La terapia anti-IgE

Autor Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP, FRS

La Sección Editor Bruce S Bochner, MD

Editor Adjunto Anna M Feldweg, MD

Revelaciones

Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión se ha completado.

Actual revisión de la literatura a través de: Mar 2013. | El tema fue actualizada el 31 ene, 2013.

INTRODUCCIÓN - Inmunoglobulina E (IgE) juega un papel central en la patogénesis de las enfermedades alérgicas, como el asma [ 1 ]. Por esta razón, las vías inmunológicas mediadas por IgE han representado durante mucho tiempo un objetivo atractivo para los agentes terapéuticos en el asma.

Esta revisión examinará la terapia de neutralización IgE con el anticuerpo monoclonal anti-IgE para el tratamiento del asma. Esta terapia biológica neutraliza IgE mediante la prevención de su unión a receptores de IgE. Otros enfoques prometedores para la reducción de la IgE, así como aplicaciones en investigación de anti-IgE a otros trastornos se discutirán brevemente. El papel de la terapia anti-IgE en la gestión global del asma, según lo recomendado por las directrices internacionales y nacionales de asma, se presenta por separado. (Véase "Visión general de manejo del asma" .)

PAPEL DE IgE en el asma - La mayoría de pacientes asmáticos han elevado las concentraciones circulantes de IgE cuando los niveles son ajustados para la edad [ 2 ]. Sensibilización alérgica resultados de la formación de IgE específica en respuesta a alergenos inhalantes comunes, tales como los derivados de los ácaros del polvo, pólenes, caspa de animales, moho y cucarachas.

IgE es producida por los linfocitos B bajo la dirección de dos citocinas: interleucina (IL) -4 y el estrechamente relacionado con IL-13, que son producidos por varios tipos de células, incluyendo las células Th2, un subconjunto de linfocitos T cooperadores prevalentes en atopia [ 3,4 ]. Formación de IgE se mejora notablemente por la interacción de dos moléculas coestimuladoras: ligando de CD40 expresado en células Th2 y CD40 expresados en las células B. Apropiadamente las células B estimuladas madura en células plasmáticas que secretan IgE específica de alérgeno, que circula y se une a receptores de alta afinidad (varepsilon RI) en la superficie de los mastocitos, basófilos y otras células. (Ver "Los mastocitos: receptores de la superficie y la transducción de señales", sección "La alta afinidad del receptor de IgE ' .)

Cruz-puente de estas moléculas de IgE en los mastocitos y basófilos por alérgenos de proteínas resulta en su activación, con la liberación de mediadores preformados como la histamina, y aumento de la síntesis de mediadores lipídicos tales como las prostaglandinas y los cisteinil-leucotrienos [ 5 ]. La liberación de mediadores de los mastocitos en los resultados de la broncoconstricción y la exudación de plasma. Por lo tanto, IgE juega un papel central en el mecanismo de la broncoconstricción inmediata en pacientes asmáticos alérgicos después de la inhalación del alérgeno. (Ver "La biología de IgE" .)

IgE circulante también se une a receptores de alta afinidad en las células dendríticas, y a los receptores de IgE de baja afinidad (FcεRII o CD23), que se encuentra en los linfocitos B, monocitos, macrófagos, y células dendríticas [ 6 ]. Alergeno también puede interactuar con la IgE unida en estas células, aunque pueden ser necesarias concentraciones más altas de proteínas alergénicas para dar lugar a la activación celular.

La atopia es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de asma [ 2,7,8 ]. Hasta el 80 por ciento de los pacientes asmáticos en los Estados Unidos y otros países desarrollados son atópicos, con una o más pruebas cutáneas positivas a alergenos comunes y concentraciones detectables de alérgenos específicos IgE en suero [ 9,10 ]. Una pequeña proporción de los pacientes asmáticos tienen asma "intrínseca" con pruebas cutáneas negativas, los niveles normales de IgE total, IgE específica y no circulante. Sin embargo, algunos de estos pacientes pueden tener la formación local de la mucosa de la IgE o puede tener IgE dirigida contra alergenos ambientales actualmente no reconocidas, lo que sugiere que la IgE puede ser anormal en casi todos los pacientes asmáticos, con independencia de si son atópica [ 11 ]. (Ver "Patogénesis del asma" .)

Efectos de otras terapias sobre la IgE - Glucocorticoides no inhiben la síntesis de IgE por los linfocitos B y pueden incluso aumentar la IgE circulante mediante la mejora de la expresión de CD40 ligando [ 12,13 ].

La inmunoterapia no se considera la terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes con asma, y la inmunoterapia de inyección se asocia con un riesgo significativo de reacciones sistémicas en las personas con asma de moderada a grave persistente. Sin embargo, la inmunoterapia se debe considerar en algunos pacientes atópicos con desencadenantes alérgicos claras. Inmunoterapia con éxito se asocia con una supresión de la subida postseasonal habitual en la IgE específica de alérgeno. (Ver "inmunoterapia subcutánea para la enfermedad alérgica: Indicaciones y eficacia" .)

TERAPIA omalizumab en el asma - omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante que se une con alta afinidad de IgE y ha sido desarrollado para el tratamiento de enfermedades alérgicas [ 14-17 ]. En el momento de esta revisión, omalizumab es la terapia anti-IgE sólo está disponible en su uso. (Ver "Otras nuevas estrategias para reducir la IgE" a continuación.)

Indicaciones - En los Estados Unidos y muchos otros países en los que está disponible, omalizumab está aprobado para su uso en pacientes con LLA de las siguientes características [ 18,19 ]:

Doce años de edad y mayores

Moderada a grave persistente asma

Los síntomas de asma que están inadecuadamente controlados con corticoides inhalados (en el Reino Unido, los pacientes deben tener síntomas a pesar de las altas dosis de glucocorticoides inhalados)

Un nivel total de IgE en suero entre 30 y 700 unidades internacionales / ml (UI / ml), que es el intervalo en el que el fármaco puede unirse a la IgE libre suficiente para asegurar un efecto terapéutico (ver "Mecanismos de acción ' más adelante)

La sensibilización alérgica demostrado por las pruebas de la piel positiva o en las pruebas in vitro para la IgE específica de alérgeno a un alérgeno que está presente durante todo el año (un alergeno perenne), tales como los ácaros del polvo, caspa de animales, cucarachas, o moldes

Las directrices del asma 2007 Programa Nacional de Prevención y Educación del Asma (NAEPP) recomendó que omalizumab considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 ó 6 atienden a pacientes con alergias y asma persistente grave ( figura 1 ) [ 20 ].

En el futuro, se espera que el fabricante para solicitar la aprobación para niños de 6 a 11 años de edad, y ensayos con los niños más pequeños mostraron una eficacia similar en este grupo de edad [ 21,22 ]. omalizumab no ha sido aprobado para su uso en otras enfermedades alérgicas o poblaciones de pacientes.

Selección de pacientes - Entre los pacientes que cumplen con todos los criterios para el uso autorizado, hay características limitadas que predicen una respuesta positiva a omalizumab . En un ensayo aleatorizado de 1.070 pacientes con asma alérgica realizados para evaluar los predictores clínicos de respuesta al omalizumab, única alteración de la función pulmonar basal y exacerbaciones frecuentes a pesar de altas dosis de glucocorticoides inhalados se correlaciona con una buena respuesta [ 23 ].

La importancia de desencadenantes alérgicos en la enfermedad de un paciente puede ser un factor, aunque no se ha determinado el mejor medio de la evaluación de este más allá de la historia clínica:

Un ensayo aleatorizado de 419 niños de la ciudad, los adolescentes y adultos jóvenes (de 6 a 20 años) encontró el mayor beneficio en los pacientes con alergia a alergenos de interior prevalentes (cucarachas y los ácaros del polvo) [ 22 ]. Inesperadamente, este estudio también encontró que omalizumab exacerbaciones estacionales reducidas en el otoño y la primavera, sin alterar las tasas de cultivos positivos para virus respiratorios comunes. Estos resultados indican que, como era de esperar, el omalizumab no impide que la infección viral, aunque puede tener algún efecto indirecto sobre la tendencia del paciente 's para desarrollar una exacerbación del asma como consecuencia de que la infección. Alternativamente, puede proporcionar algún beneficio de protección sobre la base de sus efectos sobre los desencadenantes alérgicos estacionales. Estos cuestiones exigir además estudio.

Los datos preliminares sugieren que los pacientes con IgE total bajo (es decir, por debajo de 30 UI / mL), que tienen una proporción relativamente alta de IgE específica de alérgeno, también responden a omalizumab [ 24, 25 ]. Sin embargo, este subgrupo de pacientes requiere además estudio.

Asma ocupacional - El omalizumab se ha reportado para mejorar el asma ocupacional en pacientes que no son capaces de cambiar su entorno de trabajo [ 26,27 ]. (Ver "El asma ocupacional: Administración, el pronóstico y la prevención", sección "Gestión" .)

Mecanismos de acción - omalizumab se une a la tercera dominio constante de la cadena pesada de IgE (Cε3), que es el mismo lugar en el que la IgE normalmente se une a ambos receptores de IgE de alta y baja afinidad en los mastocitos, basófilos, y otros tipos de células. Por lo tanto, omalizumab forma complejos con la IgE libre y previene su interacción con estos receptores. Los complejos omalizumab-IgE se borran posteriormente por el sistema retículo-endotelial hepático ( figura 2 ). El anticuerpo es específico para la IgE y no se une a IgG o IgA. Una propiedad importante de omalizumab es que no puede unirse a los receptores de IgE o a la IgE que ya está fijado a varepsilon RI, y por lo tanto no interactúa con la célula de la IgE unida o activar las células cebadas o basófilos mediante la interacción con varepsilon RI [ 28 ]. (Ver "Reacciones de hipersensibilidad" a continuación.)

La IgE libre debe ser reducida a niveles extremadamente bajos para lograr la eficacia clínica. Esto es debido a que hay 10.000 a 1.000.000 varepsilon RI en los mastocitos y basófilos y casi todas están ocupadas por IgE. Sólo se necesitan 2.000 moléculas de IgE para la liberación media-máxima de histamina a partir de basófilos, por lo tanto, se necesita una marcada reducción de la IgE a los mastocitos y prevenir la activación de basófilos [ 29 ]. En un estudio de sujetos atópicos, IgE libre se redujo después de cada dosis de dos veces por semana a las concentraciones que eran el 1 por ciento del nivel de IgE partida.

Omalizumab terapia causa una marcada regulación a la baja de varepsilon RI sobre la superficie de los basófilos y mastocitos, a pesar de la evolución en el tiempo de este cambio puede ser diferente en los dos tipos de células [ 30-35 ]:

En un estudio de pacientes ambrosía-alérgicas con rinitis alérgica, Fc ε RI sobre la superficie de los basófilos se redujo en un 73 por ciento después de siete días de tratamiento y se correlaciona con una disminución de la respuesta clínica a un alergeno en la provocación nasal [ 36 ].

En contraste, la regulación a la baja de los receptores de las células cebadas cutáneas se produce más lentamente. En un estudio de pacientes de polvo de ácaros alérgicas con rinitis alérgica, la expresión de Fc ε RI en los mastocitos cutáneos se mantuvo sin cambios después de siete días de tratamiento, pero el 90 por ciento menor a los 70 días [ 32 ]. El número de células positivas para la tinción triptasa se mantuvo sin cambios, lo que demuestra que las células cebadas estaban todavía presentes, pero la expresión del receptor habían disminuido. Estos cambios en las células cebadas se correlacionan con una reducción gradual en las respuestas de la prueba cutánea cutáneas [ 32, 37 ]. Una disminución en la respuesta de fase tardía cutánea es visto por dos semanas, seguido de una disminución en la fase temprana a las ocho semanas de la terapia [ 37, 38 ].

El efecto de omalizumab en la hiperreactividad bronquial inespecífica no está bien definido. El omalizumab por vía intravenosa, dos veces por semana durante 10 semanas, tuvo un pequeño efecto sobre la metacolina reactividad en un estudio de los asmáticos leves [ 39 ]. En un estudio posterior de 16 semanas de tratamiento en el asma leve a moderada, no

hubo cambios significativos en respuesta a la metacolina en los grupos de omalizumab o placebo [ 40 ].

Usualmente no hay mejora en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) al omalizumab se añade a la terapia preexistente [ 41,42 ].

Varios estudios han demostrado efectos antiinflamatorios de omalizumab tratamiento [ 40,43-45 ]. En el estudio de 16 semanas mencionado anteriormente, los marcadores de la inflamación de las vías respiratorias se redujo significativamente después del curso de la terapia, según la evaluación en el esputo inducido y las biopsias bronquiales [ 40 ]. Los pacientes tratados con omalizumab mostraron reducciones en los recuentos de eosinófilos en el esputo (de 7 a 2 por ciento), redujo los eosinófilos en la biopsia, y la reducción de cantidad de células CD3 +, linfocitos T. Los linfocitos B de IL-4 células positivas CD4 +, y CD8 +, y. Células positivas de IgE en la mucosa bronquial se redujeron 10 veces.

Otros efectos de la omalizumab incluyen una reducción en el número de linfocitos que expresan IL-2, IL-13, o GM-CSF, aunque los mecanismos implicados y la interrelación de estos resultados requiere un mayor estudio [ 46 ]. La droga también reduce varepsilon RI mediada por la producción de citocinas Th2 por los basófilos [ 47 ].

Eficacia - En pacientes con asma de moderada a severa, el tratamiento con omalizumab (en comparación con el placebo) puede resultar en una reducción significativa en la dosis de los glucocorticoides inhalados u orales requeridas para controlar los síntomas y puede disminuir la incidencia de exacerbaciones [ 43,44,48, 49 ].

Los ensayos aleatorizados - Como un ejemplo, dos ensayos multicéntricos, que en conjunto incluyeron más de 1000 pacientes, asignados aleatoriamente a los pacientes con asma de moderada a severa con el tratamiento con placebo o con inyecciones de omalizumab (0,016 mg / kg por UI / ml de IgE por mes) usando un diseño de estudio muy similar ( figura 3 ) [ 43,44 ]. Después de cuatro a seis semanas de optimización de glucocorticoides se inhala, los pacientes recibieron el tratamiento activo durante un período de 28 semanas. No se hicieron cambios a su dosis de glucocorticoides inhalados durante las primeras 16 semanas (fase estable-esteroide), aunque para las próximas 12 semanas, se sometieron a una, protocolo reducción de la dosis limitada por síntomas activos (fase de retirada de esteroides). Cuando se combinaron los resultados de los dos estudios, el tratamiento con omalizumab se asoció con las siguientes mejoras significativas ( figura 4 y figura 5 ):

Reducción de la dosis mediana grande de los glucocorticoides inhalados (83 versus 50 por ciento)

Mayor porcentaje de pacientes capaces de interrumpir los glucocorticoides inhalados (43 versus 19 por ciento)

Menos exacerbaciones durante tanto estable-esteroides (13 versus 31 por ciento) y las fases de abstinencia de esteroides (16 versus 30 por ciento)

Informes posteriores han confirmado estos hallazgos anteriores [ 41,50-52 ]. A 2011 revisión sistemática incluyó ocho ensayos y 3429 pacientes tratados con subcutánea omalizumab (0,016 mg / kg / IU / ml de IgE cada dos a cuatro semanas) como tratamiento adicional a los glucocorticoides inhalados y orales [ 42 ]. Dos de los ensayos eran estudios pediátricos [ 49,53 ], y todos los pacientes tenían asma alérgica moderada a severa. En

comparación con los pacientes que recibieron placebo, los que recibieron omalizumab fueron [ 42 ]:

Más probable que sea capaz de reducir su dosis de glucocorticoide inhalado por 50 por ciento o más (RR = 1,3, IC 95% 1.2 a 1.5), con una mediana de la reducción de la dosis diaria de aproximadamente 141 microgramos de budesonida

Más probable que sea capaz de interrumpir los glucocorticoides inhalados por completo (RR = 1.8, 95% IC 1.4 a 2.3)

Menos probabilidades de sufrir una exacerbación del asma (RR = 0,55, IC del 95% desde 0,47 hasta 0,64)

Menos probabilidades de ser hospitalizados por asma (RR = 0,14, IC 95% 0,03-0,66)

Los pacientes con asma grave - La utilidad de omalizumab en el tratamiento del asma grave (en lugar de moderada a severa) se demostró en un ensayo aleatorizado posterior de 850 pacientes (de 12 a 75 años) con síntomas no controlados a pesar de los dos glucocorticoides inhalados a dosis altas ( es decir, dosis ≥ 500 mg fluticasona dos veces al día) y el tratamiento con ABAP [ 54 ]. Todos los pacientes tuvieron niveles de IgE dentro del intervalo especificado y la sensibilización al alergeno perenne. El tratamiento con omalizumab o placebo se administró durante 12 meses, durante los cuales no se han modificado otras terapias controlador. El criterio principal de valoración fue el número de exacerbaciones que requieren glucocorticoides sistémicos durante más de tres días o que requiere un aumento de la dosis diaria de ≥ 20 mg para los pacientes con glucocorticoides orales crónicas. Las tasas de exacerbaciones por sujeto fueron 0,66 y 0,88 en los grupos de omalizumab y placebo, respectivamente, que se corresponden con una reducción del 25 por ciento en la tasa de incidencia. La diferencia fue estadísticamente significativa. Recomendaciones para el tratamiento del asma grave se revisan en otro lugar. (Ver "El tratamiento del asma grave en los adolescentes y adultos" .)

Otro estudio de pacientes con asma grave se realizó en 34 niños, la mitad de los cuales eran 5 a 11 años de edad [ 55 ]. En este estudio prospectivo, no aleatorizado, se eligieron niños consecutivos para recibir cuatro meses de omalizumab tratamiento si requiere diaria de prednisolona durante los tres meses anteriores. No se llevó a cabo pruebas de alergia. Los niveles de IgE séricos basales oscilaron 119 a 1193 UI / ml (nota que los valores más altos se encuentran fuera del rango recomendado por el fabricante) con una mediana de 411 UI / ml. Los objetivos primarios fueron la reducción de la dosis de prednisolona y cambios en la calidad de vida, Test de Control del Asma Infantil (ACT) y FEV1. Después de cuatro meses de tratamiento, durante el cual todos los otros tratamientos se mantuvieron constantes, el 85 por ciento de los niños fueron capaces de reducir sus dosis de prednisona, con una reducción de la dosis media de 20 mg a 5 mg al día. Reducciones dramáticas se observaron en el 20 por ciento de los sujetos. Puntuaciones de calidad de vida y ACT mejoró significativamente. Sin embargo, la falta de un grupo placebo y el pequeño tamaño limita las conclusiones que pueden extraerse de este estudio, y se necesitan ensayos controlados. El omalizumab no está aprobado para uso en niños menores de 12 años de edad.

Efecto en las exposiciones alergénicas agudas - Un estudio multicéntrico evaluó el efecto de 16 semanas de omalizumab en el tratamiento de 68 pacientes gravemente expuestos a

altos niveles de alérgeno en la forma de un desafío cámara cat [ 56 ]. Los sujetos eran adultos cat-alérgicos con asma moderada y antecedentes de exacerbaciones gato-inducida, tomando una dosis diaria media de inhalación de fluticasona de 340 y 380 mcg. Ellos fueron asignados al azar al tratamiento con omalizumab o placebo, y desafió en la cámara en la semana 0 y la semana 16. El criterio de valoración principal fue el área bajo la curva (AUC) del porcentaje de disminución de inóculo de desafío VEF1 por horas de la exposición. Los pacientes que recibieron omalizumab demostró una reducción significativamente menor en FEV1 en comparación con los que recibieron placebo (15 frente a 27 por ciento). Tanto el pecho y los síntomas nasales también fueron significativamente inferiores en el grupo de tratamiento, y los pacientes tratados tolerados una mediana de 50 minutos en la cámara, en comparación con 22 minutos en el grupo de placebo.

Dosificación y administración - omalizumab se administra por inyección subcutánea cada dos a cuatro semanas en una dosis que está determinada por el peso corporal y los niveles de IgE en suero (0,016 mg / kg por UI / ml de IgE por mes) [ 57 ]. No se debe iniciar en el contexto de una exacerbación aguda de asma, ni debe ser auto-administrado.

La terapia requiere una dosis entre 150 y 375 mg por vía subcutánea cada dos a cuatro semanas. Concentración sérica máxima se alcanza en siete a ocho días [ 19 ]. No más de 150 mg debe ser administrado en un solo sitio, para evitar reacciones locales. La vida media de eliminación del fármaco es de una a cuatro semanas después de la administración subcutánea.

Pruebas de Pretratamiento - Total de los niveles de IgE en suero debe estar entre 30 y 700 UI / mL (UI / mL), a pesar de los informes de casos describen beneficios en pacientes con niveles de IgE por debajo y por encima de este rango [ 58,59 ]. Para los pacientes con niveles de IgE en suero por encima de 300 UI / ml, hay límites superiores de peso corporal más allá del cual no se recomienda la administración. La sensibilización a aeroalergenos perennes (por ejemplo, ácaros del polvo, caspa de animales, cucarachas, moho) debe ser demostrada por pruebas cutáneas positivas o pruebas de IgE in vitro. Se recomienda FEV1 basal, el flujo máximo, u otras pruebas de función pulmonar.

Vía de administración - El omalizumab se aprobó para la administración mediante inyección subcutánea. Los ensayos iniciales demostrado que omalizumab aerosol fue ineficaz en la protección contra la exposición al alérgeno y no tuvo efecto sobre la IgE circulante [ 60 ]. En contraste, el uso parenteral del anticuerpo redujo significativamente la concentración de IgE libre circulante y marcadores afectadas de la gravedad del asma. En sujetos humanos con atopia omalizumab indujo una caída rápida y sostenida, por vía intravenosa en el suero IgE libre de 96 por ciento después de una dosis de 100 mg, con una recuperación media del 50 por ciento en 39 días [ 61 ]. En un estudio con dosis que van 0,0005 a 0,14 mg / kg por vía subcutánea o 0,05 a 1,0 mg / kg por vía intravenosa, los niveles de IgE libre en el plasma se redujo de una manera dependiente de la dosis, tanto en adultos y niños [ 62,63 ]. Por lo tanto, se eligió la ruta subcutánea de la entrega por razones prácticas.

Se necesita un mínimo de 12 semanas de tratamiento para determinar la eficacia de la terapia anti-IgE [- Tiempo al efecto 23 ]. Un ensayo de tres a seis meses es apropiado. Algunos pacientes pueden responder sólo después de meses de tratamiento, pero esto parece ser atípico [ 64 ].

La monitorización terapéutica - No hay laboratorios específicos se sugieren para el seguimiento de los pacientes que responden clínicamente a la terapia anti-IgE. Los niveles totales de IgE en suero aumentan de tres a seis veces en todos los individuos en terapia (debido a la presencia de omalizumab : complejos inmunes IgE) y no son útiles para controlar la respuesta clínica [ 11,44,65 ].

Respuestas de pruebas cutáneas de alérgenos se reducen significativamente [ 38 ]. Los niveles séricos de IgE libres disminuyen drásticamente, aunque la medición de la IgE libre no está disponible fuera de los ámbitos de investigación [ 66 ]. Un estudio encontró que los niveles séricos de IgE libre no predecir la respuesta clínica al tratamiento con omalizumab [ 67 ]. La terapia también puede interferir con el rendimiento de la mayoría de los ensayos de IgE específica de alérgeno, aunque el sistema de ImmunoCAP (Phadia) parece conservar la precisión [ 68 ].

Duración del tratamiento - La duración óptima de la terapia en pacientes que experimentan un beneficio clínico no ha sido determinada. Los pacientes que responden en general continuaron en la droga a largo plazo. Dosificación a largo plazo se debe ajustar a los cambios en el peso corporal. Las reducciones en el omalizumab dosis por debajo de la fórmula recomendada (0.016 mg / kg por UI / ml de IgE por mes) son propensos a resultar en una pérdida de eficacia [ 69 ].

Una vez omalizumab la terapia se interrumpe, los niveles séricos de IgE libre y las respuestas de la prueba cutánea vuelven gradualmente a los valores basales [ 38 ].

No parece ser un fenómeno "rebote" notable cuando omalizumab se detiene la terapia. En contraste, los datos preliminares sugieren que puede haber un beneficio persistente después de que se interrumpa la droga. Un informe de 18 pacientes tratados con omalizumab durante seis años encontró que los beneficios de la terapia todavía se detectan hasta tres años después de la interrupción. En este estudio, 12 de 18 pacientes informaron de que su asma se ha mejorado o sin cambios en comparación con cuando estaban recibiendo activamente el fármaco [ 70 ].

Costo - El costo es de $ 10.000 a $ 12.000 por año para los pacientes que requieren un vial (150 mg) cada cuatro semanas (la dosis mínima), y progresivamente mayor para aquellos que requieren más, lo que supera con creces la de otros tratamientos para el asma aprobados [ 18,19 , 71 ]. Varios análisis han puesto en duda la relación coste-eficacia de omalizumab tratamiento [ 72,73 ]. Por otra parte, unos pocos centros han llegado a la conclusión de que el omalizumab tiene un coste favorable a la relación de utilidad cohortes de adultos con asma grave [ 74,75 ]. Información sobre el coste para los profesionales sanitarios y los pacientes está disponible llamando al 1-866-4-XOLAIR.

EFECTOS ADVERSOS - Hasta la fecha, todos los estudios indican que omalizumab es generalmente bien tolerado [ 49,76,77 ]. Sin embargo, hay informes de casos y series de reacciones adversas, incluyendo los siguientes:

Las reacciones de hipersensibilidad - Reacciones de hipersensibilidad a omalizumab incluyen anafilaxis, urticaria y reacciones en el lugar de inyección:

Anafilaxia - reacciones anafilácticas y anafilactoides que no podía atribuirse a cualquier otro agente desarrollado en aproximadamente 1 a 2 en 1.000 pacientes que recibieron omalizumab [ 78-81 ]. Esta velocidad de reacción se encuentra entre los más bajos de todos los biológicos actualmente en el mercado. Sin embargo, se agregó un recuadro de

advertencia para el prospecto en 2007 por recomendación de la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA). El mecanismo (s) en estas reacciones no se conoce, a pesar de una reacción de hipersensibilidad a la aditivo polisorbato 20 fue implicado en un informe de dos casos [ 82 ].

La anafilaxia después de omalizumab puede ocurrir después de cualquier dosis. En una revisión de 124 casos, 39 por ciento se produjo con la primera dosis, y 19 por ciento, con la segunda dosis. La reacción se produjo después de una de las tres primeras dosis en 68 por ciento de los casos [ 79 ]. Aproximadamente el 70 por ciento de los casos reportados se produjo dentro de las dos horas de la administración, aunque los acontecimientos anafilácticas que se inicien a finales de los cuatro días después de la inyección y la anafilaxia prolongada que ocurre en el transcurso de uno o dos días también se han reportado [ 83,84 ].

Las pruebas cutáneas con omalizumab puede llevarse a cabo para evaluar aparente anafilaxia a la droga. El medicamento debe ser diluido en solución salina normal. Pruebas de punción puede llevarse a cabo con el fármaco sin diluir y una concentración de 1:100.000 (1,2 microgramos / mL), se ha determinado que es no irritante para la prueba intradérmica [ 85 ].

Precauciones recomendadas - Un grupo de trabajo conjunto de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología y el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología se reunieron en 2007 para revisar los ensayos clínicos y los datos de vigilancia posteriores a la comercialización con respecto a la anafilaxia asociada con omalizumab . El informe incluye las siguientes recomendaciones para los médicos que prescriben omalizumab, que podrían ser modificados a discreción del clínico [ 80 ]:

Obtener el consentimiento informado del paciente después de discutir los riesgos, beneficios y alternativas a omalizumab terapia.

Educar al paciente sobre los signos, síntomas y tratamiento de la anafilaxia.

Prescribir un autoinyector de epinefrina (s) e instruir al paciente sobre cómo y cuándo usarlo. Informar al paciente para que el autoinyector a cada programada omalizumab inyectable y llevarla durante al menos 24 horas después.

Evaluar el estado de salud interina del paciente y la función pulmonar antes de cada inyección y retención omalizumab si el estado del paciente podrían introducir un mayor riesgo de un resultado más grave debe ocurrir anafilaxia (por ejemplo, una exacerbación del asma activa).

Observe al paciente durante dos horas después de cada una de las tres primeras inyecciones, y durante 30 minutos después de cada inyección posterior.

Desensibilización - Un pequeño número de pacientes con omalizumab reacciones alérgicas asociadas han sido insensibilizados. Un informe describe un protocolo realizado con éxito en tres pacientes [ 86 ]. En otro informe, el paciente inicialmente tolerado omalizumab, pero más tarde se desarrolló la enfermedad del suero [ 87 ].

Urticaria - urticaria ha sido reportado para desarrollar en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes [ 83 ]. La relación entre esta reacción limitada y el riesgo de anafilaxis no se ha estudiado.

Reacciones en el lugar de inyección - Reacciones en el lugar de inyección aparecieron con igual frecuencia en aproximadamente el 44 por ciento de omalizumab pacientes tratados con placebo. Estos eran en su mayoría describen como leves a moderados y variaron en tamaño de 1,5 a 3 cm. Mayoría de las reacciones locales se produjeron una hora después de la inyección y se prolongó durante 3 a 14 días [ 76 ].

Enfermedad del suero - Un pequeño número de informes de casos describen reacciones de tipo enfermedad del suero después de la administración [ 87,88 ]. Un caso resultó fatal.

Otras cuestiones - Otras cuestiones que han surgido con el uso continuo de omalizumab terapia incluyen asociaciones inciertas con mayores tasas de tumores malignos y el desarrollo del síndrome de Churg-Strauss.

Asociación poco claro con la enfermedad cardiovascular - Un análisis de la seguridad provisional FDA realizó en 2009 de la Evaluación de la eficacia clínica y la seguridad a largo plazo en pacientes con asma moderada a grave ensayo (EXCELS), informó que hubo un aumento aparente en ciertos trastornos cardiovasculares en los pacientes que recibieron omalizumab comparado con el placebo grupo [ 89 ]. Estos trastornos incluyen la enfermedad isquémica del corazón, cardiomiopatía, arritmias, y eventos embólicos y trombóticos. La FDA no sugirió suspender el medicamento y no se altera la información de prescripción.

El síndrome de Churg-Strauss - Los casos de síndrome de Churg-Strauss en desarrollo en relación temporal con el uso de omalizumab han sido reportados, aunque la reducción coincidente en la terapia de glucocorticoides también debe ser considerado como un posible factor que contribuye en la expresión de la enfermedad. Los informes sobre esta asociación se revisan por separado. (Ver "Epidemiología, patogenia y patología del síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis alérgica y vasculitis)", sección "omalizumab ' .)

Omalizumab también se ha administrado como una terapia en investigación para el tratamiento de síndrome de Churg-Strauss. (Ver "La terapia anti-IgE en otras enfermedades" de abajo y "El tratamiento y el pronóstico de eosinofílica con granulomatosis poliangeítis (Churg-Strauss)", apartado de «Otros tratamientos» .)

La susceptibilidad a la infección parasitaria - Las preocupaciones de que la reducción de la IgE podría dañar la inmunidad a las infecciones parasitarias se trataron experimentalmente en ratones infectados con Nippostrongylus y Schistosoma; sorprendentemente, los animales tratados con omalizumab mostró un aumento en lugar de disminución de la eliminación de los parásitos [ 90 ]. Sin embargo, un ensayo aleatorio de 137 personas con asma alérgica que estaban en alto riesgo de infección por helmintos y recibieron omalizumab o placebo durante un año, encontró una tendencia hacia más infecciones en los temas omalizumab, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa [ 91 ]. Por lo tanto, este cuestión merece más investigación.

Malignidad - Los primeros datos plantean la posibilidad de una asociación entre el omalizumab tratamiento y malignidad, aunque esto parece poco probable ahora. El fabricante presentó un informe inicial a la FDA en el año 2003 de los efectos adversos en todos los estudios preclínicos y clínicos [ 76, 77 ]. Este informó que

había 16 enfermedades malignas (0,4 por ciento) en el grupo de omalizumab y 2 (0,1 por ciento) en el grupo control, lo que representa un aumento de 0,3 puntos porcentuales en la tasa de cáncer por año. Estos fueron los tumores sólidos que variaban en gran medida en la ubicación y del tipo de célula.

Una revisión sistemática posterior de 32 ensayos aleatorios identificó 14 casos de neoplasias en 4.254 pacientes tratados con omalizumab y 11 en 3178 pacientes tratados con placebo. No se detectaron patrones en las características o tipo histológico, por lo que es poco probable que haya un aumento del riesgo de malignidad con el tratamiento con omalizumab [ 92 ].

Preocupaciones teóricas - Hay preocupaciones teóricas acerca de la terapia que no se han observado con el uso clínico. Estos incluir la siguiendo:

La trombocitopenia se observó en experimentos en los que monos cynomolgus recibieron 3 a 27 veces la dosis clínica máxima en humanos, pero no ha sido un problema significativo en los ensayos en humanos reportados hasta la fecha [ 79 ].

No se ha observado pérdida de efecto con el tratamiento continuado.

Seguridad en el embarazo - Datos relativos a la seguridad en el embarazo son limitados y el uso de omalizumab no se recomienda a mujeres embarazadas. En una revisión de 2009 de estudios terminados del tratamiento con omalizumab, se habían reportado 47 embarazos entre las mujeres participantes, 27 de los cuales recibían el fármaco activo. Los resultados no fueron diferentes a los de las mujeres que recibieron placebo y otros tratamientos para el asma estándar [ 79 ].

Terapia anti-IgE en otras enfermedades - IgE juega un papel crítico en otras enfermedades alérgicas, y se podría esperar que omalizumab puede ser beneficioso en el tratamiento de la rinitis alérgica, alergia a los alimentos, urticaria crónica, y la dermatitis atópica, aunque el uso de omalizumab en los trastornos que no sea el asma no está aprobado actualmente por la mayoría de los organismos de reglamentación farmacéutica. Como los pacientes con asma no alérgica (intrínseca) también tienen la síntesis de IgE local en las vías respiratorias, es posible que el omalizumab puede ser beneficiosa en estos pacientes, aunque todavía no se han reportado estudios en el asma no atópica.

Omalizumab es eficaz en la reducción de los síntomas y el uso de la terapia concomitante antihistamínico en la rinitis estacional [ 93-96 ]. El efecto beneficioso está directamente relacionado con la reducción de la IgE circulante libre [ 97 ]. (Ver "Farmacoterapia de la alergia rinitis " .)

Varios informes han descrito la administración de omalizumab antes de, o concomitantemente con, inmunoterapia subcutánea con alérgenos. Omalizumab se ha administrado de esta manera con el fin de reducir las reacciones alérgicas sistémicas a las inyecciones en los pacientes que por lo demás eran incapaces de tolerar la inmunoterapia [ 98,99 ], la realización de protocolos de desensibilización rápida con un menor número de reacciones sistémicas [ 100 ], y / o para mejorar los efectos beneficiosos de la inmunoterapia [ 101 ]. (Ver "Hymenoptera inmunoterapia con veneno: Cuestiones técnicas, protocolos, los efectos adversos y el seguimiento", sección "Las reacciones sistémicas a VIT" .)

Los estudios han explorado el uso de omalizumab anticuerpos anti-IgE y otros relacionados para el tratamiento de la alergia a los alimentos, poliposis nasal, penfigoide bulloso, asma asociada con el síndrome Churg-Strauss, y la enfermedad pulmonar relacionado con aspergilosis [ 102-107 ]. La dosificación en estos trastornos puede no ajustarse a las normas establecidas, ya que algunos pacientes tienen niveles extremadamente altos de IgE que no entran dentro de los intervalos de dosificación recomendados y aprobados actual.

Los estudios que evalúan la eficacia de omalizumab para la urticaria crónica refractaria a otros tratamientos y para algunas formas de urticaria física se examinan por separado (Ver "urticaria crónica: El tratamiento de los síntomas refractarios", sección "omalizumab" y "La urticaria por frío", sección "Otros farmacoterapia " y "urticarias físicas" ).

Omalizumab se ha utilizado para tratar la anafilaxia en pacientes con trastornos de activación de células mastocitosis y el mástil. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de la mastocitosis sistémica" de la sección sobre "el tratamiento de síntomas específicos adicional ' .)

Los informes de casos y series de pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica tratados con omalizumab han sido mixtos [ 108-112 ]. Una revisión sistemática sugiere que puede haber tipos específicos de pacientes que son más sensibles que otros [ 113 ]. Un ensayo aleatorio posterior de 20 pacientes encontró que el tratamiento no alteró significativamente varias medidas de actividad de la enfermedad [ 114 ]. (Ver "El tratamiento de la dermatitis atópica (eczema)", apartado de «Otros tratamientos» .)

OTRAS ESTRATEGIAS PARA REDUCIR LA NOVELA IgE - Varios otros enfoques terapéuticos para reducir las concentraciones o efectos IgE se encuentran en desarrollo.

Anti-CD23 - CD23 es el receptor de baja afinidad para la IgE (FcεRII), que está presente en la superficie de muchos tipos de células, incluyendo los linfocitos B, monocitos, macrófagos, y células dendríticas [ 115 ]. CD23 es instrumental en múltiples aspectos de la respuesta alérgica, como la presentación mediada por IgE antígeno, la regulación de la síntesis de IgE, y la diferenciación de las células B y T. Un anticuerpo monoclonal para CD23 se ha desarrollado y se ha demostrado que disminuye la IgE total en suero en pacientes con asma alérgica en fase I, controlado con placebo [ 116 ].

Moduladores de citocinas - la síntesis de IgE es suprimida por la inhibición de las citocinas IL-4 o IL-13, que son necesarios para el cambio de clase. Producción de IgE también es inhibida por las citoquinas interferón gamma y IL-12, que cambian el equilibrio de Th2 a Th1 [ 4 ]. Se han hecho varios esfuerzos para influir en la producción de IgE en estos pasos aguas arriba:

Soluble recombinante del receptor de IL-4 humana (altrakincept) administrado por inhalación tiene un efecto economizador de esteroides en el asma, aunque no en los ensayos clínicos pivotales [ 117,118 ]. 4 anti-IL-terapia con anticuerpos también fracasado en ensayos clínicos. Ninguno tenía efectos significativos en los niveles séricos de IgE.

Las terapias dirigidas a IL-13 y su receptor también se han estudiado:

Una proteína mutada de IL-4 que bloquea el receptor común para IL-4 e IL-13 (pitrakinra) redujo significativamente la respuesta tardía al alergeno inhalado en pacientes con asma leve, cuando se administra por inyección subcutánea o por inhalación [ 119 ].

En otro estudio, los pacientes con asma grave no controlada con altas dosis de glucocorticoides inhalados se trataron con el anticuerpo bloqueante de IL-13 (lebrikizumab) [ 120 ]. El tratamiento dio lugar a una pequeña pero estadísticamente significativa mejoría (~ 5 por ciento en comparación con el placebo) a las 12 semanas, pero no a las 24 semanas, los síntomas no mejoran el estado de salud relacionada con el asma o la reducción de las exacerbaciones de [ 120 ]. niveles de IgE no fueron reducido significativamente por esta terapia. (Ver "agentes alternativos y experimentales para el tratamiento del asma", sección "terapia inmunomoduladora ' .)

IL-12 reduce eosinófilos circulantes en el asma, presumiblemente a través de un efecto inhibitorio sobre la producción de IL-5 por las células Th2, pero el efecto sobre la IgE circulante no se conoce [ 121 ]. Sin embargo, este tratamiento no es bien tolerado y no se está desarrollando activamente como una terapia.

El interferón-gamma no parece ser eficaz en el tratamiento del asma, por lo menos cuando se administra por inhalación, y sus efectos sobre la IgE no son conocidos [ 122 ].

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

La mayoría de los pacientes asmáticos son atópica y han elevado las concentraciones circulantes de IgE cuando los niveles son ajustados para la edad. IgE juega un papel central en el mecanismo de la broncoconstricción inmediata en pacientes asmáticos alérgicos después de la inhalación del alérgeno. (Ver 'Papel de IgE en el asma " arriba.)

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 que se une a la IgE circulante, formando complejos inmunes que posteriormente se eliminan por el sistema reticuloendotelial hepático ( figura 2 ). Esta unión inhibe la unión de la IgE a los receptores de IgE en los mastocitos, basófilos, y otros tipos de células, reduciendo así los niveles de receptores de IgE de superficie y la capacidad de estas células para ser activado por alergenos. (Ver 'El omalizumab terapia en el asma ' arriba.)

Ensayos aleatorios de pacientes con asma persistente moderada y severa mostraron que la terapia anti-IgE reduce significativamente las exacerbaciones graves. Muchos pacientes también pueden reducir significativamente su necesidad de los glucocorticoides inhalados ( figura 4 y figura 5 ). (Ver "Eficacia" arriba.)

Xolair es la preparación sólo está disponible de omalizumab y está aprobado para su uso como tratamiento adyuvante en pacientes controlados inadecuadamente asma de moderada a severa a pesar del uso del tratamiento con CI en dosis apropiadas. Las directrices del asma 2007 Programa Nacional de Prevención y Educación del Asma (NAEPP) recomendó que omalizumab considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 ó 6 atienden a pacientes con alergias y asma persistente grave ( figura 1 ) (Sede. 'Indicaciones' arriba.)

El omalizumab se administra por inyección subcutánea bajo supervisión médica. No hay pruebas de laboratorio específicas se sugieren para el seguimiento de los pacientes que responden al tratamiento clínicamente anti-IgE. Total de los niveles séricos de IgE no son útiles debido a que estos no distinguen IgE libre de IgE complejados a la droga, y el total de los niveles de IgE aumentan típicamente de tres a seis veces en la terapia (Ver. 'La dosificación y administración " arriba.)

El omalizumab es generalmente bien tolerado. La anafilaxis ocurre en aproximadamente 1 a 2 en 1000 pacientes, y puede desarrollarse después de cualquier dosis, incluyendo la primera, o tener un retraso en la aparición o un curso prolongado. Sociedades de alergia profesionales en los Estados Unidos han propuesto que los pacientes se observaron durante dos horas después de cada una de las tres primeras inyecciones, y durante 30 minutos después de cada inyección posterior, además de otras precauciones. (Ver 'Efectos adversos' arriba y 'Hipersensibilidad reacciones ' arriba.)

Otras nuevas estrategias para reducir los efectos de la IgE en la enfermedad atópica incluyen anticuerpos monoclonales frente a CD23, el receptor de IgE de baja afinidad, y moduladores de citoquinas diseñadas para disminuir la producción de IgE (Ver. "Otras estrategias novedosas para reducir la IgE ' arriba.)

El uso de Dia está sujeta a la suscripción y el contrato de licencia .