Omalizumab en el tratamiento del asma · aparecen nuevos casos de asma, se ha estimado en 2,1 casos...

Omalizumab en el tratamiento del asmaRicardo Tan y Jonathan Corren

Reimpresión de:Expert Rev. Respir. Med. 5(6), 747–756 (2011)

Título y publicación originales:

“Omalizumab in the treatment of asthma”. Ricardo Tan y Jonathan Corren. Expert Rev. Respir. Med. 5(6), 747–756 (2011).

© 2011 Expert Reviews Ltd

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ES-NO-ER-052311-MF

A v d a . B u rg o s , 9 O f i c i n a 4

2 8 0 3 6 M a d r i d

Te l : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 5 3 3 0 8 - F a x : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 3 0 6 7 2

a d m i n @ c o n t e n t e d n e t . c o m

www.expert-reviews.com 10.1586/ERS.11.73 ©2011ExpertReviewsLtd ISSN1747-6348 747

El asma es un trastorno inflamatorio crónicocaracterizado por una hipersensibilidad bron-quial y una obstrucción de las vías aéreas consíntomasvariablesyrecurrentes.Setratadeunproblema de ámbito mundial, que afecta a300millonesdepersonasycausa250.000muer-tes al año [1]. La National Health Interview Survey, realizada en una muestra aleatoria de98.649personas,haestimadolaprevalenciadelasmaenun7,7%,esdecir,hasta22millonesdepersonasenEEUU[2].En2005,seprodujeron3384muertesatribuidasalasmaenlosEEUU.Laincidencia,esdecir,lafrecuenciaconlaqueaparecennuevoscasosdeasma,sehaestimadoen2,1 casospor1.000 años-persona en laUS Health Cohort. El asma es la causa de hasta217.000 visitas en servicios de urgencias,10,5 millones de visitas en consultas médicas,500.000 hospitalizaciones, 10,1 millones dedíasdetrabajoperdidosy12millonesdedíasdefalta de asistencia a la escuela cada año en losEEUU.ElcosteanualtotaldelasmaenEEUUse estima en US$19.700 millones, de los queUS$14.700 millones corresponden a costesdirectos del tratamiento, mientras queUS$5.000 millones se deben a la pérdida deproductividadlaboral.

El National Heart, Lung and Blood Instituterealiza actualizaciones periódicas de las guíasGuidelines for the Diagnosis and Management of Asthma: Expert Panel Report aproximadamente

cada5años.Laactualizaciónmásreciente,alaque se conoce también como Expert Panel Report 3(EPR-3)fuehechapúblicaen2007[3].En ella sedefiendeun enfoque escalonadodeltratamiento farmacológico y se recomiendanpautas de medicación preferidas y alternativasenfuncióndelagravedaddelasmadelpacienteodelniveldecontrol.Seutilizalagravedaddelasmaparaorientarel iniciodel tratamientodecontrolodemantenimiento,yparaelloseclasi-ficacomointermitente,leve-persistente,mode-rada-persistenteograve-persistente (Figura 1).Elcontroldelasmaseutilizaparafacilitarelajustedel tratamiento de control utilizado y se usapara ello una clasificación como bien contro-lada,parcialmentecontroladaymalcontrolada(Figura 2).Loscorticoidesinhalados(ICS)solosoconlaadicióndeagonistasβdeacciónprolon-gada(LABA)seconsideranenlaactualidadlosfármacospreferidosparaelasmapersistente.

Omalizumab es el primer tratamiento anti-IgEyelprimeranticuerpomonoclonalintrodu-cidoparaeltratamientodelaenfermedadalér-gica. Fue aprobado en 2003 por la FDA deEEUUparaeltratamientodelasmapersistentedemoderadaagravenocontroladaconcorticoi-des inhalados, en pacientes de edad igual osuperiora12años.En2007,elEPR-3añadióomalizumabalasmedicacionesdelPaso5y6desuenfoqueescalonadoparaelmanejodelasmaalargoplazo(Figura 3)[3].

Omalizumab en el tratamiento del asma Expert Rev. Neurother. 10(5), 645–649 (2010)

Omalizumab fue introducido en 2003 y es el primer fármaco para el asma que va dirigido a la IgE, el anticuerpo alérgico que inicia la cascada de la alergia. Los estudios controlados y la experiencia clínica de farmacovigilancia postcomercialización han demostrado que es una medicación eficaz y segura. Las guías de tratamiento recomiendan en la actualidad el empleo de omalizumab como opción de tratamiento adicional en los pacientes con asma alérgica de moderada a grave no controlada con corticosteroides inhalados en dosis altas y agonistas β de acción prolongada. A pesar de las preocupaciones iniciales expresadas, en este momento no hay evidencia alguna de una asociación con enfermedades malignas. En nuestra opinión, omalizumab es bien tolerado y mejora significativamente la función pulmonar, reduce los síntomas clínicos y mejora la calidad de vida en los pacientes con asma alérgica no controlada.

Palabras clave: anti-IgE • asma • IgE • anticuerpo monoclonal • omalizumab

Ricardo Tan1 y Jonathan Corren*2

1California Allergy and Asthma Medical Group Inc., 11645 Wilshire Boulevard, Suite 1155, Los Angeles, CA 90025, EEUU2Allergy Medical Clinic, 10780 Santa Monica Boulevard, Suite 280, Los Angeles, CA 90025, EEUU*Autor para la correspondencia [email protected]

Para solicitar copias póngase en contacto con [email protected]

Drug Profile

748 Expert Rev. Respir. Med. 5(6),(2011)

Drug Profile Tan&Corren

Perspectiva general del mercadoOmalizumab fue introducido en elmercadodeEEUUen2003como primer anticuerpo monoclonal para utilizarlo en el trata-mientodelasmaalérgicaycontinúasiendoenlaactualidadelúnicobloqueante de la IgE comercializado. Desde su inclusión en elEPR-3en2007,suusoporpartedelosmédicosdeatenciónpri-mariaylosespecialistashavenidoaumentandogradualmente.En

elEPR-3,actualmenteeselúnicotratamientorecomendadoparaañadirloalasdosisaltasdeICS/LABAyaloscorticoidesoralesparaelcontroldelasmaalérgicagrave-persistente.Permiteabordarunanecesidadinsatisfechadetratamientoeficazyseguro,quereduzcalanecesidaddecorticoides[4].Aunquesetratadeunmedicamentocaro,losprogramasdeayudaeconómicadelfabricanteylamejoradelacoberturadelossegurosestánhaciendoqueseamásaccesible.

Componentesde la gravedad

Clasificación de la gravedad del asma en pacientes de edad ≥ 12 años

Riesgo

Deterioro

Paso 1 Paso 2 Paso 3

y considerar una tanda cortade corticosteroides sistémicos orales

Paso recomendado parael inicio del tratamiento

En 2-6 semanas, evaluar el nivel de control del asma que se alcanza y ajustar el tratamientoen consecuencia.

El riesgo anual relativo de exacerbaciones puede estar relacionado con el FEV1

Considerar la gravedad y el intervalo de tiempo tras la última exacerbaciónLa frecuencia y la gravedad pueden fluctuar a lo largo del tiempo en los pacientescon cualquier categoría de gravedad

Paso 4 o 5

Leve Moderada GraveIntermitente

Persistente

Síntomas Diariamente Durante todo el día≤ 2 días/semana > 2 días/semana perono cada día

Despertaresnocturnos

A menudo 7/semana> 1/semana perono cada noche

≤ 2/mes 3-4/mes

Uso de SABApara el controlde los síntomas(no para laprevencióndel BIE)

Varias veces al díaCada día> 2 días/semana perono cada día y no másde 1/día

≤ 2 días/semana

Interferencia en la actividadnormal

Funciónpulmonar

Ninguna Limitación menor Alguna limitación Limitación extrema

FEV1 normal entrelas exacerbacionesFEV1 > 80%del esperadoFEV1/FVC normal

FEV1 > 80% del esperadoFEV1/FVC normal

FEV1 > 60% pero < 80% del esperadoFEV1/FVC reducido en un 5%

FEV1 < 60% del esperadoFEV1/FVC reducido en > 5%

Exacerbacionesque requierencorticosteroidessistémicos orales

0-1/año ≥ 2 /año

Figura 1. Clasificación de la gravedad del asma e inicio del tratamiento en jóvenes de edad >12 años y adultos. El enfoque escalonado pretende servir de ayuda, y no sustituir, a la toma de decisiones clínicas que es necesaria para satisfacer las necesidades del paciente individual. El nivel de gravedad se determina mediante la evaluación del deterioro y del riesgo. Se valora el dominio de deterioro mediante el recuerdo del paciente/cuidador de las 2-4 semanas previas y espirometría. Se asigna la gravedad a la categoría máxima en la que se produce cada manifestación. En la actualidad, los datos son insuficientes para establecer una correspondencia de las frecuencias de las exacerbaciones con los diferentes niveles de gravedad del asma. En general, las exacerbaciones más frecuentes e intensas (por ejemplo, necesidad de asistencia urgente, no programada, hospitalización o ingreso en UCI) indican una mayor gravedad de la enfermedad subyacente. Para los fines del tratamiento, los pacientes que presentaron ≥ dos exacerbaciones con necesidad de corticoides sistémicos orales en el año anterior pueden considerarse iguales a los pacientes que presentan un asma persistente, incluso en ausencia de niveles de deterioro indicativos de asma persistente. FEV1/FVC normal: 8−19 años de edad: 85%; 20−39 años de edad: 80%; 40−59 años de edad 75%; y 60−80 años de edad: 70%. BIE: Broncospasmo inducido por el ejercicio; FEV1: Volumen espiratorio forzado en 1 segundo; FVC: Capacidad vital forzada; UCI: Unidad de cuidados intensivos; SABA: Agonista β2 de acción corta. Reproducido con permiso de [101].

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Omalizumabeneltratamientodelasma Drug Profile

Componentesdel control

Clasificación de la gravedad del asma en pacientes de edad ≥ 12 años

Riesgo

Deterioro

Acción recomendada para el tratamiento

Considerar la gravedad y el intervalo de tiempo tras la última exacerbación

Bien controlada No bien controlada Muy mal controlada

Síntomas Durante todo el día≤ 2 días/semana

≤ 2 días/semana

≤ 2/mes

> 2 días/semana

> 2 días/semana

Despertares nocturnos

Pérdida progresiva de función La evaluación requiere un seguimiento a largo plazo

Mantener el paso actual

Seguimientos regularescada 1-6 meses paramantener el control

Considerar la reducciónde un paso si está biencontrolado durante al menos 3 meses

Considerar una tanda corta de corticosteroides sistémicos orales

Aumentar 1-2 pasos y volver a evaluar al cabo de 2 semanas

Para los efectos secundarios, considerar opciones de tratamiento alternativas

Aumentar un paso y volver a evaluaral cabo de 2-6 semanas

Para los efectos secundarios, considerar opciones de tratamiento alternativas

Efectos adversos relacionadoscon el tratamiento

Los efectos secundarios de la medicación pueden variar en intensidad desde ninguna hasta muy molestos y preocupantes. El nivel de intensidad no está correlacionado con niveles específicos de control, pero debe tenerse en cuenta en la evaluación global del riesgo

≥ 4/semana1-3/semana

Uso de SABA para el controlde los síntomas (no parala prevención del BIE)

Varias veces al día

Interferencia enla actividad normal

FEV1 o flujo máximo

Cuestionarios validados ATAQ ACQ ACT

0≤ 0,75†

≥ 20

1–2≥ 1,516–19

3–4NA≤ 15

Ninguna Alguna limitación Limitación extrema

> 80% del esperado/mejorpersonal

60%-80% del esperado/mejor personal

< 60% del esperado/mejor personal

Exacerbaciones que requierencorticosteroides sistémicos orales

≥ 2 /año0-1/año

Figura 2. Evaluación del control del asma y ajuste del tratamiento en pacientes jóvenes de edad >12 años y adultos. El enfoque escalonado pretende servir de ayuda, y no sustituir, a la toma de decisiones clínicas que es necesaria para satisfacer las necesidades del paciente individual. El nivel de control se basa en el deterioro más grave o la categoría de riesgo. Se evalúa el dominio de deterioro mediante el recuerdo del paciente de las 2-4 semanas previas y mediante espirometría o determinación del flujo máximo. La evaluación de los síntomas durante periodos de tiempo más largos debe reflejar una evaluación global, como la de preguntar si el asma del paciente ha mejorado o empeorado desde la última visita. En la actualidad, los datos son insuficientes para establecer una correspondencia de las frecuencias de las exacerbaciones con los diferentes niveles de gravedad del asma. En general, las exacerbaciones más frecuentes e intensas (por ejemplo, las que requieren asistencia urgente, no programada, hospitalización o ingreso en unidad de cuidados intensivos) indican un peor control de la enfermedad. Para los fines del tratamiento, los pacientes que presentaron ≥ dos exacerbaciones con necesidad de corticoides sistémicos orales en el año anterior pueden considerarse iguales a los pacientes que presentan un asma no bien controlada, incluso en ausencia de niveles de deterioro indicativos de asma persistente. Antes de aumentar un paso en el tratamiento: revisar la adherencia a la medicación, la técnica de uso del inhalador, el control ambiental y la comorbilidad. Si se ha utilizado una opción de tratamiento alternativa en un paso, suspender su empleo y usar el tratamiento preferido para ese paso. Diferencia mínima importante: 1,0 para el ATAQ; 0,5 para el ACQ; no determinado para el ACT. Los cuestionarios no evalúan la función pulmonar ni el dominio de riesgo.†Los valores de ACQ de 0,76–1,4 son indeterminados en cuanto al asma bien controlada.ACT: Asthma Control Test™; ACQ: Asthma Control Questionnaire; ATAQ: Asthma Therapy Assessment Questionnaire; BIE: Broncospasmo inducido por el ejercicio; FEV1: Volumen espiratorio forzado en 1 segundo.Reproducido con permiso de [101].



Presentación del fármacoLaIgEdesempeñaunpapelvitalenlacascadaalérgicaquecon-ducealasmanifestacionesdelasmaalérgica,larinitisalérgicayotrostrastornosatópicos.Enlospacientesconasma,laIgEespe-cíficaparaunalérgenoseunealreceptordeIgEdealtaafinidad(FcεRI)enlasuperficiedelosmastocitosylosbasófilos.Laexpo-siciónalalérgenoenlasuperficiemucosaconducealaformacióndeenlacescruzadosdemoléculasdeIgEadyacentes,dandolugara una activación y desgranulación celular con liberación demediadores inflamatorios. Estos productos químicos, entre losque se encuentran histamina, leucotrienos, prostaglandinas yotrosmediadoresderivadosdelípidos,inducenunaconstricción

bronquial, producción de moco y edema de la mucosa. Oma-lizumabesunanticuerpomonoclonalhumanizadoqueseunealaIgElibreeneltorrentecirculatorio,impidiendoqueestaseunaalascélulasinflamatoriasydesencadenelacascadaalérgicaylosposterioressíntomasdeasma.EnlosEEUU,elusodeomalizu-mabestáindicadoenpacientesdemásde12añosdeedadconunniveldeIgEde30–700UI/mLysensibilidad(determinadamediantepruebascutáneasounensayodelaIgEespecíifica)aunalérgenoperenne(comolosácarosdelpolvodoméstico,lacaspadeanimales,lascucarachasoelmoho),yelrangodedosisreco-mendadovade150mgcada4semanasa375mgcada2sema-nas.EnlaUE,estáindicadoenpacientesdeedadigualosuperior

Paso 1

Preferido:SABA según las necesidades

Paso 2

Preferido:ICS en dosis bajas

Alternativa:cromolín, LTRA,nedocromilo oteofilina

Paso 3

Preferido:ICS + LABAo ICS en dosismedias

Alternativa: ICSen dosis bajas +o bien LTRA obien teofilina obien zileutón

Paso 4

Preferido: ICS en dosismedias + LABA

Alternativa:ICS en dosis medias + o bien LTRA o bien teofilina o bien zileutón

Paso 5

Preferido:ICS en dosisaltas + LABA

y

considerar omalizumab en los pacientes que tienen alergias

Paso 6

Preferido:ICS en dosisaltas + LABA +corticosteroidesorales

y

consideraromalizumaben los pacientesque tienen alergias

Aumentarel paso en casonecesario

(primero,verificar laadherencia,controlambiental ycomorbilidades)

Reducir el pasosi es posible

(y el asmaestá biencontroladadurante almenos3 meses)

Evaluarel control

Asma persistente: medicación diariaConsultar a especialista en asma si es necesario un tratamiento de paso 4 o superior

Considerar la consulta en el paso 3

En cada paso: educación sanitaria del paciente, control ambiental y manejo de las comorbilidadesPasos 2-4: considerar la inmunoterapia con alérgenos subcutáneos en los pacientes con asma alérgica

Medicación de alivio rápido para todos los pacientes• SABA según las necesidades para los síntomas. La intensidad del tratamiento depende de la gravedad de

los síntomas: hasta tres tratamientos a intervalos de 20 minutos según las necesidades. Pueden ser necesariastandas cortas de corticosteroides sistémicos orales

• El uso de SABA ≥ 2 días por semana para el alivio de los síntomas (no para la prevención del BIE) indicageneralmente un control insuficiente y la necesidad de aumentar el paso del tratamiento

Asmaintermitente

Figura 3. Enfoque escalonado para el manejo del asma en pacientes jóvenes de edad > 12 años y adultos. El enfoque escalonado pretende servir de ayuda, y no sustituir, a la toma de decisiones clínicas que es necesaria para satisfacer las necesidades del paciente individual. Si se usa un tratamiento alternativo y la respuesta es insuficiente, suspender ese tratamiento y utilizar el tratamiento preferido antes de aumentar un paso de tratamiento. Zileutón es una alternativa menos deseable debido a los estudios limitados existentes sobre su uso como tratamiento adyuvante y la necesidad de vigilancia de la función hepática. Teofilina requiere monitorización de los niveles de concentración sérica. En el paso 6, antes de introducir los corticosteroides sistémicos orales, puede considerarse un ensayo de dosis altas de ICS + LABA + o bien LTRA o bien teofilina o bien zileutón, aunque este enfoque no se ha estudiado en ensayos clínicos. Los clínicos que administran inmunoterapia u omalizumab deben estar preparados y disponer del equipamiento necesario para identificar y tratar la anafilaxia que pueda producirse. BIE: Broncospasmo inducido por el ejercicio; ICS: Corticosteroide inhalado; LABA: Agonista β de acción prolongada; LTRA: Antagonista de receptores de leucotrieno; SABA: Agonista β2 de acción corta. Reproducido con permiso de [101].



a6añosconunniveldeIgEde30–1500UI/mL,yelrangodedosisvade75mgcada4semanasa600mgcada2semanas.LaposologíasebasaenungráficoquetieneencuentaelpesodelpacienteyelniveldeIgE.

Características químicasOmalizumabcontieneun95%desecuenciasproteicashumanasyun5%desecuenciasproteicasderatón.LosresiduosderatónestánacopladosenunfragmentodeIgG1khumana[5].

FarmacodinamiaLos niveles de IgE libre en suero se reducen de forma dosis-dependienteenhastaun99%enelplazode1horatraslaadmi-nistracióndeomalizumab.AdemásdeimpedirlaunióndelaIgEasusreceptorescelulares,omalizumabreducetambiénelnúmerodeFcεRIenlassuperficiesdemastocitos,basófilos,eosinófilos,célulasdendríticasymonocitos,locualconduceaunareducciónde la capacidadde liberaciónde estas células [5]. Sehademos-trado que estos efectos sobre los basófilos se producen en unplazo de 2 semanas [6]. Los estudios del epitelio bronquial enpacientes tratados conomalizumabpara el asmamuestranunareduccióndelapresenciaenlasvíasaéreasdeeosinófilos,célulasIgE+,célulasIL-4+,mastocitos,basófilosylinfocitosTyB[5,7,8].Sehaobservadounareducciónenlasangredeeosinófilos,factorestimuladordecoloniasdegranulocitos-macrófagos,IL-2,IL-4,IL-5y IL-13 [9].Tambiénsehaobservadounareducciónde lafraccióndeóxidonítricoespirado(FeNO)[10]conelempleodeomalizumab. Desde el punto de vista fisiológico, omalizumabreduce significativamente las respuestasde fase inicial yde fasetardíaalosestímulosalérgicosantelaexposiciónbronquial[11],nasal[12]ycutánea[13].

Farmacocinética y metabolismoOmalizumabalcanzaunasconcentracionesséricasmáximasalos7–8díasdelainyecciónsubcutánea.Labiodisponibilidadabso-lutamediaesdel62%yelvolumendedistribuciónaparenteesde78±32mL/kg.Loscomplejosomalizumab–IgEyelomalizu-mabnoligadoseeliminanatravésdelsistemareticuloendotelialhepático.La semividade eliminación séricamediadeomalizu-mab en los pacientes con asma es de 26 días. El aclaramientomedioesde2,4±1,1mL/kg/díaperoaumentaconelpesocor-poral. A dosis superiores a 0,5 mg/kg, la farmacocinética deomalizumabeslineal[14].LaunióndeomalizumabalaIgEenlacirculaciónsistémicadalugaralaformacióndeuntrímerocondosmoléculasdeomalizumabunidasacadamoléculadeIgE[15].

Eficacia clínicaLaautorizacióndelaFDAdeEEUUparaelusodeomalizumabenelasmademoderadaagravesebasóenparteentresgrandesestudios controlados de fase III pivotales, con un total de1405participantes,quesepublicaronen2001[16–18].Estostres

estudiospivotales incluyeronapacientes asmáticosqueestabansiendo tratados ya con ICSyque tenían almenosunapruebacutáneapositivaparaunalérgenoperenneyunniveldeIgEele-vado.CadaunodeestosensayosincluyóunafaseinicialdurantelacualseañadióomalizumabaunICSutilizadoendosisestables.Durantelasegundafase,ladosisdeICSseredujogradualmentehastaladosismínimanecesariaparaelcontroldelossíntomasdeasma.Losresultadosdeestosestudiosindicaronquelasexacerba-cionesasmáticas se reducíansignificativamenteen lospacientestratadosconomalizumabencomparacióncon los tratadosconplacebo. Al mismo tiempo, las dosis de ICS se redujeron deforma significativa en los pacientes tratados con omalizumab.Otrasevaluacionesindicaronunamejorasignificativadelafun-ciónpulmonar,lossíntomasclínicos,elusodealbuterolderes-cateylacalidaddevidarelacionadaconelasma.

Desdesuautorizaciónen2003,seharealizadoungrannúmerode estudios para abordar cuestiones clínicas importantes encuantoalusodeomalizumab.Holgateycols.yelOmalizumab International Study Groupllevaronacabounensayoclínicoparadeterminar los efectos de omalizumab en pacientes con asmamuygravequeestabansiendotratadosconfluticasonaendosisde al menos 1000 µg diarios. En dicho estudio, los pacientesrecibieronomalizumaboplacebodurante16semanasseguidodeunafasedereduccióndelafluticasonaduranteotras16semanas.Omalizumabmejoróelcontroldelossíntomasdeasma,elusodealbuterolderescateylasevaluacionesdelacalidaddevida,encomparaciónconplacebo,ylamedianadereduccióndelafluti-casonafuemayorconomalizumabqueconplacebo(60%frentea50%;p=0,003)[19].

Enotro estudio (SOLAR), los investigadores intentaron eva-luar la eficacia de omalizumab en pacientes con asma y rinitisalérgicaconcomitantes.Lospacientes tratadosconomalizumabpresentaronunafrecuenciasignificativamenteinferiordeexacer-bacionesasmáticasencomparaciónconlostratadosconplacebo(20,6%frentea30,1%;=0,02),asícomounamejoríasignifica-tiva tanto de Asthma Quality of Life Questionnaire como delRhinitis Quality of Life Questionnaire en comparación con pla-cebo[20].

Enlosúltimos5años,diversosensayossehancentradoenelusodeomalizumabcomotratamientoadicionalenlospacientesconasmaalérgicamalcontroladaqueutilizandosisaltasdeICSjunto con LABA inhalados. En el estudio INNOVATE,419pacientesde12–75añosdeedadyconunmalcontroldelasmacondosisaltasdeICSmásLABAfueronasignadosaleato-riamente al tratamiento con omalizumab o placebo durante28semanas.Elgrupodeomalizumabmostróunareduccióndel26%enlatasadeexacerbacionesasmáticasclínicamentesignifi-cativasencomparaciónconplacebo.Lasexacerbacionesgravesylasvisitasdeurgenciasseredujerontambiénconomalizumab[21].Enunestudiosimilar,850pacientesadolescentesyadultossin-tomáticos tratados con dosis altas de ICS más LABA fueronasignadosaleatoriamentealosgruposdeomalizumaboplacebocomo tratamiento adicional durante 48 semanas. De manerasimilaraloobservadoenelestudioprevio,elgrupotratadoconomalizumabpresentóunareducciónrelativadel25%enlasexa-



cerbaciones asmáticas en comparación con placebo. La calidaddevida,elusodemedicaciónderescateylossíntomasclínicosmejoraron significativamente en comparación con placeboduranteelperiododeestudiode48semanas[22].

En otros estudios publicados recientemente se ha documen-tadolaefectividaddeomalizumaben laprácticaclínicarealenEuropa [23–25].ElestudioPERSISTevaluóa159pacientesconasmaalérgicagrave-persistentequerecibieronomalizumabcomotratamientoadicionalenuncontextodetratamientoenlaprác-ticaclínicarealenBélgica.Despuésde16y52semanas,laeva-luaciónglobalde laefectividaddel tratamientorealizadaporelmédicofuebuenaoexcelenteenel82%y72%delospacientes,respectivamente [24]. En otro estudio de eficacia realizado enpacientes francesesyalemanes,el51%de losque recibieroneltratamiento adicional conomalizumabpudieron reduciro sus-penderelusodecorticoidesorales[25].

Aunque omalizumab fue autorizado en 2009 para el uso enniñosde6-11añosdeedadenlaUE,todavíanohasidoautori-zada una indicación pediátrica en los EEUU. En un amplioestudiocontroladode627niñosde6–12añosañosdeedadconsensibilidadaalérgenosperennesyunasmanocontroladaapesardelempleodedosismediasoaltasdeICSconosintratamientoadicional,seasignóalosparticipanteslaadministracióndeoma-lizumaboplacebodurante52semanas.LasdosisdeICSfueronfijasdurantelasprimeras24semanasyseajustaronaumentándo-las o reduciéndolas en las 28 semanas siguientes. Omalizumabredujolatasadeexacerbacionesasmáticasclínicamentesignifica-tivas en un 31% en comparación con placebo (p = 0,007)durantelafasedecorticoidesendosisfijasde24semanas,yenun 43% en comparación con placebo (p < 0,001) durante elperiododeestudiode52 semanas.Seobservóunaausenciadediferenciasenlaincidenciaglobaldeacontecimientosadversosencomparaciónconplacebo.Losautoresllegaronalaconclusióndeque el tratamiento adicional con omalizumab es eficaz y bientoleradocomomedicacióndemantenimientoen losniñosconasma alérgica persistente de moderada a grave, que están malcontroladoscondosismediasoaltasdeICS[26].

Losniñosquevivenenbarriosmarginalesdezonasurbanasconstituyenunapoblaciónqueplanteamúltiplesdificultadesalosmédicos,comolafaltadeaccesoalaasistenciamédicayelcontrolinsuficientedelosalérgenosambientales.EnunestudiorecientementepublicadoenNew England Journal of Medicine,419niños,adolescentesyadultosjóvenesdebarriosmarginalesurbanosconasmapersistentesintomáticafueronaleatorizadosal tratamiento con omalizumab o placebo como tratamientoadicionaldurante60 semanas.El grupo tratadoconomalizu-mab presentó una reducción significativa, del 24,5%, en elnúmero de días con síntomas de asma (1,96–1,48 días porintervalode2semanas;p<0,001).Omalizumabredujotam-bién significativamente el porcentaje de participantes quesufrieron una o más exacerbaciones, que pasó del 48,8% al30,3%(p<0,001).Lospicosestacionalesenlasexacerbacionesasmáticas se eliminaron casi por completo. Las mejoras delasmasemantuvieronapesardelasreduccionesenelusotantodeICScomodeLABA[27].

Enunestudioeuropeodiseñadoparacompararlaeficaciadeomalizumabenpacientesdeedadinferiorosuperiora50años,471pacientes(174pacientesdeedad>50añosy297pacientesdeedad<50años)recibieronuntratamientoadicionalconoma-lizumabyfueronobjetodeunseguimientoprospectivodurante4mesesenun“contextodeprácticaclínicareal”.Losresultadosmostraronunaeficacia comparable, sinquehubieradiferenciasimportantesdelarespuestaaomalizumabenlosdosgruposdeedad.Despuésde4mesesdetratamiento,hubounareducciónsignificativadelatasadeexacerbacionesgravesenambosgruposde pacientes (> 50 años: reducción del 68,9%; p < 0,001; y<50años:75,4%;p<0,001).Seobservaronreduccionessimila-resdelossíntomasdiariosdeasmaydelosdespertaresnocturnosen ambos grupos de pacientes (reducciones del 67,8% y del72,6% en el grupo de mayor edad; reducciones del 79,3% ydel82,5%enelgrupodemenoredad).Losproblemasdesegu-ridad fueron también similares enambosgrupos,observándoseacontecimientos adversos, la mayoría de ellos considerados norelacionadosconomalizumab,enun35,5%delospacientesdemayoredadyenun32,1%delosdemenoredad.Hubounatasadeabandonosdel tratamientoconomalizumabmásaltaen lospacientesdemayoredad(20,9%frentea11,1%;p=0,006);noestánclaraslasrazonesdeestadiferencia[28].

Eliniciodelaaccióndeomalizumabenelasmahasidodifícildedeterminarconprecisión.Enunamplioestudiode400pacien-tesconasmaalérgicagravenocontrolada,larespuestadespuésde16 semanas de tratamiento con omalizumab (respondedoresfrenteanorespondedores)valoradaconlaevaluaciónglobaldelmédicosobrelaefectividaddeltratamiento(Global Evaluation of Treatment Effectiveness),fueunpredictorefectivodelarespuestacontinuada a omalizumab [29]. En la práctica clínica, si unpacientenohamanifestadounabuenarespuestaclínicaaomali-zumabdurantelosprimeros4mesesdetratamiento,seconsideraquetieneunamalarespuestaalamedicaciónysueleinterrum-pirsesuuso.

No se ha determinado aún la duración apropiada del trata-mientoconomalizumabnilosefectosdelfármacoalargoplazo.Losestudiosbasadosenpruebasdeexposiciónaalérgenosnasalesy pruebas cutáneas indican que si la dosis de omalizumab sereduce o se suspende la administración tras 6 meses de trata-mientocontinuo,sepierdeelefectosupresorsobrelasrespuestasa alérgenos [30]. Los estudios observacionales de larga duraciónsugierenque,trasvariosañosdetratamiento,losefectosbenefi-ciosos clínicos de omalizumab persisten cuando se suspende laadministracióndelfármaco.Enunestudiorealizadoenpacientesconasmagravetratadosconomalizumab,losautoresobservaronunamejoradelafunciónpulmonaryunareduccióndelaspun-tuaciones de síntomas, las exacerbaciones asmáticas, el uso deantibióticos, el uso de broncodilatadores y el uso de ICS y decorticosteroides orales tras 7 años de tratamiento [31]. Cuandomenosenunestudio, lospacientesconasmagravequehabíanrecibido omalizumab durante 6 años y suspendieron el trata-mientodurante3añospresentaronunamejoradelasmaounaausenciadecambiosencomparaciónconloqueocurríaduranteelmantenimientodeltratamientoconomalizumab[32].



Farmacovigilancia postcomercializaciónElestudioEXCELSesunestudioobservacionaliniciadoen2004conelobjetivoprincipaldeevaluarelperfildeseguridadalargoplazodeomalizumabenpacientesseguidosdurante5años.Endicho estudio, aproximadamente 5000 pacientes están siendotratadosconomalizumabcomopartedesupautademedicación,y aproximadamente 2500 pacientes están recibiendo el trata-mientohabitualsinomalizumab.Elanálisisdeestosdatosseestárealizando en la actualidad y aportará información adicionalsobrelapreocupaciónexistenterespectoaanafilaxia,enfermeda-desmalignasyproblemascardiovasculares,ademásdeidentificarotrosposiblesproblemasdeseguridadconelusodeomalizumabalargoplazo[33].

Seguridad y tolerabilidadElanálisismásampliodedatosdeseguridaddeensayosclínicossepublicóen2009eincluyealmenosa7500pacientesquepar-ticiparon en estudios de fase I-III completadosde omalizumab[34].Untotalde2342pacientesparticiparonenestudiosdelasmaalérgica controlados con placebo en adolescentes y adultos,2004pacientesparticiparonenestudioscontroladosconuntra-tamiento estándar (omalizumab en comparación con eltratamientoconvencionaldelasma)enadolescentesyadultos,y6130 pacientes participaron en los demás estudios controladosrealizadosenindicacionespediátricasonoasmáticas.Untotalde2484 pacientes recibieron omalizumab durante al menos24 semanas, y 555 de ellos recibieron el fármaco durante unmínimode52semanas.

Los acontecimientos adversos más frecuentes observados conomalizumabenlosestudioscontroladosconplaceboocontrola-dos con el tratamiento estándar fueron nasofaringitis (23,2%),infección de vías respiratorias altas (17,6%), cefalea (19,3%),sinusitis (12,6%),gripe(9,2%),dolor faringolaríngeo(8,2%)ydolordeespalda (8%); las frecuenciasdeestosepisodiosen lospacientes tratados con omalizumab no superaron a las de lospacientestratadosconplacebo(Tabla 1) [34].Losvaloresdelabora-torionomostraronanomalíassignificativasyfueronsimilaresenlosgruposdeomalizumabydecontrol,sinquehubierasignosdedisfunciónrenal.

Omalizumab forma inmunocomplejos, y cuando se inició eldesarrolloclínicodelfármacoexistíaciertapreocupaciónrespectoa su potencial de inducir enfermedades por inmunocomplejos,como la vasculitis. Hasta la fecha, no se ha obtenido ningunaevidenciaclínicanide laboratorioque sugieraaumentoalgunodel riesgo de vasculitis. Esto puede deberse en gran parte alpequeño tamañode estos complejos IgG–IgEqueno se alojandirectamente en los capilares pequeños ni activan el comple-mento.

Laanafilaxiahasidomotivodepreocupacióncontinuadaparalosmédicosdesdelasnotificacionesinicialesdelafarmacovigilan-ciapostcomercialización.Sehandescritocasosdeepisodiosana-filácticosatípicos,conuniniciomásde12horasdespuésde laadministración, o en pacientes que habían recibido el fármacoanteriormentedurantemásde1añosinincidencias.Lascausas

deestasreaccionessistémicascontinúansinestarclarasyhastalafechanohasidoposibledetectaranticuerposIgEanti-omalizu-mab in vitro, mediante pruebas cutáneas, ni una evidencia deactivacióndelcomplementoola liberacióndesustanciasdelosbasófilosduranteesos episodios.Los informespublicadosen laliteratura entre junio de 2003 y diciembre de 2006 mostraronunafrecuenciaestimadadeanafilaxiasdel0,2%,conlaidentifi-cación de 124 casos en un total de exposición estimada de57.300 pacientes. El grupo de trabajo conjunto American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Omalizumab-Associated Anaphylaxis Joint Task Force(OJTF)secreóparaaclararestacues-tiónyrealizarrecomendacionesalrespecto.En2011,trasrealizarunamonitorizacióndeomalizumabconsupropiadefinicióndela anafilaxiaduranteunmínimode4 años, laOJTFdescribióuna incidencia inferior,deun0,09%,de lospacientes tratadosconomalizumab.Deestosepisodios,el61%seprodujeronenunplazode2horas trasunade las tresprimeras inyecciones, y el14% se produjeron en un plazo de 30 minutos tras la cuartainyecciónoinyeccionesposteriores.Alavistadeestosresultados,laOJTFrecomiendaunperiododeobservaciónde2horastraslas tres primeras inyecciones, y un periodo de observación de30minutostraslasinyeccionesposteriores.Tambiénrecomiendaqueserealiceuncomentariosobreelconsentimientoinformadoentremédicoypacienteantesdeiniciareltratamientoconoma-lizumab; una evaluación de la salud del paciente antes de lainyeccióndeomalizumab,quepuedeincluiralgúntipodevalo-raciónde la funciónpulmonar;unaeducaciónsanitariaregulardelpacienteacercadelaformadeidentificarlossíntomasysig-nosdelaanafilaxia;ylaprescripcióndeunoovariosautoinyec-toresdeadrenalinaconlaenseñanzadesuusocorrecto[35].

DespuésdequesecompletaranlosensayosdefaseIIIdeoma-lizumabenlosEEUU,seobservóquelaprevalenciadeenferme-dadesmalignasfuemayorenlospacientestratadosconomalizu-mab(20de4127pacientes,esdecir,un0,5%)encomparaciónconplacebo(cincode2236,esdecirun0,18%).Lasenfermeda-desmalignasmásfrecuentesfueronlasdepiel(nomelanomas),mamaypróstata.Elriesgorelativodeenfermedadmalignatantoenelgrupodeomalizumabcomoenelgrupocontrolseconsi-derócompatibleconelriesgorelativoexistenteenlospacientesconasmaynosuperioraél[36–38].Unanálisiscuidadosodetodosloseventosregistradosdeterminóqueelmomentodeldiagnós-ticodelcáncerenrelaciónconeltratamientodeomalizumabylosdiversostiposdetumoresobservadosibanclaramenteencon-tradetodaposiblerelacióncausalentreomalizumabylaenfer-medadmaligna.Enlaactualidad,nohayevidenciaalgunadequeomalizumabseasociealdesarrollodeenfermedadesmalignas.

EsprobablequelaIgEintervengaenladefensadelorganismofrentealasinfeccionesentéricasporparásitoscomoloshelmin-tos. Dado que omalizumab se une a la IgE y la elimina de lacirculación sistémica y los tejidos corporales, ha habido ciertapreocupaciónrespectoaqueeltratamientopuedapredisponeraeste tipode infecciones.Nosehaobservadounaumentode laincidenciadeinfeccionesparasitariasconelusodeomalizumabenlosensayosclínicosnidurantelafarmacovigilanciapostcomer-



cialización.Enunensayodobleciego,aleatorizadoycontroladoconplacebollevadoacaboenBrasil,137pacientesconunriesgoelevado de infección geohelmíntica recibieron omalizumab oplacebodurante1año.Aunqueparecióhaberunligeroaumentode la incidencia de infección geohelmíntica, omalizumab no

afectóa lagravedadde la infecciónnia la respuestaa losanti-helmínticos[39].

LoscasosdescritosdesíndromedeChurg–Strauss,unavascu-litissistémicadelosvasossanguíneospequeñosymedianos,conmanifestaciones pulmonares y sistémicas, en pacientes tratados

Tabla 1. Acontecimientos adversos más frecuentes (≥3% en alguno de los grupos) en los estudios del asma alérgica controlados con placebo y controlados con un tratamiento estándar y en todos los estudios controlados, n (%).

Término de órgano o clase preferido del Medical Dictionary for Regulatory Activities

Estudios controlados con placebo

Estudios controlados con tratamiento estándar

Todos los estudios controlados

Omalizumab(n = 1.192)

Placebo(n = 1.150)


Placebo(n = 666)


Placebo(n = 2.452)

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis 227 (23,2) 274 (23,8) 151 (11,3) 58 (8,7) 529 (14,4) 390 (15,9)

Infección de vías respiratorias altas

210 (17,6) 214 (18,6) 209 (15,6) 83 (12,5) 579 (15,7) 385 (15,7)

Sinusitis 150 (12,6) 168 (14,6) 160 (12,0) 74 (11,1) 373 (10,1) 295 (12,0)

Gripe 110 (9,2) 114 (9,9) 43 (3,2) 19 (2,9) 184 (5,0) 163 (6,6)

Bronquitis 77 (6,5) 86 (7,5) 96 (7,2) 45 (6,8) 190 (5,2) 137 (5,6)

Gastroenteritis 49 (4,1) 36 (3,1) 28 (2,1) 8 (1,2) ND ND

Faringitis 54 (4,5) 53 (4,6) 33 (2,5) 10 (1,5) 127 (3,5) 73 (3,0)

Infección vírica 45 (3,8) 46 (4,0) 33 (2,5) 12 (1,8) 117 (3,2) 76 (3,1)

Infección de vías respiratorias bajas

58 (4,9) 55 (4,8) 34 (2,5) 24 (3,6) ND ND

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor faringolaríngeo 98 (8,2) 98 (8,5) 61 (4,6) 13 (2,0) 234 (6,4) 147 (6,0)

Tos 81 (6,8) 103 (9,0) 56 (4,2) 13 (2,0) 217 (5,9) 175 (7,1)

Rinitis 57 (4,8) 53 (4,6) 16 (1,2) 17 (2,6) 77 (2,1) 79 (3,2)

Congestión nasal 43 (3,6) 35 (3,0) 25 (1,9) 12 (1,8) ND ND

Rinitis alérgica 25 (2,1) 37 (3,2) 20 (1,5) 9 (1,4) ND ND

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea 230 (19,3) 229 (19,9) 121 (9,0) 25 (3,8) 570 (15,5) 383 (15,6)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea 59 (4,9) 53 (4,6) 41 (3,1) 5 (0,8) 124 (3,4) 73 (3,0)

Náuseas 59 (4,9) 47 (4,1) 46 (3,4) 8 (1,2) 135 (3,7) 72 (2,9)

Dispepsia 44 (3,7) 65 (5,7) 16 (1,2) 2 (0,3) 82 (2,2) 79 (3,2)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda 96 (8,0) 92 (8,0) 44 (3,3) 10 (1,5) 162 (4,4) 117 (4,8)

Artralgia 72 (6,0) 56 (4,9) 41 (3,1) 4 (0,6) 138 (3,8) 73 (3,0)

Mialgia 52 (4,4) 48 (4,2) 22 (1,6) 3 (0,5) ND ND

Dolor en extremidad 40 (3,4) 27 (2,3) 18 (1,3) 3 (0,5) ND ND

Trastornos generales y del lugar de administración

Pirexia 43 (3,6) 39 (3,4) 13 (1,0) 4 (0,6) 114 (3,1) 76 (3,1)

Trastornos psiquiátricos

Insomnio 29 (2,4) 37 (3,2) 11 (0,8) 4 (0,6) ND ND

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de intervenciones

Esguince articular 40 (3,4) 25 (2,2) 17 (1,3) 8 (1,2) ND ND

ND: No disponible.Reproducido con permiso de [35].



conomalizumab,parecenestarrelacionadosconundesenmasca-ramiento del síndrome subyacente, diagnosticado inicialmentecomoasmagrave[40,41].

OmalizumabhasidoclasificadocomofármacodeCategoríaBpara el embarazo. Esta categoría indica que los estudios de lareproducciónenanimalesnohanmostradounriesgoparaelfeto,yquenohayestudiosadecuadosybiencontroladosenmujeresembarazadasquepongandemanifiestounriesgoparaelfeto.Losdatosdelosensayosclínicoscompletadoshanincluido27casosdeembarazoenlosgruposdetratamientoconomalizumabydosembarazosenmujerescuyoscónyugesrecibíantratamientoconomalizumab,sinquesehayanobservadodiferenciassignificativaseneldesenlacedelosembarazos(incluidoslospartosnormales,losabortoselectivosylosabortosespontáneos)entrelosgruposdeomalizumabydecontrol[34].ElregistroEXPECT,unregistroobservacional de los embarazos, está recogiendo actualmentedatosdefarmacovigilanciapostcomercialización.

En2009, laFDAemitióun comunicado inicial que indicabaque el análisis de seguridad preliminar de los datos del estudioEXCELS mostraban un aumento de la frecuencia de aconteci-mientosadversoscardiovascularesycerebrovascularesenelgrupode tratamientoconomalizumab [42].Losdatospreliminarespre-sentadosporelfabricantesugirieronlaposibilidaddeunaumentodesproporcionadodecardiopatíaisquémica,arritmias,miocardio-patía, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, trastornoscerebrovascularesyepisodiosembólicos,trombóticosytrombofle-bíticos.Enlosanálisispreviosdedatosdelosensayosclínicosnoseobservaroneventoscardiacosnicerebrovasculares.LainformaciónespecíficasobreloscasosmencionadosenelcomunicadoinicialdelaFDAnosehapublicadoenlaliteratura.Hastaelmomentodelapublicacióndelapresenterevisiónnohahabidootrasactualiza-cionesdelaFDA.LaFDAnoharecomendadocambioalgunoenla información de prescripción hasta este momento, y no reco-miendaqueningúnpacientedejedeutilizaromalizumab.

Cuestiones de regulaciónXolair™,fabricadoporNovartisyGenentech,eslamarcacomer-cialdeomalizumab.Lasindicacionesdeedadaprobadassonde12añosomásenEEUUyde6añosomásenlaUE.ElniveldeIgEexigidoesde30–700UI/mLenEEUUyde30–1500UI/mLenlaUE.Xolairhasidoautorizadoparaelusoen63países.

ConclusiónOmalizumab,desdesulanzamientoen2003,hapasadoaserunamodalidadterapéuticaimportanteparaelasmaalérgica.Suinclu-siónenlasguíasdelasma4añosdespuésdelaintroduccióndelfármacohaaportadounapoyodelosexpertosasupapelenlospacientesconasmaalérgicagrave refractariaal tratamientocondosisaltasdeICSyLABAy/oenlospacientesconunadepen-denciadeloscorticoidessistémicos.Enlosúltimos5años,variosensayos controlados amplios han mostrado reducciones de lasexacerbacionesasmáticas,lossíntomasclínicos,elusodemedica-ciónderescate,yunamejoradelafunciónpulmonarylacalidad

devidacuando seempleaomalizumabsegún lo indicadoenelpaso5o6delasguíasEPR-3.Laduraciónapropiadaylosefectostraslasuspensióndeltratamientosoncuestionesaúnpendientesde resolver.Losdatosde seguridadde los ensayos clínicos y almenos5añosdefarmacovigilanciapostcomercializaciónindicanquesetratadeunfármacogeneralmenteseguroybientolerado.Laanafilaxiaesmuypocofrecuente,perodebenseguirselaspre-caucionesrecomendadasalrespecto.Laincidenciadeenfermeda-des malignas, que fue motivo de preocupación en los ensayosclínicos,sehamantenidomuybajaynosehaestablecidonin-gunarelacióncausalconomalizumab.Elcostedeeste fármacocontinúasiendoelevado,locuallimitasuempleo.

Comentario del expertoTras8añosdepresenciaenelmercado,nuestraopiniónesquesehademostradoqueomalizumabconstituyeunaopcióneficazybien tolerada, que reduce la necesidad de corticoides, en lospacientes con asma alérgica. En nuestra experiencia clínica, lamayoríade lospacientes que reciben este fármaco semuestrancomplacidos con el grado de mejora obtenida en los síntomasanteriormentemalcontrolados,yconlacomodidaddelempleodeunaodosinyeccionesmensuales.Unavezrealizadalaforma-ciónadecuadadelpersonalde laconsulta, laadministracióndeomalizumabresultabastantesencillaylospacientesraravezrefie-rendolorenellugardeinyecciónnireaccioneslocales.Losensa-yosaleatorizadosycontrolados,ylosestudiosdelaprácticaclí-nicarealrealizadosenlosúltimos5añoshanaportadounclarorespaldoa supapel recomendadoenelpaso5y6del enfoqueescalonadodelEPR-3paraeltratamientodelasmaalargoplazo.Aunqueelcosteylacoberturadesegurolimitantodavíasuuso,elconocimientoylaexperienciaclínicaexistenterespectoaoma-lizumabhanaumentadosignificativamenteentrelosmédicosdeatenciónprimariaylosespecialistas.

Los datos de seguridad de los ensayos clínicos completados,conuntotaldehasta7500participantes,ylosdelaexperienciadefarmacovigilanciapostcomercializaciónhansidoanalizadosypublicados.Elanálisisdelosdatosdeestudiosclínicosindicaquela incidencia de enfermedades malignas es muy baja y que elriesgorelativodecáncerconomalizumabnodifieresignificativa-mentedelesperadoenlapoblacióngeneralconasma.LaOJTFestima la incidencia de la anafilaxia en el 0,09%. En nuestraexperiencia,laanafilaxiaesmuypocofrecuenteyrespondefácil-mentealtratamiento.

Desdequesehicierapúblicoelcomunicadodealertainicialen2009, laFDAnohapresentadoningunaactualizaciónni reco-mendaciónrespectoalaumentodeeventoscardiacosycerebro-vascularesenelestudiodeseguridadalargoplazoEXCELS.Ennuestra opinión, la ausencia de estos episodios en los ensayosclínicosoenpresentacionesdecasosenlaliteraturasugierequees posible quenohaya evidencia suficienteparaque estodebaconstituir una preocupación importante. Es de esperar que losresultadosdelanálisisdelosdatosdelestudioEXCELSsepubli-quen en un futuro próximo y aporten una información útil yrelevantealmédicopreocupadoporestacuestión.



Perspectivas a cinco añosEnlospróximos5años,esprobablequelleguenalmercadovariosnuevosfármacosantiasmáticos,yelloobligaráavolveraevaluarlasalternativasexistentesparalospacientesnocontroladosconcom-binacionesdeICSyLABA.Losinmunomoduladoresdirigidosacitoquinas específicas y otros mediadores inflamatorios estánsiendoobjetodeunaintensainvestigación,concretamenterespectoaIL-5,IL-13,IL-17ysyk-quinasa.Sisonautorizados,laeficaciayseguridaddeestosagentesencomparaciónconlasdeomalizumabenelasmageneraráconseguridadungraninterésenlainvestiga-ción.ElinhibidordefosfodiesterasaE4(PDE4)roflumilasthasidoautorizado para el uso en la EPOC y está siendo estudiado enensayosdefaseIIIenelasma.Roflumilastesunfármacooral,deadministraciónunavezaldía,conefectosantiinflamatoriosatravésdelainhibicióndelosefectosdelaPDE4sobreelAMPcíclico.Elgradoenelqueestosfármacosseposicionencomoalternativasaomalizumabdependerádesueficaciaclínica,sucoste,ysuinclu-siónfinalenelenfoqueescalonadodelasguíasdelasma.

Tambiénesprobablequelapreocupaciónrespectoalasmuer-tesrelacionadasconelasmaylosLABAcontinúenenlospróxi-

mos5años.En2010,laFDAañadióunaadvertenciaderecua-dronegroatodoslosproductosquecontienenLABAenlaqueseafirmaquelacombinacióndeICS/LABAsólodebeusarsesielpacientenoestácontroladoconICSendosisbajasomediasosilagravedaddelasmajustificauninicioinmediatodeltratamientoconunacombinacióndeICS/LABA.AunquelarelacióncausalentrelosLABAylasmuertesrelacionadasconelasmaenelestu-dioSMARTnohasidodemostradatodavía,laprecaucióndelosmédicos y los pacientes acerca de la advertencia de recuadronegroleshallevadoacontemplarelusodeomalizumabantesyencasosmásleves,comoalternativaalempleodeproductosquecontienenLABA.

Declaración económica y de conflictos de interesesJ Corren ha recibido subvenciones para investigación clínica de Novartis y Genentech, y pagos por conferencias de Genentech. Los autores no tienen ninguna otra filiación ni interés económico relevante con ninguna organi-zación o entidad con un interés o conflicto económico respecto al tema o los productos comentados en el manuscrito, aparte de los declarados.

No se dispuso de ayuda de redacción en la elaboración de este manuscrito.

Aspectos clave

• Omalizumab es un anticuerpo anti-IgE humanizado que se une a la IgE libre impidiendo la liberación de mediadores inflamatorios inductores del asma por parte de los mastocitos, basófilos y otras células inflamatorias.

• Omalizumab está indicado en el tratamiento del asma alérgica moderada a grave no controlada con dosis altas de corticoides inhalados y agonistas β de acción prolongada, en adultos y adolescentes de edad igual o superior a 12 años. En la UE, omalizumab ha sido aprobado para el uso en niños de 6–11 años de edad.

• En ensayos aleatorizados y bien controlados se ha demostrado una mejora de los síntomas asmáticos, la función pulmonar y la calidad de vida con el empleo de un tratamiento adicional de omalizumab en pacientes con asma alérgica insuficientemente controlados con dosis altas de corticoides inhalados. Omalizumab ha permitido reducir o suspender los corticoides inhalados u orales, manteniendo el control del asma.

• Omalizumab es generalmente bien tolerado. El riesgo de anafilaxia es muy bajo. La incidencia de enfermedades malignas es también muy baja, y no se ha establecido una relación causal con omalizumab tras 8 años de farmacovigilancia postcomercialización.

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Omalizumab en el tratamiento del asma · aparecen nuevos casos de asma, se ha estimado en 2,1 casos...

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