ón ent r e l a p resenci a d e M A y ot r os i ndicad or es de cal i d ad del agu a (com o l a p r esenci a d e coli- for m es) y nu nca se han aislado de agua e m bote- ll ad a.Est u dio s d e A D N encuen t r an q u e l o s ai sl a- m ien t os de M. a viu m co mp lex ( M AC ) en e l agua son id én t i cos a l os en cont r ad os en p aci ent es con SIDA qu e e st u vi eron e xpu est os a l a m ism a. Est os ai sl am i ent os suel en ser int er m i t ent es en el t i em po y s on p r eci sos m ú l t i pl es m uest r as par a dem ostr ar su pr ese nci a e n al gu nas o casion es. O t r as M A ai s- l ad as i ncl uyen el  M. ka ns asi i, M. ma rinum , M. sc ro-  ful ac eu m, M. m al mo en se y l as m i co b act er i as d e cr eci m i en t o r áp i d o (M C R ). Tam b i én se h an cul ti- vado en agua salada do nd e p uede llegar a sobr e- vi vi r l argos p er i odos de t i em po. Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis J. Hernández Borje, A. García Hidalgo 499 4 4

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  • Las micobacterias atpicas o ambientales (MA)son aisladas de entornos naturales o asociados alhombre, como el agua y el suelo. Pueden infectary originar enfermedad en humanos, animales opjaros. El espectro de infecciones que pueden cau-sar es muy amplio e incluye la piel, ganglios, arti-culaciones, pulmn, bacteriemia en pacientes conSIDA e infecciones nosocomiales1,2.

    Estos grmenes incluyen especies de creci-miento lento y rpido (Tabla I). A diferencia de M.tuberculosis, no hay evidencias que indiquen queexista el contagio persona-persona y hay notablesdiferencias geogrficas en la prevalencia de las dis-tintas especies de MA. Los principales factores quepredisponen para estas infecciones son la patolo-ga pulmonar previa (30%-52%), anomalas ana-tmicas (pectus excavatum), fibrosis qustica, enfer-medades cardiacas, gastrectoma y situaciones deinmunosupresin. Tambin se han descrito bro-tes familiares asociados a mutaciones en el gen delreceptor _ del interfern. A pesar de lo anterior, enmuchos casos no se encuentran factores de ries-go asociados a estas infecciones1-6.

    HBITAT DE LAS MICOBACTERIASAMBIENTALES

    El agua es la principal fuente de infeccin y bro-tes de algunas de las MA ms prevalentes (M. avium,M. kansasi) se han asociado a su aislamiento de sis-

    temas de agua potable. Los cambios de la micro-biologa de la linfadenitis en nios tambin apoyanestos datos (con desaparicin del M. scrofulaceumcomo agente causal al ser ste sensible a la clora-cin del agua) as como ciertas exposiciones ocu-pacionales que se han relacionado con estas infec-ciones (piscinas, acuicultura, salas de baos, etc) 1,5.

    Se han aislado de numerosas fuentes de aguanatural (lagos, ros, charcas) aunque con impor-tantes variaciones geogrficas y cambios en los tiposde aislamientos. Tambin se han aislado en fuen-tes de agua potable (baos pblicos, sistemas dedistribucin de hospitales, centros de hemodilisis,grifos). En estos casos no se ha encontrado corre-lacin entre la presencia de MA y otros indicadoresde calidad del agua (como la presencia de coli-formes) y nunca se han aislado de agua embote-llada. Estudios de ADN encuentran que los aisla-mientos de M. avium complex (MAC) en el aguason idnticos a los encontrados en pacientes conSIDA que estuvieron expuestos a la misma. Estosaislamientos suelen ser intermitentes en el tiempoy son precisos mltiples muestras para demostrarsu presencia en algunas ocasiones. Otras MA ais-ladas incluyen el M. kansasii, M. marinum, M. scro-fulaceum, M. malmoense y las micobacterias decrecimiento rpido (MCR). Tambin se han culti-vado en agua salada donde puede llegar a sobre-vivir largos periodos de tiempo.

    Enfermedad por micobacteriasambientales. Micosis pulmonares.

    AspergilosisJ. Hernndez Borje, A. Garca Hidalgo

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  • 500 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

    Especie Tipo de infeccin

    Micobacterias de crecimiento lento

    Mycobacterium avium PulmonarLinfadenitis cervical en niosBacteriemia (SIDA)Tenosinovitis

    Mycobacterium genavense Bacteriemia (SIDA)

    Mycobacterium haemophilum PielBacteriemiaLinfadenitis cervical

    Mycobacterium intracellulare PulmonarTenosinovitis

    Mycobacterium kansasii PulmonarPielBacteriemia (SIDA)

    Mycobacterium malmoense PulmonarLinfadenitis cervicalBacteriemia

    Mycobacterium marinum PielBacteriemia

    Mycobacterium scrofulaceum PulmonarLinfadenitis cervical en niosPielBacteriemia

    Mycobacterium simiae PulmonarBacteriemia

    Mycobacterium ulcerans Piel

    Mycobacterium xenopi PulmonarBacteriemia

    Micobacterias de crecimiento rpido *

    Mycobacterium abscessus PulmonarOtitis mediaAbscesos

    Mycobacterium chelonae PulmonarOtitis mediaPeritonitisBacteriemia (SIDA)

    Mycobacterium fortuitum PulmonarInfecciones quirrgicasInfecciones de cateterBacteriemia (SIDA)

    Nuevas especies Tipo de infeccin

    Micobacterias de crecimiento lento

    Mycobacterium branderi Pulmonar

    Mycobacterium celatum Pulmonar (SIDA y no SIDA) .../...

    Tabla I. Principales micobacterias ambientales y patologa asociada.

  • La deteccin en biopelculas puede ser la causade la persistencia de las MA en sistemas de aguapotable. Esta propiedad se relaciona con su capa-cidad de infectar ciertos dispositivos y provocarenfermedad en humanos (catteres centrales, sis-temas de filtracin de agua potable, etc).

    Son contaminantes habituales del suelo (M.kansasii, M. avium complex, M. malmoense y M.fortuitum) y aunque existen pocos estudios de ais-lamientos en aerosoles, estos se consideran unade las principales vas de transmisin. Existen des-cripciones de neumonitis por hipersensibilidad queposiblemente estn relacionadas con la inhalacinde algunas MA (trabajadores del metal, vigilantesde piscinas). En estas situaciones las micobacteriasfueron aisladas del agua, sospechndose que laexposicin a aerosoles ricos en micobacterias fue-ron los responsables del cuadro1.

    Se han descrito numerosos aislamientos enbroncoscopios (M. avium, M. xenopi, M. chelonae)e instrumental odontolgico. A pesar de haber sidoaisladas en pjaros y animales no est claro si lafuente es el propio animal o el ambiente en el queviven.

    Las MA son resistentes a un gran nmero deantibiticos y desinfectantes. Estos hechos se debena su capacidad hidrofbica, impermeabilizante y decrecimiento lento. Son muy resistentes a los com-puestos clorados (M. avium es 1000 veces msresistente que E. colli que es el germen empleadocomo estndar de la desinfeccin del agua pota-ble). Tambin son resistentes a los desinfectantesutilizados para esterilizar superficies e instrumen-tos (benzalconio, amonios cuaternarios, compues-tos fenolazos y glutaraldehdos).

    EPIDEMIOLOGA DE LA ENFERMEDADPOR MICOBACTERIAS AMBIENTALES

    Tras el descubrimiento de las MA, Runyon pro-puso una clasificacin basada en la morfologa delas colonias y su pigmentacin. Esta clasificacin hadado paso a otras que incluyen hallazgos clnicosy epidemiolgicos y que son ms tiles desde elpunto de vista prctico (Tabla I).

    Diversos estudios sugieren que la transmisinpersona-persona es rara, producindose la mayo-ra de los casos a partir de microorganismos dis-tribuidos en el medio ambiente. El mecanismo

    501Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

    Nuevas especies Tipo de infeccin

    Micobacterias de crecimiento lento

    Mycobacterium branderi Pulmonar

    Mycobacterium celatum Pulmonar (SIDA y no SIDA)

    Mycobacterium conspicuum Bacteriemia (SIDA)

    Mycobacterium heidelbergense Linfadenitis cervical

    Mycobacterium interjectum Linfadenitis cervicalPulmonarRin

    Mycobacterium intermedium Pulmonar

    Mycobacterium lentiflavum Pulmonar

    Mycobacterium magdeburgensis PulmonarLinfadenitis

    Mycobacterium triples Bacteriemia (SIDA)

    * Los patgenos pulmonares ms frecuentes son M. abscessus y M. fortuitum. M. chelonae, M. smegmatis, M. mucogenicum, M. goodii y M. immunogenum son patgenos infrecuentes.Se consideran posibles patgenos: M confluentis, M. mageritense, M. alves y M. brumae.

    Tabla I. Principales micobacterias ambientales y patologa asociada. (Continuacin)

  • de transmisin es la aerosolizacin en la afeccinrespiratoria y la ingestin en el caso de linfadeni-tis en nios y en las formas diseminadas de pacien-tes con SIDA. En infecciones de partes blandas seha descrito la inoculacin directa a partir del aguay otros materiales. Se desconoce an si existe unperiodo de latencia tras la infeccin, aunque en elcaso de MAC se cree que la enfermedad disemi-nada se produce por progresin de la infeccin pri-maria1-5.

    Al no ser una enfermedad de declaracin obli-gatoria los datos acerca de su incidencia y pre-valencia son escasos y, en muchas ocasiones, lejosde la realidad y estrechamente ligados a las posi-bilidades de aislamiento e identificacin de loslaboratorios locales. Junto a lo anterior, el hechode que pueden ser cultivadas en fuentes ambien-tales relacionadas con el hombre hace que su ais-lamiento en algunas situaciones obligue a des-cartar una posible contaminacin de la muestraestudiada. Adems en pacientes con patologa res-piratoria crnica la deteccin de estos grmenesen muestras respiratorias puede indicar coloniza-cin y no enfermedad. Por estos motivos es pre-ciso relacionar los resultados microbiolgicos conlos hallazgos clnicos para valorar la posible pre-sencia de enfermedad en un paciente determi-nado. Todos estos hechos dificultan la obtencinde unos resultados fiables en cuanto a la fre-cuencia de infeccin y enfermedad en una pobla-cin determinada1.

    En la mayora de los pases desarrollados se hadescrito un aumento importante en la incidenciade estas micobacterias en los ltimos aos, que seha relacionado con los siguientes factores: 1) Incre-mento en la prevalencia de la EPOC; 2) Mejora delas tcnicas de diagnstico; 3) Naturaleza de losmicroorganismos; 4) Aumento del reconocimien-to clnico de la enfermedad; 5) Descripcin enpacientes inmunocomprometidos, sobre todo infec-tados por el VIH3-5.

    Existe una gran variabilidad geogrfica, tanto enla prevalencia de la enfermedad como de las espe-cies responsables de las mismas, incluso en lamisma zona a lo largo del tiempo1. En EE.UU. laszonas ms afectas por MAC se sitan en los esta-

    dos atlnticos del sudeste del pas y en la fronteracon Canad. Mientras, M. kansasii, es ms frecuenteen los estados del medio oeste y del sur. Las tasasanuales de infeccin y enfermedad se sitan, eneste pas, en el 4 y el 2 por 105, respectivamente.De estos, entre un 50-60% de los casos corres-ponden a MAC, 20% a M. kansasii y un 10% a lasMCR (ms del 80% de la patologa pulmonarcorresponde a M. abscessus y un 15% a M. for-tuitum). En Europa las tasas ms altas provienende estudios realizados en Gales, Escocia y Centro-europa, fundamentalmente de la Repblica Checa,dnde M. kansasii es un germen endmico enlas comunidades mineras de esta zona7-9.

    Las tasas de infeccin y enfermedad por MAparecen incrementarse de forma inversa a las detuberculosis en una zona determinada, especuln-dose que la infeccin por M. tuberculosis o la BCGproduciran una inmunidad cruzada protectora fren-te a MA1.

    Los principales factores de riesgo relacionadoscon enfermedad por micobacterias ambientalesson diversos. En primer lugar la presencia de enfer-medades coexistentes que alteran la inmunidadlocal como la presencia de EPOC, neumoconio-sis, bronquiectasias, tuberculosis previa, fibrosis pos-tradioterapia, aspiracin crnica (enfermedad eso-fgica), fibrosis qustica, o alteraciones de la inmu-nidad sistmica como la infeccin por el VIH, elalcoholismo, la presencia de neoplasias (pulmo-nares o extrapulmonares) o la diabetes mellitus.Sin embargo, algunos estudios encuentran un ele-vado porcentaje de pacientes (40%) sin factoresde riesgo.

    Por otro lado, el lugar de residencia y el tipo detrabajo. Su incidencia parece mayor en zonas tem-pladas y de costa. M. kansasii se ha encontrado conms frecuencia en zonas urbanas (en probable rela-cin con su principal reservorio que es el agua pota-ble) mientras que MAC es ms prevalente en zonasrurales. En cuanto al tipo de trabajo, las MA son msfrecuentes en zonas mineras y fuertemente indus-trializadas, habindose postulado que este hechoviene mediado por la mayor incidencia de neu-moconiosis como factor predisponente en estaszonas1-5.

    502 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • DIAGNSTICO MICROBIOLGICO DELAS MICOBACTERIASAMBIENTALES1,4,5,10,11

    El hecho de que el gnero Mycobacteriumcomprenda cerca de 100 especies obliga al empleode nuevas tcnicas que permitan un correcto y pre-coz aislamiento e identificacin de estos grmenes.La obtencin y transporte de la muestras debe sergil. En el caso de muestras no estriles es preci-so su refrigeracin para evitar el sobrecrecimientode grmenes contaminantes que dificultarn el ais-lamiento de las MA y ha de valorarse la posible con-taminacin de los instrumentos utilizados en la reco-leccin de las muestras (broncoscopios).

    La baciloscopia es el procedimiento inicial aun-que carece de la sensibilidad adecuada (22-65%).Las tcnicas de tincin ms utilizadas son las habi-tuales mediante carbn fuschina (Ziehl-Neelsen oKinyoun) o fluorocromos (auramina o rodamina),recomendndose que para evitar los falsos positi-vos derivados de sta ltima tcnica los casos dudo-sos sean confirmados mediante una tincin de Z-Neelsen.

    El cultivo es necesario por su mayor sensibili-dad, adems de permitir una correcta identificacinde la micobacteria y la realizacin de pruebas desensibilidad. Previamente las muestras no estrilesdeben ser homogeneizadas, descontaminadas yconcentradas. Estos procedimientos eliminaran laflora normal (bacterias, hongos) y otros contami-nantes de crecimiento ms rpido, aunque en casospueden alterar el crecimiento de la micobacteria.El procedimiento ms empleado (N-acetilcistei-na/NaOH) puede matar hasta el 33% de las mico-bacterias de una muestra, aunque algunos proce-dimientos pueden eliminar hasta el 70% de lasmismas. En muestras respiratorias muy contami-nadas, como las de pacientes con fibrosis qustica(dnde puede existir P. aeruginosa hasta en el80%) el aislamiento de MA es muy dificultoso1.

    Los CDC recomiendan el empleo simultneode medios slidos y lquidos de cultivo para ace-lerar la deteccin y aumentar el rendimiento delos mismos. Los medios slidos permiten la cuan-tificacin del crecimiento (generalmente de 0 a4+), aspecto importante para estimar la significa-

    cin clnica y la respuesta al tratamiento. El mediode Middlebrook 7H10 o 7H11 es el medio slidode eleccin debido a que ofrece mayor rapidez enla deteccin de crecimiento, mejor observacin dela morfologa de las colonias y su pigmentacin ypor la facilidad para la recuperacin y cuantifica-cin de M. avium complex. El medio de Lwens-tein-Jensen, aunque es excelente para la recupe-racin de M. tuberculosis, en general es inferior alagar Middlebrook para M. avium complex5. En cuan-to a los medios de cultivo lquidos, poseen unamayor sensibilidad y rapidez en la deteccin decrecimiento. Sin embargo, tambin tienen unasmayores tasas de contaminacin, dificultad parareconocer cultivos mixtos e incapacidad para obser-var la morfologa.

    Los principales medios de cultivo lquido sonlos siguientes1,4: 1. Medios lquidos tradicionales(Middlebrook 7H9); 2. BACTEC 460 TB (M7H12:M7H9 modificado) con cido palmtico marcadocon 14C. Est considerado como patrn de refe-rencia del cultivo, realizando una lectura automa-tizada por radiactividad; 3. SEPTICHECK: mediobifsico con un medio lquido enriquecido (M7H9)y tres medios slidos. Realiza una lectura visual porturbidez y observacin de colonias; 4. Micobacte-rial Growth Indicator Tube (MGIT): M7H9 enri-quecido que contiene un sensor fluorescente. Rea-liza una lectura visual por fluorescencia; 5. Los nue-vos sistemas automatizados no radiomtricos decultivo como el BACTEC 9000 MB, MB Redox,MB/BacT y el ESPII son claras alternativas al siste-ma radiomtrico BACTEC 460 TB. Todos ellos tie-nen una sensibilidad comparable a ste ltimo,exceptuando el MGIT que muestra un mejor ren-dimiento en el aislamiento de MAC y otras MA(86% vs 72%, y 69% vs 50%, respectivamente).Con la excepcin de los sistemas BACTEC 460 TBy el BACTEC 9000 MB, estos nuevos mtodos nopueden utilizarse para la inoculacin directa desangre.

    La mayora de las micobacterias de crecimien-to lento son detectables en los medios slidos en2-4 semanas, mientras que en el sistema radio-mtrico BACTEC lo son en 1-2 semanas. Los cul-tivos generalmente se incuban a 35-37C duran-

    503Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

  • te 6 semanas. Existiendo algunas excepciones comoel M. haemophilum que precisa medios slidos(M7H10 o L-Jensen) y aadir hemina (factor X)al medio, o bien citrato amnico frrico. M. gena-vense slo crece en muestras de sangre cultivadasen medio BACTEC 13A y requiere al menos 8 sema-nas de incubacin. M. conspicuum, por su parte,crecer en el medio BACTEC a 35-37 C, pero enmedio slido requiere temperaturas ms bajas. Elmayor cambio en las tcnicas de cultivo de las espe-cies de MA es la necesidad de incubar las mues-tras de piel o tejidos blandos a dos temperaturas:35 C y 28-32 C. Esto se debe a que un nmerono desdeable de patgenos comunes de estostejidos, incluyendo M. haemophilum, M. ulcerans,M. marinum y M. chelonae, crecen mejor o nica-mente a bajas temperaturas. Otras especies comoM. avium subespecie paratuberculosis precisa suple-mentos de mycobactina J4.

    Los mtodos actuales de identificacin sebasan en pruebas de ADN (AccuProbe; Gen-ProbeInc, San Diego, CA) mediante hibridacin de ci-dos nucleicos lo que permite una rpida identifi-cacin de la micobacteria (2 horas). Existen comer-cializados pruebas para la deteccin de M. tuber-culosis complex, MAC, M. kansasii y M. gordonae.A pesar de que ste ltimo rara vez ha sido aso-ciado con enfermedad es una de las MA aisladascon mayor frecuencia, por lo que su aislamientopermite una rpida toma de decisiones en elpaciente con sospecha de enfermedad por MA.Hay que sealar que no todas las subespecies deM. kansasii son identificadas con esta prueba, porlo que puede haber falsos negativos (< 3%). Estaspruebas no pueden emplearse sobre muestras cl-nicas de forma directa.

    Otras tcnicas de identificacin incluyen la cro-matografa lquida de alta calidad basada en el an-lisis de los cidos miclicos propios de cada mico-bacteria, que aunque rpida es muy costosa yrequiere personal muy experto. Tambin es posi-ble emplear tcnicas de PCR, el actual mtodocomercializado (Inno-LiPA Mycobacteria; Innoge-netics N.V., Ghent, Belgium) permite la identifica-cin de M. tuberculosis complex, MAC, M. avium,M. intracellulare, M. kansasii, M. xenopi, M. gordo-

    nae, M. scrofulaceum y M. chelonae a partir demedios slidos y lquidos. Una ventaja de este mto-do es que permitira detectar crecimientos mlti-ples en una misma muestra en caso de infeccio-nes mixtas.

    A diferencia de M. tuberculosis las pruebas desensibilidad no estn estandarizadas para las MA.Slo existen normativas disponibles para aplicar enel caso de MCR, M. kansasii y MAC, no existiendoexperiencia suficiente para hacer recomendacionesrespecto a otras MA.

    MANIFESTACIONES CLNICAS.CRITERIOS DIAGNSTICOS1,3,4,5,11

    Las MA, por su origen ambiental, pueden ais-larse en muestras respiratorias de forma habitual.El trmino colonizacin se ha empleado para des-cribir el aislamiento de estos grmenes en mues-tras respiratorias sin evidencia clnica de enferme-dad. Incluso en estas circunstancias es muy difcilestablecer si realmente existe un bajo grado deenfermedad o si estos aislamientos nicamenterepresentan contaminaciones repetidas de origenmedioambiental. En 1997 la ATS11 estableci unagua para el diagnstico de enfermedad pulmo-nar por MA en base a criterios clnicos, de imageny microbiolgicos (Tabla II).

    1. Manifestaciones clnicas1,5,11

    a. Enfermedad pulmonar. Es la afectacin msfrecuente en pacientes inmunocompetentes,sobre todo en caso de MAC y M. kansasii. Lossntomas son inespecficos (tos, hemoptisis,disnea, fiebre, sudoracin, prdida de peso),de curso crnico y son indistinguibles de losproducidos por M. tuberculosis. En casos excep-cionales, el paciente est asintomtico. Enmuchos casos la clnica puede estar enmas-carada por sntomas de la enfermedad de baseque suelen ser similares (bronquitis crnica,bronquiectasias).

    b. Linfadenitis perifrica. Sobre todo en nios de1-5 aos de edad, afectando a adenopatas decabeza y cuello. En el 70-80% de los casos seaisla M. avium complex. En Australia y EE.UU.le sigue en frecuencia M. scrofulaceum, mien-

    504 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • tras que en el norte de Europa es M. malmo-ense. En la poblacin infantil, slo el 10% delas linfadenitis perifricas producidas por mico-bacterias son debidas a M. tuberculosis a dife-rencia de lo que ocurre en adultos (90% sonpor M. tuberculosis). Esto es de gran intersa la hora de establecer un tratamiento mdicoo de indicar la escisin quirrgica.

    c. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos.Fundamentalmente producidas por M. fortui-tum, M. abscessus, M. marinum y M. ulcerans.Generalmente tras lesiones traumticas aun-que tambin se han descrito infecciones noso-comiales en catteres intravenosos o intrape-ritoneales, ciruga de mamoplastia o by-passcardiaco. M. marinum produce el llamado gra-nuloma de piscina, caracterizado por lesiones

    solitarias en forma ppula en una extremidad.M. ulcerans es el causante de la ulcera deBuruli, consistente en ulceras cutneas de cursocrnico y progresivo. Esta enfermedad es excep-cional fuera del continente africano.

    d. Micobacterias de crecimiento rpido (GrupoIV de Runyon)1,4,12. Se diferencian del resto deMA por su velocidad de crecimiento (< 7 das)y por su resistencia a la mayora de los frma-cos antituberculosos clsicos. Pueden producirnumerosos cuadros clnicos incluyendo infec-ciones de la piel, osteomielitis, linfadenitis, enfer-medad diseminada, meningitis, infecciones deheridas quirrgicas e infecciones protsicas. Laafectacin pulmonar es fundamentalmente oca-sionada por M. abscessus y M. fortuitum y muyraras veces por M. chelonae. Muchos labora-

    505Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

    Criterios clnicos Criterios radiolgicos Criterios microbiolgicos*

    1. Sntomas y signos compatibles 1. En radiologa simple de trax: 1. Tres cultivos esputo + con BK (tos, fiebre, prdida de peso, - Infiltrados con o sin cavitacin , dos cultivos + con una BK +hemoptisis, disnea) con deterioro - Cavitacindel estado clnico - Ndulos nicos o mltiples

    2. Exclusin de otras enfermedades 2. En TAC de alta resolucin: 2. Un aspirado bronquial o lavadoo tratamientos de otras patologas - Mltiples ndulos de pequeo broncoalveolar con crecimiento que pudieran provocar un tamao abundante o con BK +deterioro clnico - Bronquiectasias multifocales

    con o sin pequeos ndulospulmonares

    3. Una BTB o biopsia pulmonarcon cultivo +

    4. Cualquier cultivo + de una muestra estril #

    * Siempre que se cumplan uno o ms de estos criterios. Estos resultados pueden ser obtenidos a lo largo de varios meses deseguimiento.

    # En el caso de que la biopsia encuentre inflamacin granulomatosa, el aislamiento en esputo o aspirado bronquial de MAincluso en escaso nmero con o sin BK + sera suficiente para establecer el diagnstico

    En pacientes inmunodeprimidos se aceptan los mismos criterios, con la excepcin de que se considera diagnstico un cultivo+ incluso con escaso nmero de colonias

    En el caso de enfermedad diseminada por MAC en pacientes con SIDA la sensibilidad de los hemocultivos alcanca el 95%.Es posible aislar MAC de forma repetida en el esputo de pacientes con SIDA sin evidencia de enfermedad pulmonar odiseminada

    BK: baciloscopia. BTB: biopsia transbronquial

    Tabla II. Criterios de la American Thoracic Society para el diagnstico de enfermedad pulmonar por micobacteriasambientales.

  • torios no tienen la capacidad de diferenciar M.abscessus de M. chelonae lo cual es impor-tante por cuanto el tratamiento es muy dife-rente. Las principales especies implicadas enpatologa humana se recogen en la tabla I.En un elevado porcentaje de estos pacientes(60%) no existen factores de riesgo predispo-nentes, no son patgenos habituales en pacien-tes con SIDA y, nicamente, la aspiracin cr-nica de contenido gstrico (achalasia, neumo-na lipoidea) se ha destacado como factor favo-recedor para la enfermedad pulmonar, sobretodo por M. fortuitum. Tambin se ha descri-to asociado a pacientes con fibrosis qustica enrelacin con bronquiectasias diseminadas (M.abscessus). Las alteraciones radiogrficas son inespecficaspredominando los infiltrados reticulonodularesen ambos lbulos superiores (80%) y la pre-sencia de cavitaciones es poco habitual (20%).Es frecuente la aparicin de bronquiectasiascilndricas y ndulos mltiples al igual que ocu-rre con MAC.Los criterios diagnsticos son similares a losempleados con otras MA si bien es importan-te tener en cuenta que M. abscessus es muchoms virulento que M. fortuitum por lo que unaislamiento del primero casi siempre ir aso-ciado a enfermedad activa, mientras que en elsegundo caso incluso aislamientos mltiplespueden hacernos dudar acerca de su signifi-cado clnico si no tenemos evidencias clnicasy radiogrficas que sealen su capacidad pat-gena en un paciente determinado 1.

    e. Situaciones especialesFibrosis qustica 1. La MA aislada ms frecuen-temente en el esputo de estos pacientes esMAC, aunque tambin se han descrito casosde M. kansasii, M. abscessus y M. fortuitum.Diversos estudios han encontrado una preva-lencia en estos pacientes de entre el 4% y el19,5%. Estos enfermos parecen ser ms jve-nes, tener mejor funcin pulmonar, menos ais-lamientos de P. aeruginosa y ms de S. aureus.El aislamiento es ms dificultoso y la valoracinde su capacidad patognica es problemtica,

    precisndose aislamientos mltiples y progre-sin radiogrfica. Se han descrito lesiones radio-grficas similares a las que presentan pacien-tes sin fibrosis qustica (bronquiectasias, ndu-los o consolidaciones). Es preciso valorar el papel de otros copatge-nos ms comunes que deben ser tratados deforma previa y evidenciar deterioro clnico ofuncional (FEV1) antes de indicar una tera-putica especfica. En casos con aislamientosrepetidos en esputo pero sin evidencia clnico-radiolgica de progresin o sin deterioro fun-cional puede adoptarse una conducta expec-tante con un seguimiento estrecho del pacien-te. Hay que monitorizar los niveles sricos delos frmacos utilizados ya que se han descri-to concentraciones subteraputicas en estospacientes.Pacientes infectados por el VIH 1,13. A pesar del

    descenso de las infecciones por MA tras la apari-cin de la terapia antirretroviral de gran actividad(TARGA), stas continan siendo una de las infec-ciones oportunistas ms frecuentes en pacientescon SIDA. Ocurren en pacientes sin tratamiento oen las fases iniciales del mismo, en aquellos queno los toleran o en los que ha fracasado.

    MAC es el germen ms frecuente, siendo lainmunosupresin el factor de riesgo ms impor-tante para la aparicin de enfermedad diseminada(mediana de CD4 < 50 clulas /mm3, niveles deARN del VIH >105 copias/ml). Se ha postulado quela infeccin por M. bovis (BCG) o M. tuberculosisprovoca inmunidad cruzada frente a este microor-ganismo. La enfermedad diseminada es la pre-sentacin ms frecuente, consecuencia de la infec-cin primaria por va inhalatoria y sobre todo diges-tiva, provocando una aceleracin de la infeccin porel VIH al activar su replicacin. La sintomatologaes, predominantemente, de tipo general (fiebre[87%], sudoracin [78%], prdida de peso) o diges-tivo (nauseas, vmitos, diarrea [47%], dolor abdo-minal[35%]). Son frecuentes la hepatoespleno-megalia (24%), adenopatias abdominales (37%)o mediastnicas (10%) y la evidencia de anemiay elevacin de la fosfatasa alcalina. Se han descri-tos osteomielitis, pancreatitis, meningoencefalitis y

    506 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • abscesos abdominales o de partes blandas. La afec-tacin pulmonar ocurre en menos del 5% de loscasos diseminados, aunque puede aparecer comoforma aislada. Recientemente se han descrito casosde sndrome de reconstitucin inmune asociadosa esta micobacteria al igual que ocurre con M. tuber-culosis y que se manifiestan clnicamente de formasimilar 1.

    M. kansasii es la segunda MA ms frecuente-mente aislada y tambin aparece en fases de avan-zada inmunosupresin. Tpicamente, se presentaen forma de enfermedad pulmonar aislada (>70%)y sus manifestaciones clnicas son indistinguiblesde la tuberculosis. Las formas diseminadas sonmenos habituales al igual que la afectacin extra-pulmonar aislada (20%).

    Otros grmenes aislados incluyen las MCR, M.gordonae (causante de enfermedad pulmonar ydiseminada requiriendo rifampicina y etambutoljunto con otras drogas), M. genavense (de recien-te descripcin y difcil asilamiento, produciendoenfermedad diseminada similar a MAC y precisan-do regmenes basados en macrlidos para su tra-tamiento), M. xenopi (en general contaminante,aunque puede provocar formas pulmonares o dise-minadas, precisando tratamiento en base a isonia-cida, rifampicina, etambutol y estreptomicina).

    Enfermedad diseminada en pacientes sin SIDA1,5(transplantados, tratamientos inmunosupresores,neoplasias hematolgicas). La MA ms frecuente-mente implicada es MAC que suele presentarsecomo fiebre de origen desconocido. La enferme-dad por M. kansasii, M. chelonae, M. abscessus yM. haemophilum generalmente se presenta comondulos subcutneos mltiples o abscesos quepueden drenar espontneamente. La mortalidadest relacionada con el tipo y la severidad de laenfermedad de base. El cultivo de muestras est-riles (mdula sea, sangre) o de los ndulos sub-cutneos suele proporcionar el diagnstico.

    2. Alteraciones radiogrficas1,5,11,14,15

    Diversos estudios1,14 han tratado de establecerdiferencias frente a M. tuberculosis con resulta-dos dispares, si bien stas han sido stiles y pocodiscriminatorias. Es importante tener en cuenta que,

    en la mayora de los casos, estas alteraciones sernatribuidas inicialmente a M. tuberculosis o se con-siderarn lesiones de tipo residual por su lenta pro-gresin (en algunas series ms del 50% de lospacientes precisaron seguimientos muy prolonga-dos para demostrar progresin radiogrfica).

    La presencia de cavitacin es frecuente (38%-88%), sobre todo en el caso de M. kansasii. Pue-den ser mltiples (hasta en el 79%), suelen teneruna pared fina y ser de menor tamao que las pro-ducidas por M. tuberculosis. En general se afec-tan los segmentos apicales y posteriores de lbu-los superiores (92%), asocindose a engrosa-mientos pleuroapicales y prdida de volumen. Ladiseminacin endobronquial se ha descrito hastaen el 76% de los casos. En el caso de MAC la enfer-medad bilateral parece ser ms frecuente 1,15. Esposible encontrar, aunque con menor frecuencia,lesiones en localizaciones atpicas, patrones milia-res, infiltrados intersticiales, ndulos o masas. Lapresencia de derrame pleural (5-15%) o de ade-nopatas hiliomediastnicas (5%) es poco habitual.

    En el caso de MAC se han descrito patronesespecficos1,15,16,17 como el sndrome de Lady Win-dermere que afecta sobre todo a mujeres de edadavanzada sin los factores predisponentes clsicos.Estos pacientes suelen tener anomalas anatmi-cas (pectus excavatum, cifoescoliosis) o prolapsomitral (conectivopata?). Las alteraciones radio-grficas incluyen la asociacin de bronquiectasiascilndricas, sobre todo en lbulo medio y lngula,junto con pequeos ndulos centrolobulillares ( 8 g/ml) presentan resis-tencia cruzada con rifabutina, no ocurriendo as conlas de resistencia intermedia (2-8 g/ml). Las CMIa isoniacida son entre 10 y 50 veces superiores alas que tiene M. tuberculosis (< 0,1 g/ml), siendosimilares las CMI frente a etambutol.

    Aunque M. kansasii es menos susceptible invitro a isoniacida y estreptomicina que M. tubercu-losis, es susceptible a los niveles sanguneos alcan-zados por estas drogas durante el tratamiento porlo que en el caso de estar clnicamente indicadasse recomienda su uso a pesar de los resultados delas pruebas de sensibilidad. La nica droga en laque la resistencia in vitro se ha asociado con fra-casos teraputicos es la rifampicina. Por este moti-vo se recomienda testar todos los aislamientos ini-ciales frente a esta droga, as como todos los casosen los que se sospeche fracaso teraputico o enlas recadas. Si se comprueba resistencia a estadroga es necesario testar todos los frmacos dis-ponibles comentados con anterioridad.

    Sin rifampicina la negativizacin del esputo osci-la entre el 52-81% a los 6 meses de tratamiento ylas recadas superan el 10%. Con esta droga la nega-tivizacin del esputo a los 4 meses es del 100%,la tasa de recadas del 0,8% y la de fracasos del1,1%. Las actuales recomendaciones de la ATS11

    se describen en la tabla III. Algunos estudios18 hanrecomendado pautas cortas (9 meses) slo conrifampicina y etambutol, sugiriendo que la isonia-

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  • 509Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

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  • cida no es necesaria en el tratamiento. Sin embar-go las tasas de recadas son elevadas con este rgi-men (12% a los 5 aos).

    En caso de resistencia a la rifampicina se hanutilizado regmenes con estreptomicina o amika-cina, isoniacida a altas dosis (900 mg/da), etam-butol (25 mg/kg/da) y sulfametoxazol (1 gr/8horas) que se mantendra hasta 12-15 meses trasla negativizacin de los cultivos en esputo. En estasituacin los aminoglucsidos podran ser susti-tuidos por claritromicina (debido a su buena acti-vidad in vitro), recomendndose tambin en pacien-tes resistentes, con intolerancia a la rifampicina ocon SIDA. Las nuevas quinolonas tambin podrantener un papel importante en estos casos si bienno existen estudios clnicos que las avalen.

    En las linfadenitis en nios, el tratamiento deeleccin es la escisin quirrgica.

    Mycobacterium avium complex A pesar de no existir firmes evidencias acerca

    de cul es la mejor pauta teraputica y de no cono-cerse la historia natural de la enfermedad pulmo-nar por MAC no tratada, numerosas experienciasclnicas apoyan el tratamiento de la enfermedadcavitaria, no estando tan claro los beneficios del tra-tamiento de formas menos agresivas (bronquiec-tasias y ndulos) 1.

    Existen slo evidencias marginales que apoyanel empleo habitual de pruebas de sensibilidad, perono hay puntos de corte estandarizados para esta-blecer la sensibilidad o resistencia de un aislamiento.Sin embargo, desde 1997, se indican con frecuen-cia frente a macrlidos (claritromicina y azitromi-cina), que son los ms frmacos ms tiles para sutratamiento1,5,11. Prcticamente todas las cepas sal-vajes son sensibles a esta droga, habiendo mos-trado su utilidad en el tratamiento de la enferme-dad diseminada en pacientes con SIDA y de la enfer-medad pulmonar en pacientes seronegativos. Esrecomendable en las siguientes circunstancias: 1)Pacientes que han realizado un tratamiento previocon claritromicina; 2) Pacientes con enfermedaddiseminada por MAC que previamente estaban entratamiento profilctico con claritromicina; 3) Pacien-tes en los que se ha documentado de forma pre-

    via un fracaso en el tratamiento o la profilaxis coneste antibitico. El empleo de azitromicina debebasarse en los resultados de la sensibilidad a cla-ritromicina por ser el primero difcil de testar por sumala solubilidad.

    El otro frmaco esencial es la rifampicina quepuede presentar problemas al asociarse a claritro-micina ya que disminuye las concentraciones sri-cas de esta ltima. Estos problemas pueden sol-ventarse empleando rifabutina que, adems, tieneuna CMI menor frente a MAC (aunque la claritro-micina inhibe su eliminacin provocando nivelestxicos), aumentando las dosis de claritromicina osustituyendo sta por azitromicina.

    Finalmente, el etambutol es el tercer frmacoindicado en asociacin con los anteriores (en pacien-tes con SIDA disminuye la recidiva de bacteriemiajunto con claritromicina).

    Algunos estudios sugieren que las pautas inter-mitentes (tres veces por semana) son tan eficacescomo los tratamientos continuos. Otros frmacospotencialmente activos incluyen los aminogluc-sidos (sobre todo amikacina), quinolonas, ciclose-rina, clofamicina, etionamida o isoniacida, los cua-les deben ser testados en caso de fracaso o reca-da. Es importante individualizar el tratamiento enalgunos casos como en las formas no cavitarias conbronquiectasias o en pacientes muy ancianos dndepautas de claritromicina y etambutol pueden serefectivas y mejor toleradas1.

    En formas pulmonares localizadas, con pobrerespuesta al tratamiento o con resistencias, se puedeintentar la ciruga si la situacin funcional del pacien-te lo permite. Tambin esta recomendada la esci-sin quirrgica en nios con linfadenitis cervical. Enel caso de bronquiectasias es recomendable aso-ciar pautas de higiene bronquial.

    TRATAMIENTO DE OTRASMICOBACTERIAS DE CRECIMIENTOLENTO

    El enfoque teraputico de estos grmenes varaenormemente, dependiendo de la especie que pro-duce el cuadro clnico y de su sensibilidad antimi-crobiana, existiendo an muchas lagunas sobrecundo, cmo y durante cuanto tiempo tratar. En

    511Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

  • cualquier caso, la gran mayora de ellas tienen comobase el tratamiento expresado para el complejo M.avium, con algunas variaciones especficas paracada especie5.

    En el caso de M. marinum puede ir desde lasimple observacin hasta la escisin quirrgica. Untratamiento adecuado sera el que administrasedurante 3 meses claritromicina, doxiclina, cotri-moxazol o rifampicina y etambutol.

    M. malmoense suele ser sensible a etambu-tol, rifampicina y estreptomicina. M. szulgai es sen-sible a rifampicina, isoniacida, etambutol y estrep-tomicina. Por ltimo, el tratamiento recomendadopara M. xenopi debera incluir etionamida, estrep-tomicina y etambutol rifampicina.

    MICOBACTERIAS DE CRECIMIENTORPIDO

    Deben realizarse estudios de sensibilidad entodo aislamiento clnico, as como en los casosde fracaso o recada. Los resultados estarn dispo-nibles en 3-4 das y sern informadas en forma deCMI (puntos de corte estandarizados). Los frma-cos a testar incluirn la amikacina, cefoxitina, cipro-floxacino, claritromicina, doxiciclina, imipenem y sul-fametoxazol1,5,11.

    M. abscessus suele ser sensible a claritromi-cina, amikacina, cefoxitina y moderadamente sen-sible a imipenem. Sin embargo, es resistente a qui-nolonas, doxiciclina y sulfonamidas. M. fortuitum essensible a sulfonamidas, quinolonas, amikacina,cefoxitina, imipenem y un 50% a doxiciclina. M.chelonae es sensible a claritromicina, amikacina ytobramicina y moderadamente sensible a imipe-nem.

    El tratamiento de estas MA es complejo ya quepresentan numerosas resistencias, necesitan confrecuencia frmacos por va intravenosa, con nume-rosas toxicidades y pautas de larga duracin. Poreste motivo y por su lenta progresin puede estarindicado una actitud expectante en algunas cir-cunstancias (pacientes ancianos, con escasa sinto-matologa atribuible o enfermedad no cavitaria). Porotra parte, es muy importante el germen causante,de forma que las tasas de xito son muy eleva-das en el caso de infecciones por M. fortuitum res-

    pecto a M. abscessus dnde es habitual el fracasoteraputico y se han descrito elevadas tasas de mor-talidad (68%).

    Los regmenes recomendados quedan refleja-dos en la tabla III. A pesar de que estas pautas sue-len obtener buenos resultados iniciales rara vez soncurativos. Habindose descritos cepas de M. abs-cessus resistentes a claritromicina lo que dificultaan ms el tratamiento. En algunos casos se indi-can pautas intermitentes (semanas o meses) conclaritromicina o azitromicina en monoterapia o aso-ciada a frmacos parenterales, como forma de con-trolar la sintomatologa del paciente. Por estas razo-nes la nica opcin curativa en el caso de enfer-medad pulmonar por M. abscessus es la quirrgi-ca que se indica en formas localizadas y en pacien-tes capaces de tolerar la ciruga resectiva.

    Finalmente, en el caso de M. chelonae existenpocos casos como para indicar un tratamiento. Laclaritromicina en monoterapia parece eficaz en elcaso de enfermedad cutnea o diseminada, si bienen algunas circunstancias puede se preciso asociarfrmacos parenterales (tobramicina, amikacina, cefo-xitina o imipenem).

    De los nuevos frmacos es importante desta-car la actividad de linezolid (600 mg/12-24 horas)que es muy activo frente a M. fortuitum y M. che-lonae y parece tambin eficaz frente a M. absces-sus asociado a claritromicina. La telitromicina esefectiva in vitro frente a M. chelonae, pero su acti-vidad es variable frente a M. abscessus.

    La infeccin cutnea suele ser secundaria a untrauma o a una infeccin quirrgica, resolvindosemuchas de ellas espontneamente o tras desbri-damiento quirrgico.

    INFECCIONES PULMONARES PORHONGOS. ASPERGILOSIS.

    Existen ms de 100.000 especies de hon-gos ampliamente repartidos por el mundo, peroslo una veintena son agentes habituales de infec-ciones respiratorias en el hombre. Con excepcinde la Candida albicans, levadura endgena, el restode los hongos son de procedencia exgena. Lamayora son saprfitos e inofensivos, pero puedenvolverse patgenos cuando se presentan condi-

    512 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • ciones favorables en el organismo husped, sonlos hongos oportunistas (Aspergillus, Pseudalles-cheria, Monosporium, Mucor, Rhizopus, Penicillium,Candida, Cryptococcus, etc). Otros hongos, pat-genos per se, producen enfermedades en indivi-duos sanos; son hongos de importacin, como losdimrficos procedentes de zonas endmicas deAmrica, Asia y frica (Histoplasma, Blastomyces,Coccidioides, Paracoccidiodes) 19.

    Especies de Candida causan una sexta partede las infecciones nosocomiales en los EE.UU. Mien-tras que Aspergillus slo origina un 1.1% de lasmismas, si bien es considerado como el principalagente causal de neumona fngica de origen hos-pitalario 20. Su diagnstico es, en muchos casos,problemtico. Los hongos aislados en esputo pue-den ser patgenos o simplemente comensalessaprfitos. Algunos estudios21 han demostrado quela colonizacin por Candida es habitual en mues-tras respiratorias obtenidas por lavado alveolar (LBA),aspirado traqueal o en cepillos estriles de pacien-tes crticos. Por estos motivos, es preciso aislar elhongo en muestras bipsicas obtenidas por pro-cedimientos invasivos (broncoscopia, toracoscopiao toracotoma), en muestras estriles o en la dise-minacin a rganos no contiguos por va hemat-gena.

    En la mayor parte de las series de micosis pul-monares el hongo ms frecuentemente aislado esel Aspergillus (60%), seguido de Cryptococcus(20%) y de Candida (14%)20.

    Existen numerosos factores relacionados conel incremento en la frecuencia de micosis pulmo-nares. Entre ellos las alteraciones de la inmunidadcelular (tratamiento esteroideo, quimioterapia oel SIDA), junto con procesos que se asocian a neu-tropenia (neoplasias hematolgicas). El empleo deantibiticos de amplio espectro en pacientes crti-cos provoca el sobrecrecimiento de especies deCandida en el tracto gastrointestinal, que en casospueden invadir el torrente sanguneo. La alimenta-cin parenteral y el empleo de catteres intravas-culares, sondas urinarias y tubos torcicos tambinpueden favorecer la aparicin de micosis invasi-vas22. Sin embargo, en algunos pacientes no esposible encontrar claros factores de riesgo predis-

    ponentes.La elevada mortalidad de las micosis invasivas

    se ha relacionado con el estado inmunitario delpaciente (enfermedad de base, recuento de neu-trfilos), tratamiento antibitico previo, origen noso-comial, extensin radiogrfica y con la presencia defallo respiratorio20.

    ASPERGILOSIS PULMONAREl Aspergillus es un hongo ampliamente dis-

    tribuido en el suelo asociado a restos orgnicos enputrefaccin, polvo y alimentos. Tambin ha sidoaislado en sistemas de ventilacin de hospitalesincluso en medios aspticos (quirfanos). Existenunas 200 especies pero slo algunas son patge-nas para el hombre. Aspergillus fumigatus (causams del 80% de las infecciones en el hombre),Aspergillus flavus y Aspergillus niger son las mscomunes, pero otras como A. terreus, A. clavatus,A. nivens y A. nidulans tambin se han asociadoa patologa humana. Su adquisicin ocurre a par-tir de reservorios inanimados mediante la inhala-cin de sus esporas. El germen crece mejor a 37Cy el tamao de las esporas permite su fcil depo-sicin en el pulmn, dando lugar a diversos sn-dromes clnicos. En raras ocasiones estas cuadrospueden evolucionar de uno a otro en el mismopaciente (p. e. un aspergiloma puede evolucionara una aspergilosis invasiva)23 .

    1. AspergilomaEs la manifestacin ms comn (50%), tam-

    bin conocida como bola fngica, est compuestopor masas de micelios, clulas inflamatorias, fibri-na, moco y restos titulares, en el interior de unacavidad pulmonar preexistente. Aunque puede serproducida por otros hongos (Zygomicetos, Fusa-rium), las especies de Aspergillus son las ms fre-cuentes (sobre todo A. fumigatus). Su incidenciaes desconocida y el factor predisponente ms habi-tual es el antecedente de una cavidad residual pre-via (tuberculosis [70-80%], bronquiectasias, bullas,quistes bronquiales, neoplasia o infarto pulmonar).El dato patolgico fundamental es la ausencia deinvasin del parnquima circundante o de los vasossanguneos.

    513Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

  • Su curso clnico es variable, pudiendo perma-necer aos sin causar sntomas aunque es frecuentela aparicin de hemoptisis (50-60%) de severidadvariable (por erosin vascular, endotoxinas del hongoo por friccin mecnica con la pared). La mortali-dad asociada a la misma oscila entre el 2% y el14%. Otros sntomas son menos especficos y estnms asociados a la enfermedad de base. En lamayor parte de los casos la lesin permanece esta-ble, pero en un 10% puede disminuir de tamaoo incluso resolverse espontneamente sin trata-miento (raras veces aumenta de tamao). Son fac-tores de mal pronstico: enfermedad de base seve-ra, aumento de tamao, presencia de inmunosu-presin, incremento en el ttulo de Ig G especfi-ca, aparicin de hemoptisis importante o repetiday la infeccin por el VIH.

    Su diagnstico suele ser casual, mostrndosecomo una masa mvil en el interior de una lesincavitada con el signo de la semiluna en la periferia(estas alteraciones son mejor valoradas con la TAC).La pleura cercana suele estar engrosada y debetenerse en cuenta que no siempre es posible obje-tivar el movimiento de la bola fngica con los cam-bios de posicin. El cultivo de esputo es negativohasta en el 50% de los casos aunque los anti-cuerpos Ig G especficos (precipitinas) son casi siem-pre positivos (existen falsos negativos en casos deaspergiloma por especies distintas a A. fumigatuso en pacientes en tratamiento esteroideo). Los testcutneos son positivos en una minora de los pacien-tes. En casos de resolucin espontnea las preci-pitinas se negativizan en los meses siguientes, rea-pareciendo en casos de recada.

    No se recomienda tratamiento en pacientesasintomticos ya que no hay claras evidencias queindiquen que exista respuesta a los diversos trata-mientos antifngicos (estos frmacos no son capa-ces de alcanzar concentraciones eficaces en el inte-rior de la cavidad), ni siquiera cuando se han admi-nistrado por via inhalatoria, endoscpica o intraca-vitaria. El itraconazol se ha probado en diversos tra-bajos24 con resultados variables (en algunos seha empleado a dosis de 400 mg/da durante 6meses con negativizacin de las precipitinas). Enpacientes con hemoptisis severa estn indicadas

    las tcnicas de embolizacin intraarterial, al menoscon xitos temporales. El tratamiento quirrgico seasocia a una elevada mortalidad (7%-23%) rela-cionada con la enfermedad de base, neumonas,complicaciones cardiacas o desarrollo de formasinvasivas de aspergilosis. Tambin es frecuente laaparicin de complicaciones postoperatorias (hemo-trax, fistula broncopleural, empiema o fallo respi-ratorio).

    Por todo lo anterior, se recomienda el trata-miento habitual en caso de hemoptisis moderada(reposo, oxigenoterapia, antitusivos, drenaje pos-tural). La ciruga slo estar indicada en casos dehemoptisis masiva y en pacientes con una reservacardiopulmonar aceptable.

    2. Aspergilosis crnica necrotizante(aspergilosis semiinvasiva)23,25,26

    Es un proceso destructivo crnico e indolentehabitualmente producido por A. fumigatus. En estecaso existe invasin tisular del pulmn afecto y noprecisa una cavidad preexistente (aunque en casospuede desarrollarse un aspergiloma secundario a lanecrosis del parnquima). Se diferencia de la asper-gilosis invasiva en su curso crnico, lenta evolucin(meses o aos) y en la ausencia de invasin vas-cular o diseminacin hematgena a otros rganos.

    Afecta a personas de edad media o avanzadacon patologa respiratoria previa (EPOC, tuberculo-sis residual, fibrosis postradioterapia, neumoconio-sis). Tambin se ha descrito en pacientes modera-damente inmunodeprimidos (diabticos, desnutri-dos, en tratamiento esteroideo, artritis reumatoide).La sintomatologa es inespecfica (fiebre, tos, expec-toracin, prdida de peso), todo ello de larga evo-lucin. La radiografa evidencia infiltrados fibrocavi-tarios en lbulos superiores o segmentos apicalesde lbulos inferiores, en el 50% de los casos esposible encontrar aspergilomas asociados y es fre-cuente el engrosamiento de la pleura adyacente.El diagnstico se confirma con la evidencia histo-lgica de invasin tisular y el aislamiento del hongoen cultivo, sin embargo el rendimiento de la pun-cin transtorcica o de la biopsia transbronquial espobre, por lo que suele aceptarse un diagnsticobasado en los siguientes criterios:

    514 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • - Hallazgos clnicos y radiogrficos compatibles- Aislamiento del hongo en cultivos de esputo o

    muestras broncoscpicas- Exclusin razonable de otras etiologas (tuber-

    culosis activa, micobacteriosis, otras micosis) Los anticuerpos Ig G especficos son positivos

    en ms del 90% de los pacientes, al igual que lasreacciones inmediatas con tests cutneos.

    En estos casos est siempre indicado iniciar tra-tamiento antifngico. La respuesta a anfotericina Bintravenosa suele ser favorable, aunque el trata-miento de eleccin es el itraconazol por su va deadministracin y menor toxicidad. La ciruga sloestara indicada en formas localizadas, en casos deintolerancia al tratamiento antifngico, en pacien-tes con buena situacin y en aquellos con enfer-medad activa a pesar de un tratamiento mdicoadecuado. El pronstico a largo plazo es incierto sibien algunas series sealan que la mayora de lospacientes (70%) sobreviven ms de 2 aos y quela mortalidad est relacionada con causas distintasa la micosis.

    3. Aspergilosis invasiva23,27,28

    Afecta a sujetos inmunocomprometidos (leu-cemias en aplasia [29%], transplantados de mdu-la sea [32%] y pulmn, neoplasias en quimiote-rapia, tratamiento corticoideo a altas dosis, SIDA [8%]).A. fumigatus es el agente causal en el 50-60% decasos, seguido de A. flavus. Tambin estn implica-dos en infecciones nosocomiales (quirfanos, UCI).La neutropenia es el factor de riesgo ms importan-te, estimndose que provoca el 7.5% de todas lasinfecciones en pacientes neutropnicos tras qui-mioterapia de leucemia mielgena aguda. Este ries-go se incrementa con la duracin de la neutropeniay se estima que llega a ser del 1% por da durantelas tres primeras semanas, incrementndose pos-teriormente a un 4% por da. En raras ocasiones(2%) acontece en pacientes inmunocompetenteso con otras patologas menos severas (alcoholismo,hepatopatas crnicas, cetoacidosis diabtica o enEPOC avanzados en tratamientos esteroideo).

    De inicio brusco o insidioso, con sntomas res-piratorios inespecficos. Algunos de estos puedeninducir la sospecha diagnstica, el dolor pleurtico

    (por infartos pulmonares secundarios a la invasinvascular) y la hemoptisis de severidad variable. Laradiografa de trax muestra infiltrados progresivosde tipo alveolar con tendencia a la cavitacin. Laslesiones ms sugestivas son las opacidades redon-deadas, infiltrados de base pleural y la cavitacin.La presencia de derrame es poco habitual. El TACde alta resolucin es de gran ayuda ya que per-mite un diagnstico ms precoz. Los hallazgos mstpicos son los ndulos mltiples, el signo del halo(signo precoz mostrando una zona de baja ate-nuacin correspondiente a zonas hemorrgicas alre-dedor de ndulos) y, el signo de la semiluna area(secundaria a necrosis alrededor del ndulo quese correlaciona con recuperacin de la neutrope-nia y es un dato tardo). A pesar de su especifici-dad no son patognomnicos de aspergilosis inva-siva (hallazgos similares en zygomicosis y nocar-diosis).

    En pacientes severamente inmunodeprimidospuede diseminarse por va hematgena afectando asistema nervioso central, piel, riones, tubo digestivo,corazn o hgado, con una mortalidad muy elevada.

    El diagnstico se basa en la demostracin dehifas septadas ramificadas (45) invasivas en teji-do pulmonar obtenido por biopsia. Las tincionesms usadas son la plata-metenamina y el PAS. Otroshongos pueden tener una apariencia similar (Fusa-rium, Scedosporium) por lo que es preciso el ais-lamiento del hongo en cultivo. Aunque el aisla-miento en esputo puede indicar colonizacin, enpacientes inmunodeprimidos puede ser la nicaevidencia de aspergilosis invasiva. El aislamiento enesputo tiene un valor predictivo positivo de entreel 80-90% en pacientes con leucemia o transplantede mdula sea. Por el contrario la negatividad delesputo no excluye el diagnstico ya que ocurreen hasta el 70% de los pacientes con formas inva-sivas. Los hemocultivos rara vez conducen al diag-nstico. La especificidad del LBA es del 97% perosu sensiblidad es baja (30-50%). La biopsia trans-bronquial no parece incrementar los resultados delLBA y es una tcnica peligrosa en estos pacien-tes. La biopsia pulmonar abierta es la prueba dereferencia, a pesar de que puede tener falsos nega-tivos y es muy arriesgada.

    515Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

  • Las precipitinas no son de utilidad ya que sue-len ser negativas o de positividad tarda. Se puedenrealizar pruebas para detectar antgeno circulantede la pared celular (galactomanano) en suero, lava-do alveolar y orina con una elevada sensibilidad yespecificidad (mediante ELISA).

    El tratamiento es difcil y la mortalidad es muyelevada a pesar de los nuevos avances teraputicos(Tabla IV). El pronstico depende de la precocidaden el inicio del tratamiento, de la presencia de dise-minacin y de la recuperacin de la inmunodepre-sin. El frmaco ms empleado es la anfotericina By aunque la duracin del mismo es desconocida serecomienda mantenerlo hasta que desaparezca lainmunosupresin y se objetiva una clara respuestateraputica, la cual es muy variable (20-80%). Elitraconazol no es recomendable ya que las tasas derespuesta parcial o completa son del 39% y la defracasos supera el 25%. En general se recomien-da en las formas menos severas o como tratamientode mantenimiento tras el control de la infeccin conanfotericina B. Las combinaciones de anfotericina Bcon otros frmacos (5-flucitosina, itraconazol, rifam-picina. ketoconazol) no parecen ms eficaces.

    En cuanto a la ciruga slo est indicada encasos de hemoptisis masivas o en lesiones resi-duales localizadas en pacientes con inmuosupre-sin persistente. Los resultados son pobres en for-mas multifocales, transplantados de mdula seao pacientes en ventilacin mecnica. Finalmente elpapel de los factores estimulantes de colonias comotratamiento adyuvante no est claro.

    Otra forma invasiva es la afectacin pleural, quees muy rara. Ocurre por contaminacin de una cavi-dad pleural residual si existe fstula broncopleural.Radiogrficamente puede adoptar forma de mice-toma con engrosamiento pleural o provocar unempiema fngico. Tambin existe la bronquitisaspergilar muco-membranosa, que cursa con unsndrome obstructivo con tos, sibilancias y disnea,expectorndose, en ocasiones, moldes bronquia-les que son cultivos puros del hongo. La broncos-copia suele ser diagnstica al encontrar materialgelatinoso, marrn-rojizo con abundantes hongosy sin evidencia de invasin de la pared bronquialen las biopsias. Es ms habitual en pacientes con

    fibrosis qustica, transplante pulmonar o SIDA19.

    4. Aspergilosis inmunoalrgicasEn estas formas los antgenos del hongo que

    coloniza el rbol bronquial de sujetos suscepti-bles induce la produccin de anticuerpos Ig E y IgG responsables de reacciones de tipo I y de tipo III,respectivamente. Se liberan mediadores inflama-torios que producen broncoespasmo, edema y eosi-nofilia. Por otro lado se pueden formar inmuno-complejos in situ que liberan ms mediadorespudiendo llegar a provocar un dao bronquial cr-nico y fibrosis.

    Asma aspergilarEn pacientes atpicos y es similar a otros tipos

    de asma extrnseca. El hongo se comporta comoun neumoalergeno a travs de reacciones de hiper-sensibilidad tipo I.

    Aspergilosis broncopulmonar alrgica(ABPA)19-23

    En pacientes atpicos y cursa con asma, eosi-nofilia pulmonar y sangunea e infiltrados pulmo-nares cambiantes. Se estima que ocurre en el 7-14% de pacientes con asma corticodependiente yen el 6% de enfermos con fibrosis qustica. Pue-den presentar fiebre o expectoracin de taponesmucosos con abundantes Aspergillus. Radiogrfi-camente y, junto con los infiltrados, pueden apa-recer atelectasias segmentarias y/o subsegmenta-rias. Con el tiempo aparecen bronquiectasias pro-ximales (TAC) y en casos muy avanzados cambiosfibrticos permanentes. Anatomopatolgicamen-te puede encontrarse: neumona eosinfila, impac-tacin mucoide bronquial y granulomatosis bron-cocntrica (de forma aislada o en conjunto).

    Como datos de laboratorio destacar la eosino-filia sangunea, aumento de Ig E srica (>1000U/ml), precipitinas frente a Aspergillus (90% delos casos), pruebas cutneas positivas, tanto inme-diata mediadas por Ig E (90-100% casos) comosemitardas mediadas por Ig G (30-80% casos). Laprueba ms especfica es la demostracin de Ig Ee Ig G especfica frente a Aspergillus (RIA, ELISA ocontrainmunoelectroforesis cruzada).

    516 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • 517Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

    Indicaciones Antifngicos

    - Aspergilosis invasiva (se recomienda Anfotericina B:AmBisome 2.3 mg/kg/da, - B-desoxicolato (convencional) * dosis media acumulada de 2,8 g) 0,5-1.5 mg/kg/24-48 h IV en 500 cc glucosado 5%

    - Candidiasis invasiva (precipita con SSF) o aadida a Intralipid 10-20%- Criptococosis (agitar enrgicamente). - Mucormicosis (se recomienda AmBisome Administrar en 2-4 h. Alcanzar dosis total en varios

    a dosis de 2,3 mg/kg/da hasta dosis total dias (2-4). Aadir 1000 U de heparina a la preparacin y 25de 3 gr). Valorar asociar ciruga resectiva. mg de hidrocortisona. Iniciar con dosis de prueba de 1mg.

    - Liposmica (AmBisome): 1-5 mg/kg/da diluir en glucosado al 5% (concentracin 0,5 mg/ml). Usar dosis prueba (1mg). Infundir en 60 min.

    - Complejo lipdico (Abelcet): 3-5 mg/kg/da. Administrar en 500 cc de glucosado 5%(perfusin 2.5 mg/kg/h). Usar dosis prueba (1mg).

    - Dispersin coloidal#3-5 mg/kg/da. Administrar en 500 cc glucosado 5% (perfusin 0.5 mg/kg/h). Usar dosis prueba (1 mg).

    Caspofungina: (Caspofungin MSD ) 70 mg IV (1 da). 50 mg/da (continuacin)Diluir en 250 cc de SSF en 60 minutos

    - Candidiasis bronquial crnica, formas Fluconazol (Diflucan ): **pseudotuberculosas

    - Criptococosis 400-800 mg/da.Administrar diluido a un ritmo de perfusion de 200 mg/h

    - Candidiasis invasivas (+ Anfotericina B) Flucitosina (Ancobon comp. de 500mg y Ancotilinyectables de 2.5 g): 37 mg/kg 6h VO IV (administrar en 40 minutos)

    - Aspergiloma ? Itraconazol (Soporanox capsula de 100 g e inyectables de 250 mg):

    - Aspergilosis invasiva 200-400 mg/da 200-400 mg/da VO IV (en dos dosis diarias).(3-6 meses) Asociado a anfotericina B Administrar diluido en SSF en una hora en casos severos. Voriconazol (Vfend comp. de 50-200 mg y inyectable de

    200 mg): 6mg/kg/12 h (1 da). 4 mg/kg/12 h (continuacin) 200 mg/12 h VODiluir en Glucosado 5% o SSF (ritmo de perfusin 3 mg/kg/h)

    * La administracin conjunta con flucitosina puede ser sinrgica frente a Candida y Aspergillus, mientras que con azoles puede ser antagnica.Dosis superiores a 50 mg/da no parecen aumentar las concentraciones plasmticas, aunque son ms efectivas en micosis invasivas por hongosmoderadamente sensibles. Dsis de 1 mg/kg se indican en tratamiento del paciente febril neutropnico sin respuesta a antibiticos, eninfecciones probables por Aspergillus o por Candida. En infecciones por hongos filamentosos, del SNC o especies de Candida distintas a C.albicans se recomiendan dosis superiores a 3 mg/kg. Utilizar dosis de 5 mg/kg en hongos filamentosos, especies de Candida distintas a C.albicans o afectacin del SNC. # Aunque la dosis habitual es de 3-4 mg/kg/da al ser menos eficaz frente a Aspergillus se recomiendan dosis de6 mg/kg/da en este caso. Fungicida frente a Candida y fungisttico frente Aspergillus. El Cryptococcus neoformans es resistente. Actividadvariable frente a micosis endmicas (p. e. Histoplasma). Muestra actividad sinrgica o aditiva con anfotericina B. ** Activo frente a Candidaalbicans (otras especies muestran niveles de resistencia variables), Cryptococcus neoformans y micosis endmicas. Aspergillus, Mucor,Pseudallescheria son resistentes. La rifampicina disminuye sus niveles y aumenta los de anticoagulantes orales, ciclosporina, anticomiciales,teofilinas, antidiabticos, antihistamnicos y metadona. Activa frente a especies de Candida, Cryptococcus neoformans y algunas cepas deAspergillus. La administracin conjunta con anfotericina B o azoles es aditiva o sinrgica frente a Cryptococcus y Candida. Espectro similar alfluconazol incluyendo Aspergillus. Algunas especies de Candidas son resistentes. Numerosas interacciones farmacolgicas (similar al fluconazol). Fungicida frente a Aspergillus y fungisttico frente a Candida. Activo frente a Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Pseudallescheriay hongos endmicos. Numerosas interacciones farmacolgicas (anticomiciales, rifampicina, omeprazol, ciclosporina, anticoagulantes orales).

    Tabla IV. Principales antifngicos, modo de administracin y pautas de tratamiento.

  • Para el diagnstico se suelen emplear una seriede criterios (Rosenberg) 19:a. C. mayores: asma, infiltrados cambiantes y bron-

    quiectasias centrales, eosinoflia sangunea, reac-tividad cutnea inmediata, Ig E superior a 1000U/ml, precipitinas contra Aspergillus, Ig E e IgG especfica frente a Aspergillus.

    b. C. menores: expectoracin de tapones democo, impactos mucosos, eosinofilia en espu-to, aislamiento de Aspergillus en esputo y reac-cin cutnea tarda.Se precisan al menos 6 de los criterios mayo-

    res para establecer un diagnstico de sospecha. Sedebe establecer el diagnstico diferencial con alve-olitis alrgica extrnseca, otras eosinofilias pulmona-res y el asma atpico con infiltrados pulmonares.Con posterioridad, estos criterios se han modifica-do para permitir un diagnstico precoz antes de quese desarrollen cambios irreversibles (bronquiecta-sias). Aquellos pacientes sin bronquiectasias se con-sideraran ABPA-seropositivos y precisaran como cri-terios mnimos: asma, reactividad cutnea inme-diata, IgE > 1000 U/ml, infiltrados cambiantes, yniveles elevados de Ig E e Ig G especfica 23.

    En cuanto a su evolucin se han establecidovarios estadios (Paterson)19 que definen la situacinclnica del paciente y su reversibilidad en base a tra-tamiento corticoideo: aguda; remisin, exacerbacin,asma corticodependiente y fibrtico (Tabla V). Lospasos entre estadios no siempre son correlativos.Los corticoides inhalados no son eficaces para pre-venir el dao pulmonar asociado a este proceso.Algunos estudios han encontrado buenos resulta-dos utilizando itraconazol oral (200 mg/12-24 horasdurante meses o de mantenimiento) con reduccinde la dosis de corticoides y de los niveles de Ig E.

    Alveolitis alrgica extrnsecaEn pacientes no atpicos expuestos a inhala-

    cin masiva de esporas. Produce un cuadro de neu-monitis por hipersensibilidad aguda o subaguda(heno mohoso[A. fumigatus], humidificadoresdomsticos [A. fumigatus, A. umbrosus], manipu-ladores de malta [A. clavatus]). El cuadro clnico essimilar al de otras alveolitis alrgicas. En estos casosno hay asma, ni eosinofilia, la Ig E srica es normal

    y no hay colonizacin aspergilar del rbol bronquial.Debido a su mecanismo patognico es frecuentela presencia de precipitinas Ig G y de reactividadcutnea tarda (respuestas tipo III y IV). El trata-miento se basa en evitar la exposicin y el empleode corticoides en formas graves 23.

    OTRAS MICOSIS PULMONARES19,20

    1. Candidiasis broncopulmonarSe trata de un hongo levaduriforme endge-

    no, de distribucin mundial, saprfito de la piel y eltubo digestivo desde donde puede volverse inva-sivo en situaciones especiales (tratamiento anti-bitico, corticoides e inmunosupresores). La espe-cie ms frecuente es la C. albicans aunque otrastambin son potencialmente patgenas (C. tropi-cales, C. pseudotropicalis, C. krusei o C. parapsilo-sis), sin bien la afectacin broncopulmonar por estosltimos es rara.

    Pueden ocasionar varios sndromes clnicoscomo la candidiasis crnica bronquial en casos aso-ciada a muguet que puede llegar a producir ulce-raciones bronquiales. La afectacin pulmonar porCandida acostumbra a ser de origen hospitalario,cursa en forma de neumona primaria asociada ono a diseminacin sangunea y tiene una elevadamortalidad (70%). Radiolgicamente se presentacomo infiltrados bronconeumnicos y es propia derecin nacidos y prematuros. Otras formas menosfrecuentes incluyen las formas pseudotuberculosas(con adenopatas mediastnicas) y las formas abs-cesificantes o pseudotumorales.

    En general las formas crnicas responden a flu-conazol, siendo preciso el empleo de anfotericinaB asociada o no a 5-flucitosina en los casos msseveros.

    2. CriptococosisEl C. neoformans es una levadura encapsula-

    da, de distribucin mundial (su hbitat es el suelocontaminado por excrementos de aves, sobre todopalomas). Actualmente es una de las micosis opor-tunistas ms importantes afectando a sujetos condefectos innatos o adquiridos de la inmunidad celu-lar, sndromes linfoproliferativos, transplantados, en

    518 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

  • tratamiento inmunosupresor o a pacientes con SIDA.Penetra por el aparato respiratorio desde dondepuede diseminarse por va hematgena con parti-cular tropismo por el sistema nervioso central, lapiel y los huesos.

    La infeccin pulmonar puede conducir a: 1)Ndulos fibrticos subpleurales de alrededor de1 cm (nicos o mltiples); 2) Torulomas o lesio-nes granulomatosas de mayor tamao (de hasta 6cm que pueden cavitarse), 3) Diseminacin miliaren ambos pulmones, 4) Infiltrados intersticiales. Lapresencia de adenopatas o el derrame pleural soninfrecuentes. Son fcilmente identificables con tin-ciones especiales en los tejidos afectos (PAS, azul-alcin, mucicarmn). Los sntomas pueden ser agu-dos o subagudos (tos, hemoptisis, dolor torcico ofiebre), en casos con afectacin menngea y cut-nea.

    Su diagnstico se basa en la deteccin delhongo en muestras respiratorias y su cultivo (Sabo-raud a 30-37). Tambin puede emplearse el ant-geno criptococcico en lquidos biolgicos (LBA,

    LCR, suero, orina) con ttulos superiores a 1/8 (aglu-tinacin en ltex).

    El tratamiento se basa en anfotericina B cono sin 5-flucitosina. sta ltima suele ser mal tole-rada por pacientes infectados por el VIH (pancito-penia) por lo que suele ser sustituida por flucona-zol (400 mg/da) durante 8-10 semanas. No suelerequerir tratamiento en inmunocompetentes porsu tendencia natural a la resolucin espontnea.Los pacientes con SIDA tienen un alto riesgo derecada por lo que suele indicarse tratamiento pro-filctico con fluconazol (200 mg/da) hasta quemejora su situacin inmunolgica.

    3. Mucormicosis pulmonarEs un hongo filamentoso de distribucin uni-

    versal que afecta a pacientes con alteraciones dela funcin fagoctica de macrfagos alveolares y poli-morfonucleares (cetoacidsis diabtica, leucemia,linfomas). La clnica es inespecfica y suele produ-cir infiltrados uni o multifocales con tendencia a lacavitacin. Su mortalidad es muy elevada (80%),

    519Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

    Fases Hallazgos Actitud y comentarios

    I (Aguda) Asma Raras veces se establece el Ig E elevada diagnstico en esta faseEosinofilia sangunea Prednisona 0,5 mg/kg/daInfiltrados pulmonares (2 semanas y progresiva retiradaIg G e Ig E especfica + en funcin de evolucin clnica

    [3-6 meses])

    II (Remisin) Descenso de Ig E (no se normaliza) No tratar en funcin de sntomasAusencia de eosinofiliaRadiografa trax normalDescenso de Ig G e Ig E especfica(no desaparicin)

    III (Exacerbacin) Similar a estadio I Similar a estadio ISeguimiento: niveles de Ig E

    IV (Corticodependiente) Ig E elevada (puede ser normal) Necesidad de tomar corticoides TAC:bronquiectasias centrales (prednisona 15-30 mg/da) de forma

    crnica para evitar exacerbaciones.Gran parte de ABPA se diagnosticanen esta fase

    V (Fibrtica) Disnea, cianosis, acropaquias, cor En raras ocasiones se llega a esta pulmonale Ig E y eosinofilia sangunea fase.normal o elevadas Los corticoides son ineficaces

    Tabla IV. Fases de la Aspergilosis Broncopulmonar Alrgica y actitud teraputica.

  • 520 J. Hernndez Borge, A. Garca Hidalgo

    requiriendo para el diagnstico la presencia delhongo (hifas no septadas de pared gruesa) ensecreciones bronquiales o muestras de tejidos.

    BIBLIOGRAFA1. Catanzaro A, Daley CL, editors. Clinics in Chest Medici-

    ne. Lung Disease due to nontuberculous mycobacterialinfections. Philadelphia:W.B. Saunders Company, 2002.

    2. French AL, Benator DA, Gordin FM. Nontuberculous myco-bacterial infections. Med Clin North Am 1997; 81: 361-379.

    3. Caminero JA, Medina MV, Rodrguez de Castro Cabre-ra P. Tuberculosis y otras micobacteriosis. En: Camine-ro JA, Fernndez-Fau L, eds. Manual de Neumologa yCiruga Torcica. Captulo 83. Madrid: Editores Mdi-cos SA, 1998: 1389-1419.

    4. Medina MV, Sauret J, Caminero JA. Enfermedades pro-ducidas por micobacterias ambientales . Med Clin (Barc)1999; 113: 621-630.

    5. Caminero JA. Enfermedades producidas por micobac-terias ambientales. En: UICTER, eds. Gua de la tuber-culosis para mdicos especialistas. Pars 2003: 370-390.

    6. Martinez-Moragn E, Menndez R, Palas P, Santos M,Lpez Aldeguer J. Enfermedades por micobacteriasambientales en pacientes con y sin infeccin por el VIH:caractersticas epidemilogicas, clnicas y curso evolu-tivo. Arch Bronconeumol 2001; 37: 281-286.

    7. OBrien RJ, Geiter LJ, Snider Jr. DE. The epidemiologyof nontuberculous mycobacterial disease in the Uni-ted States. Results from a national survey . Am Rev Res-pir Dis 1987; 135 (5): 1007-1014.

    8. Jenkins PA. The epidemiology of opportunist myco-bacterial infections in Wales, 1952-1978. Rev Infect Dis1981; 3:1021-1023.

    9. Kaustova J, Chmelik M, Ettlova D, Hudec V, LazarovaH, Richtrova S. Disease due to Mycobacterium Kansasiiin the Czech Republic: 1984-1989. Tuber Lung Dis 1995;76: 205-209.

    10. Salfinger M, Pfyffer GE. The new diagnostic mycobac-teriology laboratory. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:961-79.

    11. Scientific Assembly on Microbiology. American ThoracicSociety: diagnosis and treatment of disease caused bynontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med1997; 156: S1-S25.

    12. Griffith DE, Girard WM, Wallace RJ Jr. Clinical features ofpulmonary disease caused by rapidly growing myco-bacteria: an analysis of 154 patients. Am Rev Respir Dis1993; 147: 1271-1278

    13. Modilevsky T, Sattler FR, Barnes PF. Mycobacterial dise-ase in patients with human immunodeficiency virus infec-tion. Arch Intern Med 1989; 149: 2201-2205.

    14. Woodring JH, Vandiviere HM, Melvin IG, et al Roentgeno-graphic features of pulmonary disease caused by atypicalmycobacteria. South Med J 1987; 80 (12): 1488-1497.

    15. Lynch DA, Simlone PM, Fox MA, et al. CT features of pul-monary Mycobacterium avium complex infection.J CompAssist Tomograph 1995; 19 (3): 353-360.

    16. Christensen EE, Dietz GW, Ahn, et al. Pulmonary mani-festations of mycobacterium intracellulare infection. AmJ Med 1979; 67: 449-53.

    17. Prince DS, Peterson DD, Steiner RM, et al. Infection withMycobacterium avium complex in patients without predis-posing conditions. N Engl J Med 1989; 321 (13): 863-868.

    18. Jenkins PA, Banks J, Campbell IA, Smith PA. ResearchComitte, British Thoracic Society. Mycobacterium kan-sasii pulmonary infection. A prospective study of theresults of nine months of treatment with rifampicin andethambutol. Thorax 1994; 49: 442-445.

    19. Cubillo Marcos JM, Ruiz de Oa Lacasta JM. Infeccionesbroncopulmonares por Hongos, parsitos y protozos.En: Caminero Luna JA, Fernndez Fau L, eds. Manual deNeumologa y Ciruga Torcica. Captulo 84. Madrid: Edi-tores Mdicos SA, 1998: 1421-1436.

    20. Kuan-Yu Chen, Shiann-Chin Ko, Po-Ren Hsueh, Kwen-Tay Luh, Pan-Chyr Yang. Pulmonary Fungal Infection.Emphasis on microbiological spectra, patient outcomeand prognostic factors. Chest 2001; 120: 177-184.

    21. El-Biary M, Torres A, Fabregas NJ, et al. Significance ofthe isolation of Candida species form respiratory sim-ples in critical ill, non-neutropenic patients. Am J Res-pir Crit Care Med 1997; 156: 583-590.

    22. Anaissie E, Solomkin JS. Fungal infection. In: Meakins JL,ed. Surgical infections: diagnosis and treatment (vol1) New York. NY: Scientific American, 1994: 411-425.

    23. Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum ofpulmonary aspergillosis. Chest 2002; 121: 1988-1999.

    24. Jennings TS, HardinTC. Treatment of aspergillosis withitraconazole. Ann Pharmacother 1993; 27:1206-1211.

    25. Sarraceno JL, Phelps DT, Ferro TJ, et al. Chronic necro-tizing aspergillosis: approach to management. Chest1997; 112: 541-548.

    26. Caras WE, Pluss JL. Chronic necrotizing pulmonary asper-gillosis: pathologic outcome after itraconazole therapy.Mayo Clin Proc 1996; 71: 25-30.

    27. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasiveaspergillosis: disease spectrum, treatment, and outco-mes: I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimo-re) 2000; 79: 250-260.

    28. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, et al. NIAID Myco-ses Study Group multicenter trial of oral itraconazol the-rapy for invasive aspergillosis. Am J Med 1994; 97: 135-144.