ASMA, IgE Y OMALIZUMAB

ALVARO CABALLERO ROMERO FIR

TODO EMPEZÓ…

Precio medio: - vial 150mg: 355,24€ - vial 75mg: 127,62€

EVOLUCIÓN DEL CONSUMO DE OMALIZUMAB EN LA PROVINCIA DE

GRANADA

PERIODO 1º: 1-04-2011 a 31-03-2012 PERIODO 2º: 1-4-2012 a 31-03-2012

�  Prescripción en receta del SAS.

�  Dispensación en oficina de farmacia.

�  Viales consumidos: * de 150mg: 1570 unids.

* de 75mg: 92 unids.

�  Gasto total: 709.331,99€

�  Prescripción en informe médico.

�  Dispensación en farmacia hospitalaria

�  Viales consumidos: * de 150mg: 3488 unids.

* de 75mg: 175 unids.

�  Gasto total: 1.254.655,26€

¿POR QUÉ ESTOS PERÍODOS?

Fuente: Microestrategy, farmatools y APD “stock”

EVOLUCIÓN DEL CONSUMO DE OMALIZUMAB EN LA PROVINCIA DE

GRANADA

�  INCREMENTO DE UNIDADES: ◦  de 150mg: 122%

◦  de 75mg: 90%.

�  INCREMENTO DE GASTO TOTAL: 545.324€ (76,87%).

ASMA

INTRODUCCIÓN •  CONCEPTO. La Iniciativa Global para el Asma “GINA” define el asma como:

-trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas.

- hiperrespuesta bronquial. - episodios repetidos de sibilancias, disnea,

opresión torácica y tos principalmente durante la noche o por la mañana temprano.

-obstrucción variable al flujo aéreo que revierte espontáneamente o con tratamiento.

•  PREVALENCIA: 300 millones personas en el mundo (a pesar de ser una enfermedad infradiagnosticada e infratratada). •  MORTALIDAD: 250.000 personas/año. •  IMPACTO ECONOMICO: 1-2% del presupuesto sanitario en los países desarrollados.

FISIOPATOLOGÍA INFLAMACIÓN

OBSTRUCCIÓN

HIPERRESPUESTA BRONQUIAL

-contracción ms liso bronquial -edema -hipersecreción mucosa -cambios estructurales vía aérea

SÍNTOMAS

FACTORES DE RIESGO Y FACTORES DESENCADENANTES

FR. Agentes relacionados con la aparición de la enfermedad: -genéticos -ambientales: -alérgenos, nutricionales (obesidad),lactancia -tabaquismo. -hipótesis de la higiene. La exposición a agentes

infecciosos se relaciona con una menor prevalencia de asma debido a una posible modulación del sistema inmune para que responda según el modelo TH1 (antiinfeccioso) y no según el TH2 (proalérgico)

FD. Agentes relacionados con la producción de los síntomas. Son:

-infecciones respiratorias (el más frecuente)

-tabaco -ejercicio físico -fármacos (ß-lactámicos, AINE, IECA, colinérgicos…) -rinitis y sinusitis -cambios meteorológicos -alérgenos alimentarios…

DIAGNÓSTICO Condicionado por ausencia de prueba estándar. Por tanto se basa en: •  HC. Aparición de los síntomas: tos, sibilancias (el más característico), disnea y opresión torácica.

•  Pruebas funcionales:

- espirometría forzada (de elección). Obstrucción si FEV1/FVC < 0,7. Reversivilidad si tras PBD el FEV1 aumenta un 12% y 200ml.

* una espirometría normal no excluye el diagnóstico de asma.

Preguntas clave ¿Ha tenido alguna vez pitos en el pecho? ¿Ha tenido tos, en particular por las noches? ¿Ha presentado tos, pitos, dificultad al respirar en algunas épocas del año o en contacto con animales, plantas, humo del tabaco o en su trabajo? ¿Ha tenido tos, pitos o dificultad al respirar después de hacer ejercicios moderados o intensos? ¿Ha padecido resfriados que le duran más de 10 días o le “bajan al pecho”? ¿Ha utilizado medicamentos inhalados que le alivian estos síntomas? ¿Tiene algún familiar con asma o alergia

v  v

Flujo espiratorio máximo (PEF). - Es la velocidad máxima que alcanza el aire durante

la espiración forzada - Aplicación: en el seguimiento de la enfermedad.

Hiperrespuesta bronquial inespecífica. Se puede determinar por:

- inhalación de sustancias BC (metacolina)

- prueba de esfuerzo En ambos casos la respuesta funcional se mide por espirometría. Será positiva cuando el FEV1 caiga un 20% o más.

v 

v 

•  Pruebas de sensibilidad alérgicas. - Se deberían estudiar los alérgenos implicados como

factores desencadenantes mediante prueba cutánea (“prick test”), o en su defecto, mediante IgE específica.

- Los incluiríamos en las medidas de evitación de desencandenantes.

Panel de pruebas cutáneas en el estudio de rinitis y asma: Dermatophagoides pteronyssinus Alternaria Epitelio de gato Epitelio de perro Polen de gramíneas Polen de olivo Polen de artemisa Polen de salsola

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL ASMA

CLASIFICACIÓN CLÍNICA •  Clásica:

- extrínseca: presencia de etiología alérgica - intrínseca: ausencia de etiología alérgica

•  Para decidir la estrategia de tratamiento:

•  Para el seguimiento

*Para establecer el grado de control

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO •  Medidas de evitación de los agentes desencadenantes:

- frente a ácaros y otros alérgenos: colchón y almohada que sean sintéticos, lavar la ropa a 60º, evitar moquetas,airear y ventilar…

- evitar exposición directa/indirecta al humo del tabaco.

•  Educación al paciente asmático: - adquisición de habilidades por parte del paciente

- modificar comportamiento del paciente

- gestionar los “planes de autocontrol” Medición del PEF en vivienda

Manejo de inhaladores

Cuándo acudir a urgencias

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO � Objetivo: controlar la enfermedad. �  En pacientes sin tratamiento la aproximación

terapéutica se inicia según la clasificación basada en la gravedad

�  En pacientes en tratamiento la actitud terapéutica se ajusta en función de la clasif. basada en el control.

�  Estrategia de tratamiento. Incorporación escalonada en 6 etapas.

�  Inmunoterapia

INMUNOGLOBULINA E

� ESTRUCTURA

� PAPEL DE IgE EN ASMA - Sensibilización alérgica ocurre por formación

de IgE específica frente a un alérgeno común: ácaros del polvo, pólenes, cucarachas…

- Producida por linfocitos B (cuando maduran a céls.plasmáticas) bajo dirección de: �  IL-4 �  IL-13 - Potencianción por interacción CD40- CD40L - Una vez secretada la IgE, se une a los FCeRI

(dominio Ce3) de la superficie de mastocitos, basófilos…

- Entrecruzamiento de IgEs con alérgenos activación celular liberación mediadores

Producidas por TH2 (proalérgico), basófilos y mastocitos

OMALIZUMAB �  2 dosificaciones: 150mg y 75mg. �  M.A: anticuerpo monoclonal humanizado que se

une selectivamente a la IgE y previene la unión de ésta a su receptor de alta afinidad FCeRI IgE libre que desencadene la respuesta alérgica. Pero además…

�  de los FCeRI de basófilos y mastocitos �  de un 90% de liberación de histamina �  ¿cuánto permanece la IgE disminuida? Entre períodos de

adm. y un año tras interrupción

¿tiene efectividad?

* estudio 1.

• Doble ciego, control con placebo, 28 semanas, 419 pacientes con asma alérgica grave, edad 12-79 años, FEV<80%, tto previo con GCI y LABA, con exacerbaciones asmáticas múltiples. •  Se les adm. Omalizumab o placebo de forma adicional a GCI y LABA más las terapias de mantenimiento (GC orales, teofilina…)

•  Resultados: - reducción exacerbaciones asmáticas de 50% (p=0.002) - reducción de visitas a urgencias de 43.9% (p=0.038) - mejoría en valoración global del médico de 17.8% (p<0.001) - mejoría en AQL de 13% (p= 0.008)

* estudio 2 * estudio 3 * * *

� RAM: cefalea, dolor abdominal superior, pirexia (frecuentes en niños de 6 a 12 años).

� Contraindicaciones: hipersensibilidad.

� Precauciones de empleo. Puede producir: ◦ Reacción alérgica tipo I (anafilaxia y shock)

principalmente durante las 2 h tras adm. ◦  Enfermedad del suero (reacción alérgica tipo

III) . Comienza a los 1-5 días tras adm. Síntomas: artritis, rash, fiebre… ◦  Síndrome Churg-Strauss ◦  Infecciones parasitarias

Vasculitis

Eosinofilia sistemica

�  Interacciones. No existe motivo farmacológico para esperar interacciones con fármacos usados en asma.

�  Fertilidad. No hay datos de fertilidad en humanos. En los estudios específicos no se observó genotoxicidad ni pérdida de fertilidad. Embarazo. No se observó teratogeneicidad en los estudios realizados con animales. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes de mujeres embarazadas. No se debería adm omalizumab a no ser que fuera estrictamente necesario.

Lactancia. No hay datos de excreción en leche materna en humanos;sí en primates. Durante tratamiento con omalizumab se debería interrumpir la lactancia.

EVOLUCIÓN DEL CONSUMO DE

OMALIZUMAB EN LA PROVINCIA DE

GRANADA

•  INCREMENTO DE UNIDADES: de 150mg: 122% de 75mg: 90%.

•  INCREMENTO DE GASTO TOTAL: 545.324€ (76,87%).

REVISIÓN DE LAS INDICACIONES DE OMALIZUMAB

INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE OMALIZUMAB •  Omalizumab está indicado en adultos, adolescentes y niños (de 6 a 12 años) •  En adultos y adolescentes:

- para control del asma alérgica grave - como tratamiento adicional - que presenten test cutáneo positivo o reactividad in

vitro a aeroalérgenos perennes - con función pulmonar reducida (FEV1<80%) - con síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche - que han presentado exacerbaciones graves asmáticas

documentadas a pesar de utilizar GCI a dosis altas y LABA.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE OMALIZUMAB •  Omalizumab está indicado en adultos, adolescentes y niños (de 6

a 12 años) •  En niños de 6 a 12 años:

- para control del asma alérgica grave - como tratamiento adicional - que presenten test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes - función pulmonar ¿? No es necesario medir FEV1 - con síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche - que han presentado exacerbaciones graves asmáticas documentadas a pesar de utilizar GCI a dosis altas y LABA.

� Posología. La dosis y la frecuencia de administración se determina a partir de la concentración basal de IgE (UI/ml), medida antes de iniciar el tratamiento, y del peso corporal (Kg)

�  Duración de tratamiento - Omalizumab está indicado para tratamiento a largo plazo ¿? - Está demostrado que se necesitan de 12-16 semanas para mostrar efectividad

- debe haber una valoración a las 16 semanas para decidir si continúa el tratamiento. * nota: algunos pacientes (7%) presentan mejoría al cabo del año.

- nueva hipótesis. Parece que el omalizumab regula a la baja la síntesis de IgE. Tras la supresión de tratamiento a los 5-6 años de iniciarlo, la IgE tardaría al menos 10 años en volver a niveles iniciales.

�  Interrupción del tratamiento - interrupción reanudación

- interrupción reanudación

Antes de 12 meses

Después de 12 meses

Usar niveles IgE anteriores al inicio de tto

Determinar nuevo valor de IgE

�  Paciente 1 - edad: 64 años - peso: 75 kg - diagnóstico: asma bronquial severo persistente - IgE: 1380 - FEV1: No tiene - Test alérgenos: No tiene - GCI y LABA: Sí - Tratamiento: 375 mg/2 semanas - Fecha inicio tratamiento: febrero 2007 - Fecha inicio en HUSC: abril 2012. De este paciente no hay ninguna medición de la evolución cuando se pasa a dispensar en hospital.

Con ese nivel IgE y ese peso, la posología está mal ajustada

�  Paciente 2 - edad: 13 años - peso: 40kg - diagnóstico: asma difícil control persistente moderada - IgE: desconocido (literalmente aparece: “elevado”) - FEV1: 52% - test alérgenos: No tiene - GCI y LABA: Sí - tratamiento: 150 mg/4 semanas - fecha inicio tratamiento: mayo 2010 - fecha inicio HUSC: mayo 2012

¿invención del ajuste poslógico?

� Paciente 3 - edad: 70 años - peso 80 kg - diagnóstico: desconocido - IgE: desconocido - FEV1 : 56% - test alérgenos: no tiene - GCI y LABA: desconocido - tratamiento: 300mg/mes - fecha inicio tratamiento: agosto 2011 - fecha inicio HUSC: mayo 2012

RESULTADOS DE LA REVISIÓN DE LAS HISTORIAS CLÍNICAS

�  Diagnóstico: - 89,33% de asma bronquial grave persistente - 10,66% de otras patologías

�  Edad: todos eran mayores de 6 años excepto uno que inició con 5 años �  IgE. Rango aprobado de 30 a 1500 UI/ml

- 55,55% están dentro de rango - 44,45% están fuera de rango o no lo tienen medido

�  FEV1: - < 80%: 34,72% - >80% o no medido: 65,28%

�  Test alérgenos: - positivo: 63,88% - negativo o no medido: 36,12%

�  Tratamiento previo con GCI y LABA en el 91,66% �  Ajuste posológico en función de IgE y peso: ¡¡solo 11 pacientes!! De estos 11 pacientes…

- tienen alguna condición no correcta: 9 pacientes -

Total de pacientes: 72

Conclusión: solamente 2 pacientes tienen todos los requisitos necesarios para la indicación con omalizumab

ESTUDIOS DE FÁRMACO- RENTABILIDAD

�  Parámetros a utilizar para calcular el coste por AVAC conseguido: - directos: ingresos hospitalarios, corticodependencia perenne o frecuente, calidad de vida, mortalidad, efectos secundarios de medicacion… - indirectos: bajas laborales, ausencia escolar…

�  4 estudios publicados de fármaco-rentabilidad: INNOVATE, IA-05, EXALT Y APEX.

�  INNOVATE estima el coste medio de omalizumab en 16.800€/paciente/año: ◦  Más: gastos en administración y vigilancia ◦  Menos: mejoría en calidad de vida y control del asma, disminución

de los ciclos de corticoides, reducción de ingresos hospitalarios, reducción de consultas al médico, reducción del coste de la mortalidad asociada al asma grave…

Estos parámetros son los más utilizados

� Recomendación de la NICE (“National Insitute for Clinical Excellence”) sobre omalizumab: -  de ingresos hospilarios y toma de GC -  de efectos adversos de GC -  de riesgo vital debido a exacerbación

asmática -  de calidad de vida - Coste de 23.200 libras/AVAC

CONCLUSIONES - Bajísimo nivel de adecuación de las

prescripciones de omalizumab a las indicaciones aprobadas en ficha técnica - Alto nivel de efectividad del omalizumab y datos económicos favorables para su utilización

La evolución del gasto en omalizumab hace

necesaria un control de la prescripción-dispensación que englobe a los servicios implicados en el mismo:

¿creación de un informe de prescripción?

INFORME PARA VALORACIÓN DE TRATAMIENTO CON OMALIZUMAB

1. DATOS DEL PACIENTE: APELLIDOS Y NOMBRE: ________________________________________________________________________

NHC:____________________________ EDAD:___________

3. TRATAMIENTO CON OMALIZUMAB: POSOLOGÍA:_________________________________________ (ver tabla en el reverso ) FECHA INICIO TRATAMIENTO:_______________________ FECHA PRÓXIMA REVISIÓN ( 16 semanas tras inicio de tratamiento ):_____________________

4. INDICACIÓN DE LA PRESCRIPCIÓN: Omalizumab está indicado para pacientes con asma mediada de forma convincente por IgE en adultos, adolescentes y niños (de 6

a 12 años). l Adultos y adolescentes (a partir de 12 años) para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes con asma alérgica grave persistente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1<80%) así como, síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar corticoesteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta2 inhalado de larga duración. l Niños (6 a 12 años de edad) para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes con asma alérgica grave persistente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes así como síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar corticoesteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta2 inhalado de larga duración.

5. DATOS PARA LA VALORACIÓN DEL TRATAMIENTO INICIAL DIAGNÓSTICO:

NIVEL Ig E: UI/ml FEV1 (no necesario en <12 años) :

TEST NEUMOALÉRGENOS:

TRATAMIENTO PREVIO:

PESO: FRECUENCIA EXACERBACIONES :

6. VALORACIÓN A LAS 16 SEMANAS FEV1:

FRECUENCIA EXACERBACIONES:

VISITA A URGENCIAS: