Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-aciloximas

Alegra Caballero Milln

Pedro Jos Campos Garca y Miguel ngel Rodrguez Barranco

Facultad de Ciencias, Estudios Agroalimentarios e Informtica

Qumica

Ttulo

Director/es

Facultad

Titulacin

Departamento

TESIS DOCTORAL

Curso Acadmico

Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de O-aciloximas

Autor/es

El autor Universidad de La Rioja, Servicio de Publicaciones, 2014

publicaciones.unirioja.esE-mail: [email protected]

Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de O-aciloximas, tesis doctoralde Alegra Caballero Milln, dirigida por Pedro Jos Campos Garca y Miguel ngelRodrguez Barranco (publicada por la Universidad de La Rioja), se difunde bajo una

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DOCTORAL THESIS

THE PHOTOCHEMISTRY OF ACYLOXIMES AND ITS APPLICATIONS

Alegra Caballero Milln

Universidad de La Rioja-2012


Departamento de Qumica rea de Qumica Orgnica

Grupo de Sntesis Qumica de La Rioja

Unidad asociada al C.S.I.C. Grupo de Fotoqumica Orgnica

TESIS DOCTORAL

APLICACIONES DERIVADAS DE LA FOTOQUMICA DE O-ACILOXIMAS

Memoria presentada en la Universidad de La Rioja para optar al grado de Doctor en Qumica por:

Alegra Caballero Milln Mayo 2012

e Informtica

Sntesis Qumica de La Rioja

APLICACIONES DERIVADAS DE LA ACILOXIMAS

la Universidad de La Rioja para optar al grado de Doctor en Qumica por:

D. PEDRO JOS CAMPOS GARCA, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la Universidad de La Rioja,

y D. MIGUEL NGEL RODRGUEZ BARRANCO, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la

CERTIFICAN: Que la presente memoria, titulada Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de aciloximas, ha sido realizada enLa Rioja bajo su direccin por la Licenciada en CABALLERO MILLN y autorizan su presentacin para que sea calificada como Tesis Doctoral.

Fdo. Pedro J. Campos Garca Fdo. Miguel A. Rodrguez Barranco


Departamento de Qumica rea de Qumica Orgnica

Grupo de Sntesis Qumica de La Rioja

Unidad asociada al C.S.I.C. Grupo de Fotoqumica Orgnica

D. PEDRO JOS CAMPOS GARCA, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la Universidad de La Rioja,

y D. MIGUEL NGEL RODRGUEZ BARRANCO, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la Universidad de La Rioja,

CERTIFICAN:

Que la presente memoria, titulada Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de aciloximas, ha sido realizada en el Departamento de Qumica de lLa Rioja bajo su direccin por la Licenciada en Qumica Da. ALEGRA CABALLERO MILLN y autorizan su presentacin para que sea calificada como Tesis Doctoral.

Logroo, mayo de 2012


e Informtica

Sntesis Qumica de La Rioja

D. PEDRO JOS CAMPOS GARCA, Catedrtico de Qumica Orgnica del

y D. MIGUEL NGEL RODRGUEZ BARRANCO, Catedrtico de Qumica Universidad de La Rioja,

Que la presente memoria, titulada Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de O-el Departamento de Qumica de la Universidad de

Qumica Da. ALEGRA CABALLERO MILLN y autorizan su presentacin para que sea calificada como

Logroo, mayo de 2012


Una de las normas que ha de tenerse ms presente es hacer de buen grado aquello

que por obligacin ha de hacerse

Mi madre

No pretendamos que las cosas cambien, si siempre hacemos lo mismo. La crisis

es la mejor bendicin que puede sucederle a personas y pases, porque la crisis trae

progresos. La creatividad nace de la angustia, como el da nace de la noche oscura.

Es en la crisis donde nace la inventiva, los descubrimientos y las grandes

estrategias. Quien supera la crisis, se supera a s mismo sin quedar superado.

Quien atribuye a la crisis sus fracasos y penurias, violenta su propio talento y

respeta ms a los problemas que a las soluciones. La verdadera crisis, es la crisis

de la incompetencia. El inconveniente de las personas y los pases es la pereza para

encontrar las salidas y las soluciones. Sin crisis no hay desafos, sin desafos la vida

es una rutina, una lenta agona. Sin crisis no hay mritos. Es en la crisis donde

aflora lo mejor de cada uno, porque sin crisis todo viento es caricia. Hablar de

crisis es promoverla, y callar en la crisis es exaltar el conformismo. En vez de esto,

trabajemos duro. Acabemos de una vez con la nica crisis amenazadora, que es la

tragedia de no querer luchar por superarla.

Albert Einstein

Agradecimientos

xi

Resulta muy difcil expresar en unas pocas lneas la forma de agradecer a tantas

personas que la realizacin de esta Tesis Doctoral haya culminado con xito. Por

ello, yo no era muy partidaria de escribir estos llamados Agradecimientos; pero

como la verdad es que a la mayor parte de los compaeros les hace ilusin leer estas

lneas (y yo me incluyo cuando me ensean otras Tesis), no me ha quedado ms

remedio que intentarlo.

En primer lugar, agradezco profundamente a mis padres Jos Antonio y Alegra y

a mi hermano Alejandro, que hayan estado ah siempre; tanto en los momentos en

los que un abrazo era suficiente como para detener unas lgrimas como para

aquellos en los que ese abrazo expresaba una profunda felicidad.

A Hctor, el amor de mi vida, por su apoyo incondicional y por compartir conmigo

la felicidad y tambin a veces la tristeza.

A Loren, Chelo y Marta por su apoyo, y al resto de mi familia, porque s que

siempre permanecern a mi lado.

A mis amigos (Silvia, Paula, Vernica, Sara, Lidia, Josemi, Chus, Pablo, Javi y J.

L.) por todos los momentos que hemos compartido y por todos los que nos quedan

por compartir.

A mis queridos jefes Pedro y Miguel ngel, porque adems de haber dirigido esta

Tesis son dos personas que admiro, aprecio y siempre permanecern en mi memoria.

A Diego, por ser una fuente de ideas inagotable.

A Rafa, porque adems de introducirme en el apasionante mundo de la

fotoqumica, me ayud en aquellos momentos difciles.

Agradecimientos

xii

A Laura y Esther, por la amistad que naci entre matraces y perdurar siempre.

A Susana, por transmitirme la mejor manera de hacer las cosas.

A Alberto S. por su sabidura y a Anselmo, porque con sus chistes, aunque sean

fciles, te devuelven una sonrisa hasta en los momentos ms duros.

A Hctor y Marina por todo lo que hemos convivido y por su ayuda desinteresada

en todos los momentos.

A mis queridos vecinos y ex vecinos Lara, Javi, Marta, Marisa, Eva, Charli, Victor

S., Nuria, Victor R., Ivn, Madariaga, Ismael y a aquellos que acaban de

incorporarse al laboratorio por esas cenas y cervezas que hemos compartido.

A mis compaeros inorgnicos, analticos y quimicofsicos por todo el tiempo que

hemos pasado juntos.

A todos los dems miembros del departamento: profesores, servicio de

laboratorios, personal de administracin...por su ayuda y su apoyo.

A mis compaeros del grupo de investigacin del Profesor Dr. Christopher

Schneider en Leipzig, por acogerme y por su ayuda dentro y fuera del laboratorio.

Por su financiacin:

Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, beca JAE predoctoral

Proyecto CTQ2007-64197

Proyecto CTQ2011-24800

Universidad de La Rioja, API11/20 y ayudas EGI y ATUR.

GRACIAS A TODOS

ndice

xiii

Resumen xix Abstract xxi Abreviaturas xxiii 1. Introduccin 1

1.1 La importancia de la luz 3

1.2 La luz como sistema de vida 5

1.3 La luz sostiene nuestro planeta 6

1.4 La utilizacin de la luz 8

2. Antecedentes bibliogrficos 11

2.1 La fotoqumica del enlace C=N 13

2.1.1 Procesos de ciclacin de 1-azadienos y 2-azadienos 14

2.1.2 Acoplamientos fotorreductores y fotoreducciones de iminas 17

2.1.3 Reactividad de iminocarbenos de Fischer 18

2.1.4 Fotoqumica de N-ciclopropiliminas 19

2.1.5 Cicloadiciones [2+2] 19

2.1.6 Diseo, sntesis y caracterizacin fotoqumica de interruptores

moleculares biomimticos 20

2.2 Fotoqumica O-aciloximas 21

2.2.1 Sntesis de O-aciloximas 21

2.2.2 Irradiacin de O-aciloximas 22

Reacciones intramoleculares 27

Reacciones intermoleculares 28

2.2.3 Influencia del disolvente, concentracin y sustituyentes 28

2.2.4 Estudio computacional 29

Proceso fotoqumico 29

Proceso trmico 31

ndice xiv

2.2.5 Estudio mecanstico: aspectos fotoqumicos 32

3. Objetives / Objetivos 35

4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno 39

4.1 Introduccin 41

4.2 Reactividad de carbenos de Fischer 42

4.2.1 Reactividad trmica 42

4.2.2 Reactividad fotoqumica 43

4.3 Radicales iminilo: adicin a alquinilcarbenos de Fischer 46

4.4 Experimental section / Parte experimental 63

4.4.1 Preparation of substrates for irradiation 63

Preparation of carbene complexes 63

Preparation of oximes 63

Preparation of acyloximes 63

General procedure for irradiation 65

5. Sntesis de productos naturales 73

5.1 Introduccin 75

5.1.1 Los alcaloides y su estructura qumica 75

5.1.2 Criterios de clasificacin 76

5.2 Reacciones de ciclacin del radical iminilo 77

5.3 Sntesis de heterociclos ms complejos 79

ndice

xv

5.3.1 Influencia del anillo espaciador 79

5.3.2 Influencia del grupo metilo en el carbono imnico 84

5.3.3 Influencia del aceptor del radical iminilo 92

5.4 Sntesis de productos naturales 95

5.4.1 Sntesis de trisferidina 95

5.4.2 Sntesis del precursor de vasconina y derivados 98


5.5.1 More complex heterocyclic synthesis 107

5.5.2 Natural products synthesis 125

Trisphaeridine synthesis 125

Vasconine precursor synthesis 128

6. Sensores fluorescentes derivados de trisferidina 137

6.1 Introduccin 139

6.2 Yodacin de trisferidina 141

6.3 Sntesis de derivados de trisferidina 143

6.4 Propiedades electroqumicas 146

6.5 Propiedades fotofsicas 149

6.5.1 Estudio de la absorcin en funcin de los sustituyentes 149

6.5.2 Estudio de la emisin en funcin de los sustituyentes 150

6.6 Clculos tericos 152

6.6.1 Clculo de la energa de los orbitales frontera 152

ndice xvi

6.6.2 Energa de los orbitales frontera frente a la constante de

Hammet 157

6.7 Sensor de protones: 7,11-bis(4-N,N-dimetilaminofenil)-[1,3]

dioxolo[4,5, j] fenantridina (79) 159

6.8 Deteccin de iones metlicos 164

6.8.1 Diseo de sensores metlicos derivados de trisferidina 166

a) 7,11-di(tiofen-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (80) 168

Sntesis 168

Propiedades fotofsicas 168

Capacidad como sensor de iones metlicos 170

80 como sensor de Cu2+ 173

80 como sensor de Pb2+ 176

b) 7,11-di(furan-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (81) 178

Sntesis 178





c) 7,11-bis(2-metoxifenil)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (82) 188

Sntesis 188





ndice

xvii

6.9 Sntesis de otros derivados de trisferidina 197


6.10.1 Trisphaeridine iodination 212

6.10.2 Synthesis of trisphaeridine derivatives 213

6.10.3 Synthesis of other trisphaeridine derivatives 223

7. Conclusions / Conclusiones 229

8. General comments and characterization techniques /

Comentarios generales y tcnicas de caracterizacin 235

Appendix A: NMR spectra chapter 4 241

Appendix B: X-Ray spectra chapter 4 257

Appendix C: NMR spectra chapter 5 267

Appendix D: Computational study data chapter 5 311

Appendix E: NMR spectra chapter 6 321

Appendix F: Computational study data chapter 6 339

Resumen

xix

En esta Memoria se exponen diversas aplicaciones de las O-aciloximas,

compuestos que al ser irradiados fotoqumicamente, generan un radical iminilo que

es capaz de ciclar para dar lugar a heterociclos nitrogenados.

Los objetivos de este Trabajo se detallan en el Captulo 3 despus de una

pequea introduccin y de la exposicin de los Antecedentes (Captulo 2). En este

ltimo, se resume la reactividad fotoqumica de las O-aciloximas y su mecanismo de

fotorreactividad por medio de tcnicas experimentales y computacionales.

En el Captulo 4, las O-aciloximas son irradiadas en presencia de carbenos de

Fischer, lo que constituye el primer ejemplo descrito de este tipo de reacciones. Se

ha demostrado que el radical iminilo generado fotoqumicamente, es capaz de

adicionarse a alquinil carbenos de Fischer dando lugar a 5-aza-1-metala-1,3,5-

hexatrienos mediante un mecanismo de adicin 1,4; y a azepinas, si la adicin se

efecta de forma 1,2.

En el Captulo 5, se han sintetizado O-aciloximas ms complejas para obtener

nuevos heterociclos nitrogenados mediante la ciclacin fotoqumica del radical

iminilo. Esta metodologa ha sido utilizada para sintetizar productos naturales como

la trisferidina y el precursor de alcaloides como la vasconina, pratosina, assoanina y

oxoassoanina.

En el Captulo 6, se sintetizan por primera vez compuestos derivados de

trisferidina al incorporar sustituyentes en las posiciones 7 y 10 del anillo de

fenantridina. Se han estudiado las propiedades electroqumicas y fotofsicas de estos

compuestos y se han completado con clculos tericos DFT y TDDFT. Adems,

hemos comprobado que este tipo de derivados son fluorescentes y que son capaces

de detectar protones e iones metlicos al observarse cambios en los espectros de

fluorescencia. Por lo tanto, se han sintetizado nuevos compuestos que pueden

utilizarse como sensores fluorescentes.

Abstract

xxi

This Thesis deals with the applications of acyloximes. The irradiation of these

compounds generates iminyl radicals which can lead to nitrogen containing

heterocycles by ring closure.

Aims are described (Chapter 3) after an introduction (Chapter 1) and a

background (Chapter 2). In this chapter, the photochemical reactivity of acyloximes

and the reaction mechanism studies throughout experimental and computational

techniques are summarized.

In Chapter 4, it is explained how the acyloximes are irradiated in the presence of

alkynyl Fischer carbene complexes, which constitutes the first example of a

photochemically driven reaction of this kind. When the radical participates in a 1,4-

addition to alkynylcarbene complexes 5-aza-1-metalla-1,3,5-hexatriene where

obtained, while the 1,2 addition led to azepines.

In Chapter 5, the synthesis of more complex acyloximes to give new nitrogen

containing heterocyclic compounds by the photochemically generated iminyl

radicals is described. This strategy also has been used to obtain natural products,

such as trisphaeridine and the precursor of some alkaloids, such as vasconine,

assoanine, oxoassoanine and pratrosine.

In Chapter 6, the first trisphaeridine derivatives substituted on both the 7- and

10- positions of phenanthridine skeleton are described. Moreover, the effect of the

substituents has been elucidated by studying the electrochemical and photophysical

properties of the new compounds. These studies have been supported by DFT and

TDDFT calculations. Finally, it was found that these new trisphaeridine derivatives

are fluorescent. Therefore, they are capable of detecting protons and metal ions

depending on the substituent because of the fact that changes in their fluorescence

spectra are observed. In conclusion, we have obtained new compounds that can be

used as fluorescence sensors.

Abreviaturas y acrnimos

xxiii

Abreviaturas, acrnimos y smbolos especiales empleados a lo largo del escrito (no se incluyen los smbolos de magnitudes y unidades del Sistema Internacional, bsicas, derivadas, aceptadas o en uso temporal).

A Absorbancia Ac Acetilo AcCl Cloruro de acetilo AcEt Acetato de etilo Aq Aqueous, acuoso AIBN Azoisobutironitrilo Ar Arilo u.a. Unidades arbitrarias (en luminiscencia) B0 Campo magntico externo

Boc terc-Butoxicarbonilo Boc2O Carbonato de di-terc-butilo

Bu Butilo nBu n-Butilo tBu terc-Butilo tBuPh terc-Butilfenilo Bn Bencilo Bz Benzolo

CASPT2 Complete active space-perturbation theory of second order, espacio activo completo-teora de perturbacin de segundo orden

CASSCF Complete active space-self-consistent field, espacio activo completo-campo autoconsistente


xxiv

C Grado Celsius cat. Catalizador

Cbz Carbobenzoxilo

CE Cruce evitado

CG-EM Cromatografa de gases espectrometra de masas

CHD 1,4-Ciclohexadieno CIS Cruce intersistemas Cy Ciclohexilo dba Dibencilidenoacetona deg. Grados (ngulos en rayos X) DFT Density functional theory, teora del funcional de la densidad Dibal-H Hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,N-Diisopropiletilamina DME 1,2-Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMP Dess-Martin periodinane, periodinano de Dess-Martin DMSO Dimetilsulfxido Ea Energa de activacin Ed Editor/es; editado Ep Moles de fotones por unidad de rea y de tiempo Et Energa de triplete EM Espectrometra de masas


xxv

EPR Electron paramagnetic resonance, resonancia paramagntica electrnica

ES(+) Electrospray con deteccin de in positivo ESR Electron spin resonance, resonancia de espn electrnico Et Etilo EtOH Etanol EtOAc Acetato de etilo ET Estado de transicin f Fuerza del oscilador FC Regin de Franck-Condon HOMO Orbital ocupado de ms alta energa h horas

h Fotones, luz, irradiacin (constante de Plank por la frecuencia)

IC Interseccin cnica

Im Radical iminilo IRC Intrinsic reaction coordinate, coordenada de reaccin intrnseca

J Constante de acoplamiento (en RMN) k Constante de velocidad de reaccin LD Lmite de deteccin LQ Lmite de cuantificacin LUMO Orbital vaco de ms baja energa M Concentracin molar; masa molecular (en EM) MAP p-Metoxiacetofenona


xxvi

Me Metilo Mp Melting point, punto de fusin NaAcO Acetato de sodio p-NO2Ph para-Nitrofenilo NMR Nuclear magnetic resonance, resonancia magntica nuclear NOE Nuclear Overhauser effect, efecto nuclear Overhauser NOESY Nuclear Overhauser effect spectroscopy, espectroscopa de efecto

nuclear Overhauser Ph Fenilo ppm Partes por milln cPr Ciclopropilo iPr Isopropilo nPr n-propilo Py Piridina RMN Resonancia magntica nuclear RT Room temperature, temperatura ambiente Rto. Rendimiento S0 Estado fundamental (singlete) S1 Primer estado excitado singlete S2 Segundo estado excitado singlete T1 Estado excitado triplete T Temperatura t.a. Temperatura ambiente


xxvii

TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS-Cl tert-Butilclorodimetilsilano TEMPO Radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo TfO Triflato THF Tetrahidrofurano TLC Thin layer cromatography, cromatografia de capa fina TMS Trimetilsililo, tetrametilsilano p-Tol para-Tolilo UV-Vis Ultravioleta-visible ngstrm

Desplazamiento qumico

Calor, incremento

Coeficiente de absorcin molar, absortividad

Rendimiento cuntico

Viscosidad Longitud de onda * Escala de polaridad de disolventes de Taft.

Orbital pi antienlazante

Orbital sigma enlazante, constante de Hammett

Tiempo de vida

1- INTRODUCCIN

1. Introduccin

3

1.1. La importancia de la luz

El Sol ha brillado en el cielo desde hace unos cinco mil millones de aos y se

calcula que todava no ha llegado ni a la mitad de su existencia. Sus rayos y la luz

que continuamente derrama generosamente sobre el planeta son fuente de vida y

estn en el origen de las dems formas de energa que el hombre ha utilizado desde

los albores de la Historia.

Siempre ha constituido un reto para los seres humanos entender el

funcionamiento de nuestra estrella y a nosotros no nos cabe duda de que, si

aprendemos a aprovechar de forma racional la luz que irradia, puede llega a

satisfacer muchas de nuestras necesidades como seres vivos.

Figura 1.1: amanecer

En el lenguaje universal e intuitivo de la mitologa, que es una de las primeras

formas de pensamiento, ya encontramos personajes y relatos que dan cuenta de la

importancia que los pueblos antiguos concedieron a la luz y al Sol que la origina. En

todos esos pueblos, invariablemente, el Sol es adorado como una divinidad, lo que

constituye un claro indicio de su transcendencia.

Por ceirnos a las culturas ms cercanas, de todos es conocido que Ra, la

personificacin del Sol, es el dios ms importante del panten egipcio y el propio

faran se consideraba su reencarnacin. A l se le atribua la vida y era el

1. Introduccin

4

responsable del ciclo de la muerte y resurreccin. Los griegos, grandes creadores de

mitos para nuestra cultura, tambin consideraban al astro como una divinidad en s

misma: Helios, que cada da conduca su ardiente carro de oro a travs del cielo

proporcionando luz y calor a dioses y mortales. Y con Helios relacionaron y, a

veces, identificaron, al mismsimo Apolo que, como sabemos, es el dios de la luz

entendida ya de manera metafrica; esto es, la clarividencia en su doble sentido

potico e intelectual. Pero por encima de todos sus dioses, los griegos colocaron a

Zeus, cuyo atributo fundamental era el rayo. Su raz indoeuropea (*dyew-) significa

precisamente claridad y es la misma raz con la que los latinos denominaron el da

(dies) y tambin a su dios supremo: Jpiter (

1. Introduccin

5

1.2 La luz como sistema de vida

3000 millones de aos atrs unas minsculas molculas orgnicas, gotitas en

una palabra, fueron activadas por una descarga elctrica en presencia de una

radiacin solar.

Con estas palabras en 1924 el cientfico sovitico Aleksandr Ivanovich Oparin

explic su hiptesis sobre el origen de la vida como una sucesin de procesos fsicos

y qumicos. En ellas se expresa la existencia de reactividad qumica por la accin de

la luz solar desde que la Tierra se form. Hoy, hay quien afirma que sin luz la vida

no hubiera surgido en nuestro planeta; de hecho, en la actualidad, no sera posible

imaginarnos la vida sin la presencia de la luz solar. Esto no slo sera responsable de

una gran depresin, sino el principio del fin de nuestra existencia y del resto de los

seres vivos.

La vida, en efecto, necesita un aporte continuo de energa que llega a la Tierra

desde el Sol y pasa de unos organismos a otros a travs de la cadena trfica.

Los organismos productores son el primer nivel de la cadena trfica; ya que son

capaces de captar y aprovechar la energa solar para transformar sustancias

inorgnicas (agua, dixido de carbono y sales minerales), pobres en energa qumica,

en sustancias orgnicas, ricas en energa qumica, mediante la fotosntesis. Los

animales y entre ellos; nosotros, no somos capaces de sintetizar de forma natural

nuestro alimento a partir de elementos inorgnicos, a diferencia de las plantas; por lo

tanto, necesitamos alimentarnos de otros seres vivos. Por consiguiente, la energa

fluye desde el Sol hasta los animales pasando por las plantas. Estas ltimas la

absorben directamente al realizar la fotosntesis, los herbvoros absorben

indirectamente una pequea cantidad de esta energa alimentndose de las plantas y

los carnvoros, absorben una cantidad ms pequea al tener a los herbvoros como

1. Introduccin

6

alimento. As, podemos concluir que todo ser viviente depende en mayor o menor

medida de la energa solar para poder sobrevivir.

1.3 La luz sostiene nuestro planeta

Actualmente, existe un fuerte consenso cientfico acerca de que el clima global

est siendo alterado significativamente como resultado del aumento de

concentraciones de gases efecto invernadero, como el dixido de carbono, metano,

xidos nitrosos y clorofluorocarbonos. La razn fundamental es la insostenibilidad

de un modelo energtico basado, en su mayor parte, en la quema de combustibles

fsiles.

Durante el presente ao, el Sol arrojar sobre la Tierra cuatro mil veces ms

energa que la que vamos a consumir y no sera lgico no intentar aprovechar, por

todos los medios tcnicamente posibles, esta fuente energtica gratuita, limpia e

inagotable, que puede liberarnos definitivamente de la dependencia del petrleo o de

otras alternativas poco seguras, contaminantes o, simplemente, agotables y

responsables de la alteracin del clima global.

Se considera que el Sol abastece de forma directa o indirecta las fuentes de

energa renovables que ya sustituyen de forma parcial; y esperemos que de forma

total en un futuro no muy lejano, la actual quema de combustibles fsiles para

obtener energa (radiacin solar, viento, lluvia, etc.).

Sabemos que el oxgeno es indispensable para la vida; pero el ozono, es un gas

de efectos nocivos para la salud si se presenta en altas concentraciones en las capas

bajas de la atmsfera (troposfera). En la estratosfera, en cambio, el ozono nos

protege de las radiaciones ultravioleta UV-C y UV-B (luz con una longitud de onda

de 320 nm), que daa las biomolculas, permitiendo as la existencia de vida en la

tierra.

1. Introduccin

7

Para transformar el oxgeno molecular en ozono se necesita luz ultravioleta

(alrededor de 200 nm). El proceso consiste en la ruptura del enlace O-O de una

molcula de oxgeno O2 y formacin de una molcula de ozono O3 por reaccin con

un tomo de oxgeno O. Esta luz ultravioleta (espiral amarilla) proviene del Sol.

Figura 1.2: Formacin de ozono

El ozono, a su vez, puede absorber luz de mayor longitud de onda (alrededor de

300 nm) y disociarse en una molcula O2 y un tomo de oxgeno O, de manera que

ste ltimo, pueda dar lugar de nuevo a O2 por reaccin con ozono.

De este modo, se mantiene un equilibrio entre las tres formas de oxgeno, O, O2

y O3. El problema aparece cuando la concentracin de los componentes que

favorecen la transformacin de ozono en oxgeno aumenta debido a la aportacin de

las actividades humanas. Entre estos compuestos destacan los clorofluorocarbonos

(CFC), que se han usado como agentes refrigerantes, disolventes, espumas aislantes,

sustancias contra incendios, etc. Sin embargo, estos compuestos no son los nicos

dainos para la capa de ozono. As, otros gases como los xidos de nitrgeno y los

compuestos hidrogenados se combinan con los derivados del cloro y del bromo para

modificar el frgil equilibrio en la capa de ozono de la estratosfera. Estos son

productos procedentes de la contaminacin derivada de la utilizacin de

combustibles fsiles.

1. Introduccin

8

1.4. La utilizacin de la luz

Tal y como hemos visto en las pginas anteriores, la luz es de vital importancia.

Permite la existencia de vida en la tierra y adems la conserva con la formacin de la

capa de ozono. Tambin da lugar a una de las fuentes de energa renovable ms

prometedoras, que podra ser una de las responsables del fin de la contaminacin en

nuestro planeta.

En nuestro grupo de investigacin utilizamos la luz para efectuar reacciones

qumicas. Es lo que se denomina fotoqumica. Ms formalmente, podemos decir que

la fotoqumica es una subdisciplina de la qumica que estudia las transformaciones

qumicas provocadas o catalizadas por la absorcin de luz visible o radiacin

ultravioleta. En la siguiente figura, se muestra el espectro electromagntico:

Figura 1.3: Espectro electromagntico

1. Introduccin

9

El fenmeno fotoqumico precisa de dos fases principales:

1. Recepcin de la energa luminosa

2. Reaccin qumica propiamente dicha

Una molcula en su estado fundamental (no excitada) puede absorber un cuanto

de energa lumnica. Este hecho produce una transicin electrnica y la molcula

pasa a un estado de mayor energa o estado excitado. Una molcula excitada es ms

reactiva que una molcula en su estado fundamental y, por tanto, puede dar lugar a

la reaccin qumica esperada.

Segn se opere con una sustancia nica o con un sistema de varias sustancias, se

obtendr bien una descomposicin de la sustancia en sus elementos (fotlisis), bien

una combinacin de varios compuestos en uno solo. Un ejemplo de estos dos

procesos es la destruccin y formacin de la capa de ozono que hemos visto

anteriormente.

En lo que a la fotoqumica orgnica respecta, algunos de los grandes hitos que

podramos destacar en los inicios de esta parte de la qumica fueron la

fotodimerizacin del antraceno, el fotocromismo de la santonina y la isomerizacin

fotoqumica de la molcula del retinal, responsable del proceso de la visin.

1. Introduccin

10

Figura 1.4: Isomerizacin del retinal

Con el paso de los aos, las reacciones fotoqumicas pasaron de ser una simple

alternativa de las reacciones trmicas a convertirse en un mecanismo vlido, a veces

el nico, para la sntesis de determinados compuestos.

Esta Tesis Doctoral pretende ser una contribucin desde la qumica, en concreto

desde la fotoqumica, al mejor conocimiento de la luz y al aprovechamiento de las

radiaciones lumnicas para generar una serie de compuestos con potenciales

aplicaciones.

2- ANTECEDENTES

2. Antecedentes

13

2.1. La fotoqumica del enlace C=N

A partir de la dcada de los 70, se comenz el estudio de la fotoqumica del

doble enlace carbono-nitrgeno1. En cambio, molculas con dobles enlaces carbono-

carbono y carbono-oxgeno ya haban sido estudiadas anteriormente en profundidad.

Esto puede deberse a que el doble enlace C=N presenta, por ejemplo, una

reactividad menor frente a la luz ultravioleta que el doble enlace C=O.

Podemos decir que la reactividad del grupo imino (C=N) tiene similitud con la

que encontramos en el grupo carbonilo (C=O) y en el doble enlace carbono-carbono

(C=C); aunque tambin se han descrito otras reactividades fotoqumicas como

transferencias electrnicas fotoinducidas inter- o intramoleculares en presencia de

grupos dadores, que no han sido observadas para los dobles enlaces C=C y C=O.

Hemos comentado en lneas anteriores que el grupo imino presenta una

reactividad menor frente a la luz ultravioleta que el grupo carbonilo. Esto se debe,

posiblemente, a la desactivacin del estado excitado de la imina a travs de procesos

de isomerizacin E-Z. Este proceso no tiene utilidad sinttica, ya que presenta una

barrera energtica muy baja para la conversin trmica2.

Slo se pueden aislar los dos ismeros si se enlazan grupos atractores al

nitrgeno del enlace C=N3, como por ejemplo, un tomo de oxgeno, ya que debido

a la diferencia de electronegatividad, se produce un aumento de la barrera energtica

de la isomera de enlace (Esquema 2.1).

1Padwa, A. Chem. Rev. 1977, 77, 37. Pratt, A. C. Chem. Soc. Rev. 1977, 6, 63. Mariano, P. S. Tetrahedron 1983, 39, 3845. 2 Padwa, A.; Albrecht, F. J. Org. Chem. 1974, 36, 2361. Padwa, A.; Albrecht, F. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 4849. 3 Layer, R. W. Chem. Rev. 1963, 63, 489.

2. Antecedentes

14

Esquema 2.1

En cambio, a pesar de la menor fotoreactividad del enlace C=N, se han descrito,

en los ltimos aos, un gran nmero de procesos fotoqumicos en los que

intervienen los compuestos imnicos.

En este sentido, cabe destacar los estudios realizados hasta la fecha en nuestro

grupo de investigacin dentro de la fotoqumica del doble enlace carbono-nitrgeno.

2.1.1 Procesos de ciclacin de 1-azadienos y 2-azadienos

Se demostr que los compuestos derivados de 4-amino-1-azadienos participan en

reacciones de fotociclacin, dando lugar a una gran variedad de quinolinas

sustitudas en funcin de las condiciones de reaccin. Por ejemplo, mediante una

irradiacin directa, se obtienen quinolinas con altos rendimientos4, y, en medio

cido, 4-aminoquinolinas5, ya que interviene el fenilo de la posicin 4 en la

fotociclacin. En cambio, en medio neutro, participa el anillo aromtico del grupo

arilamino de la posicin 4 (Esquema 2.2).

4 Tan, C. Q. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 1994. Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Gonzlez, J. M.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5321. Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A.; An, E. J. Org. Chem. 1996, 61, 7195. 5 Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Gonzlez, J. M.; Rodrguez, M. A. Synthesis 1994, 1155.

2. Antecedentes

15

Esquema 2.2

Debido al inters de este procedimiento sinttico, se pusieron a punto varios

mtodos para obtener compuestos azapolicclicos6.

En cuanto a los 2-azadienos, se estudi el comportamiento de una serie de

derivados con un grupo metoxi en la posicin 1, para obtener isoquinolinas

sustituidas (Esquema 2.3)7.

6 An, E. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 1998. Campos, P. J.; An, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 1998, 54, 6929. Campos, P. J.; An, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 1998, 54, 14113. Campos, P. J.; An, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 1999, 55, 14079. 7 Caro, M. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2003. Campos, P. J.; Caro, M.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3575.

2. Antecedentes

16

Esquema 2.3

Tambin se han observado procesos fotoqumicos de ciclacin intramolecular

con derivados de oximas de 4-fenil-1-azadienos donde se propone un mecanismo de

cierre electrocclico de seis electrones8.

Sistemas similares que presenten un doble enlace no conjugado tambin pueden

sufrir distintos procesos de ciclacin intramolecular en funcin de la molcula de

partida y las condiciones de reaccin. En este campo, podemos citar las

transposiciones aza-di--metano9 y la sntesis de 3,4-dihidro-2H-pirroles10.

8 Glinka, J. Pol. J. Chem. 1979, 53, 2143. Elferink, V. H. M.; Bos, H. J. T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 882. Armesto, D.; Gallego, M. G.; Horspool, W. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 1623. 9 Armesto, D.; Ortiz, M. J.; Ramos, A.; Horspool, W. M.; Mayoral, E. P. J. Org. Chem. 1994, 59, 8115. Zimmerman, H. E.; Armesto, D. Chem. Rev. 1996, 96, 3065. 10 Uchiyama, K.; Hayashi, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron 1999, 55, 8915.

2. Antecedentes

17

2.1.2 Acoplamientos fotorreductores y fotorreducciones de iminas

Al irradiar iminas en disolventes dadores de hidrgeno se pueden producir

fenmenos de fotorreduccin11 mediante un mecanismo distinto al que se propone

para carbonilos12. En nuestro grupo, se han investigado procesos de fotorreduccin

de iminas, tanto aldiminas como cetiminas, y se ha demostrado que es posible

modular su fotorreactividad para la obtencin de aminas secundarias13.

Se ha estudiado el comportamiento fotoqumico de diferentes iminas en

presencia de complejos metlicos, tanto quirales como no quirales, en el marco de

las reacciones sensibilizadas de fotoacoplamiento de aldiminas. Se ha demostrado

que las diaminas quirales (RR,SS) generadas fotoqumicamente se coordinan

selectivamente al centro metlico, quedando libre en disolucin el compuesto meso.

Asimismo, se explic la capacidad de los complejos de zinc como

fotosensibilizadores eficaces en reacciones de fotoacoplamiento de aldiminas no

heterocclicas (Esquema 2.4).

Esquema 2.4

La utilizacin de este tipo de fotosensibilizadores, permiti sintetizar y separar

selectivamente la diamina meso de las diaminas (RR,SS) en un nico paso one-pot.

11 Hoorspool, W.; Armesto, D. Organic Photochemistry: A Comprehensive Treatment; Ellis Horwood: New York, 1992. Turro, N. J. Modern Molecular Photochemistry; University Science Books: Sausalito, 1991. 12 CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology; CRC Press: Boca Ratn, 1994. 13 Arranz, J. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2001. Campos, P. J.; Arranz, J.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 2000, 56, 7285. Ortega, M. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2005. Ortega, M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J. Tetrahedron 2004, 60, 6475. Ortega, M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J. Tetrahedron 2005, 61, 11686.

2. Antecedentes

18

2.1.3 Reactividad de iminocarbenos de Fischer

Los iminocarbenos de Fischer presentan un enlace C=N conjugado con un doble

enlace carbono-metal. En nuestro grupo de investigacin, se ha estudiado el

comportamiento frente a la luz ultravioleta de iminocarbenos de cromo, molibdeno y

wolframio frente a olefinas y acetilenos. De esta forma, se ha desarrollado un

mtodo simple y verstil para la sntesis de sistemas heterocclicos de cinco

miembros (Esquema 2.5)14.

N

Ph

Ph

R3R2

N PhPh

R1

R1 = Ph, COMe, CO2Et

R2 = OEt, PhR3 = H, Ph

h

h

R1N PhPh

R3R2

(OC)5Cr

Esquema 2.5

Se ha descrito la preparacin de un gran nmero de derivados de 1-pirrolina y

2H-pirrol a partir de alquenos y alquinos, respectivamente. Incluso, se ha estudiado

la estereoselectividad de la formacin de 1-pirrolinas a partir de la irradiacin de

iminocarbenos de Fischer y alquenos introduciendo auxiliares quirales. Adems, se

ha realizado un estudio minucioso de la influencia de los sustituyentes en la

fotorreactividad y de las propiedades fotofsicas de los complejos iminocarbeno.

14 Sampedro, D. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2001. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2000, 19, 3082. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 73. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2002, 21, 4076. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4674. Campos P. J.; Caro, M.; Lpez-Sola, S.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Organomet. Chem. 2006, 5, 1075. Lpez-Sola, S. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2007.

2. Antecedentes

19

2.1.4 Fotoqumica de N-ciclopropiliminas

En nuestro grupo de investigacin se describi por primera vez la

fototransposicin N-ciclopropilimina-1-pirrolina, de la cual slo existan algunos

ejemplos procedentes de una transposicin va trmica, bastante limitados en la

variabilidad estructural de los sustratos (Esquema 2.6)15.

Esquema 2.6

Adems, se realiz un estudio completo del mecanismo de la fototransposicin

desde un punto de vista experimental y terico.

2.1.5 Cicloadiciones [2+2]

La fotocicloadicin [2+2] de isoxazolinas con alquenos ha sido estudiada

mediante clculos tericos y experimentales. Se ha demostrado que la

regioselectividad de este tipo de sistemas depende de la densidad electrnica de los

sustituyentes (Esquema 2.7)16.

15 Soldevilla, A. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2004. Campos, P. J.; Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Org. Lett. 2001, 3, 4087. Campos, P. J.; Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8811. Sampedro, D.; Soldevilla, A.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J.; Olivucci, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 441. Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6976. 16 Ruiz Herea, R. Diploma de Estudios Avanzados, Universidad de La Rioja, 2006.Sampedro, D.; Soldevilla, A.; Campos, P. J.; Ruiz, R.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2008, 73, 8331. Gonzlez Cruz, H. F. Diploma de Estudios Avanzados, Universidad de La Rioja, 2010.

2. Antecedentes

20

Esquema 2.7

2.1.6 Diseo, sntesis y caracterizacin fotoqumica de interruptores

moleculares biomimticos

Mediante tcnicas computacionales se han diseado molculas con movimientos

inducidos por absorcin de luz y que imitan sistemas naturales. Estos diseos se han

aplicado a la sntesis de molculas que se comportan como interruptores

moleculares. Estos sistemas estn relacionados con el cromforo del retinal y tienen

una estructura tipo pirrolina-alquilideno (Figura 2.1)17.

Figura 2.1: tipos de interruptores moleculares

17 Sampedro, D.; Migami, A.; Pepi, A.; Busi, E.; Basosi, R.; Latterini, L.; Elisei, F.; Fusi, S.; Ponticelli, F.; Zanirato, V.; Olivucci, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9349. Sampedro, D.; Blanco-Lomas, M.; Rivado-Casas, L.; Campos, P. J. en Advances in Biomimetics, George, A. Ed.; InTech, Rijeka (Croatia) 2011, Chapter 23. Rivado-Casas, L. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2010. Blanco-Lomas, M. Tesis Doctoral en Depsito, Universidad de La Rioja, 2012.

2. Antecedentes

21

Una vez preparados, se han estudiado sus propiedades espectroscpicas y

fotoqumicas y su introduccin en sistemas qumicos de inters.

Los antecedentes inmediatos a esta Tesis Doctoral comprenden el estudio de la

fotoqumica de O-aciloximas, compuestos derivados del nitrgeno que son capaces

de generar heterociclos nitrogenados. A continuacin, resumiremos sus propiedades,

ya que como veremos a lo largo de este Trabajo, este tipo de compuestos poseen

interesantes aplicaciones sintticas.

2.2. Fotoqumica de O-aciloximas

2.2.1 Sntesis de O-aciloximas

Las O-aciloximas o steres de oxima son capaces de absorber radiacin lumnica

para efectuar reacciones de gran inters, segn iremos viendo en el desarrollo del

presente Trabajo. Este tipo de compuestos se obtienen haciendo reaccionar las

oximas con un cloruro de acilo (Esquema 2.8).

Esquema 2.8

Las oximas se preparan a partir de los compuestos carbonlicos por adicin de

clorhidrato de hidroxilamina18 y, posteriormente, se obtienen los steres de oxima

tras la reaccin con el cloruro de cido correspondiente (cloruro de acetilo, cloruro

18 Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. VOGELS, Text Book of Practical Organic Chemistry; Longman Scientific & Technical: Essex, 1989, p. 1259.

2. Antecedentes

22

de benzolo o cloruro de 4-nitrobenzolo)19. En esta Tesis Doctoral, todos los steres

de oxima se han preparado con cloruro de acetilo para sintetizar O-acetiloximas, ya

que son los que mejores resultados dieron en pruebas preliminares (Esquema 2.9).

Esquema 2.9

2.2.2 Irradiacin de O-aciloximas

Al exponer una O-aciloxima a la radiacin ultravioleta, se genera un radical

debido a la ruptura homoltica del enlace nitrgeno-oxgeno, el cual se ha

demostrado que es el enlace ms dbil; formndose, en nuestro caso, un radical

iminilo20 (Esquema 2.10).

Esquema 2.10

19 Ver referencia 18, p. 698. 20 Okada, T.; Kawanisi, H.; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Japan. 1969, 42, 2981.

2. Antecedentes

23

En este Trabajo, formamos el radical iminilo a partir de la irradiacin de O-

aciloximas; pero se han desarrollado muchos mtodos de formacin de radicales

iminilo inducidos por luz debido a la ruptura homoltica del enlace N-O21.

Las primeras reacciones para generar radicales iminilo comprenden la fotlisis

de oxadiazoles22, benzo[c]isoxazoles23, oxadiazolinonas24 y benzoatos de oxima25.

Desde los aos noventa, ha aumentado el inters por la generacin de radicales

iminilo va fotoqumica. Mediante la irradiacin de steres de Barton tambin se

obtienen radicales iminilo, previa descarboxilacin y prdida de formaldehdo,

dando lugar, a travs de ciclacin intramolecular, a heterociclos nitrogenados de

cinco miembros (Esquema 2.11)26.

Esquema 2.11

21 Rodrguez, M. A. en Molecular Photochemistry: Various Aspects, Saha, S. Ed.; InTech, Rijeka (Croatia), 2012, Chapter 12. 22 Newman, H. Tetrahedron Lett. 1968, 2417. Newman, H. Tetrahedron Lett. 1968, 2421. Mukai, T.; Oine, T.; Matsubara, A. Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 581. Cantrell, T. S.; Haller, W. S. Chem. Commun. 1968, 977. 23 Ogata, M.; Kano, H.; Matsumoto, H. Chem. Commun. 1968, 397. 24 Sauer, J.; Mayer, K. K. Tetrahedron Lett. 1968, 325. 25 Okada, T.; Kawanisi, H.; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Japan 1969, 42, 2981. 26 Boivin, J.; Fouquet, E.; Schiano, A. M.; Zard, S. Z. Tetrahedron 1994, 50, 1769.

2. Antecedentes

24

Tambin pueden obtenerse este tipo de radicales nitrogenados a partir de

derivados de oxima; como por ejemplo, diuretanos de oxima27 y xantatos de

oxima28. Estos ltimos, dan lugar a 1-pirrolinas sustituidas (Esquema 2.12).

Esquema 2.12

Otra alternativa consiste en la utilizacin de teres de oxima como productos de

partida. Al irradiar O-ariloximas ,-insaturadas en presencia de 1,5-

dimetoxinaftaleno (DMN) como sensibilizador, se obtienen 1-pirrolinas por

ciclacin del radical iminilo29. Para generar el heterociclo final, es necesaria la

presencia de 1,4-ciclohexadieno (CHD) como atrapador de radicales (Esquema

2.13).

Esquema 2.13

27 Hwang, H.; Jang, D.-J.; Chae, K. H. J. Photochem. Photobiol. A: Chemistry 1999, 126, 37. 28 Gagosz, F.; Zard, S. Z. Synlett 1999, 1978. 29 Mikami, T.; Narasaka, K. Chem. Lett. 2000, 338. Mikami, T.; Narasaka, K. C. R. Acad. Sci. Paris, Chimie / Chemistry 2001, 4, 477.

2. Antecedentes

25

Por otro lado, el grupo de Narasaka tambin estudi la irradiacin de acetatos de

oxima30. Esta reaccin, utilizando DMN como sensibilizador, acetonitrilo como

disolvente y CHD como atrapador de radicales, generaba heterociclos nitrogenados

de cinco miembros mediante un mecanismo de ciclacin 5-exo (Esquema 2.14).

Esquema 2.14

En nuestro grupo de investigacin, generamos radicales iminilo por irradiacin

fotoqumica de steres de oxima y, estos, a diferencia de lo que suele ocurrir31, dan

lugar a reacciones de ciclacin 6-endo en un proceso trmico de adicin sobre un

sistema insaturado (Esquema 2.15).

Esquema 2.15

30 Kitamura, M.; Mori, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2373. Kitamura, M.; Narasaka, K. Bull. Chem. Soc. Japan 2008, 81, 539. 31 Ver referencias: 26-30.

2. Antecedentes

26

La formacin de anillos de seis eslabones mediante este mecanismo de ciclacin

fue perfectamente estudiada y caracterizada con anterioridad a esta Tesis Doctoral32.

Para ello, se realizaron una serie de experimentos que se complementaron con

clculos computacionales y espectroscopa EPR33.

Con la finalidad de aclarar conceptos sucesivos hablaremos de anillo espaciador,

aceptor del radical iminilo y sustituyente imnico, segn se muestra en la siguiente

figura (Figura 2.2).

Figura 2.2: conceptos aclaratorios

Mediante un mecanismo intramolecular se obtienen fenantridinas si el radical

iminilo se adiciona sobre un fenilo; e isoquinolinas, si se efecta sobre un doble o un

triple enlace. Si la adicin es intermolecular, podemos sintetizar isoquinolinas

triplemente sustituidas.

32 Alonso, R. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2008. Alonso, R.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A.; Sampedro, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 2234. Alonso, R.; Campos, P. J.; Garca, B.; Rodrguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521. 33 Portela-Cubillo, F.; Scott, J. S.; Walton, J. C. Chem. Commun. 2007, 4041. Portela-Cubillo, F.; Scanlan, E. M.; Scott, J. S.; Walton, J. C. Chem. Commun. 2008, 7189. Portela-Cubillo, F.; Scott, J. S.;Walton, J. C. J. Org. Chem. 2008, 73, 5558. Portela-Cubillo, F.; Alonso-Ruiz, R.; Sampedro, D.; Walton, J. C. J. Phys. Chem. 2009, 113, 10005.

2. Antecedentes

27

Reacciones intramoleculares

Adicin sobre fenilo: obtencin de fenantridinas.

Esquema 2.16

Adicin sobre dobles y triples enlaces: obtencin de isoquinolinas

monosustituidas.

Esquema 2.17

Las reacciones de obtencin de isoquinolinas son ms rpidas que las de

obtencin de fenantridinas, ya que la adicin del radical iminilo se produce sobre un

doble enlace y no existe prdida de aromaticidad, a diferencia de lo que ocurre en la

adicin sobre el fenilo. Por el contrario, los rendimientos de formacin de

isoquinolinas son menores, ya que los sustratos son derivados de estirenos que

tienen una mayor tendencia a la polimerizacin.

2. Antecedentes

28

Reacciones intermoleculares

Adicin sobre triples enlaces: obtencin de isoquinolinas

triplemente sustitudas.

Esquema 2.18

En este caso se produce un proceso tndem de adicin intermolecular-ciclacin

intramolecular.

2.2.3 Influencia del disolvente, concentracin y sustituyentes

Se estudi la influencia del disolvente, la concentracin y los sustituyentes en la

reaccin de ciclacin del radical iminilo por irradiacin fotoqumica, para obtener

heterociclos nitrogenados (Esquema 2.19).

Esquema 2.19

En cuanto al disolvente, se comprob la notable influencia de su polaridad y

viscosidad. Al emplear disolventes ms polares se obtiene un mayor rendimiento de

fenantridina y menor cantidad de nitrilo, el principal producto secundario de este

tipo de reacciones. Adems, al aumentar la viscosidad del disolvente tambin se

2. Antecedentes

29

mejoraban los resultados. Por ello, la mayor parte de las irradiaciones de este

Trabajo se llevan a cabo en acetonitrilo, el disolvente que mejores resultados dio en

estos estudios preliminares.

Por otro lado, experimentos con concentraciones muy elevadas de aciloxima

generaban gran cantidad de material polimrico, que se logr evitar empleando

concentraciones alrededor de 0.01 M.

En cuanto a la influencia de los sustituyentes, se demostr que aquellos unidos al

carbono imnico distintos de hidrgeno, evitaban la formacin de nitrilo, obteniendo

los mejores resultados cuando el sustituyente era metilo. En el caso de los grupos

acilo, se comprob que al trabajar con acetilo se obtenan los mejores resultados.

2.2.4 Estudio computacional

Para explicar el mecanismo de reaccin mediante clculos computacionales, se

tienen en cuenta dos procesos: en primer lugar, se considera un proceso fotoqumico

en el que se estudia la fotlisis del enlace N-O y, posteriormente, un proceso trmico

que determina la ciclacin del radical nitrogenado sobre el sistema insaturado.

Proceso fotoqumico

El principal objetivo de un estudio fotoqumico consiste en conocer las

superficies de energa potencial involucradas y las intersecciones cnicas que

existen entre ellas.

Para efectuar este estudio, se combinaron clculos CASPT2//CASSCF para

calcular los diversos puntos del camino de la reaccin, optimizar las estructuras

(CASSCF) y mejorar los valores de energa (CASPT2).

2. Antecedentes

30

Se llev a cabo un estudio computacional para estados excitados singlete

empleando la siguiente molcula (Figura 2.3) como modelo molecular inicial:

Figura 2.3: modelo molecular inicial

En primer lugar, se estudi la excitacin en la regin Franck-Condon

obtenindose los valores de energa correspondientes a las transiciones S0S1 y

S0S2 con sus correspondientes valores de fuerza del oscilador. De este modo, se

pudo concluir que la excitacin al estado S1 (transicin n) no es reactiva

fotoqumicamente y, que una vez poblado S2 (transicin ), se produce un

acoplamiento entre orbitales que permite la ocupacin del orbital * del enlace N-O.

As, se produce una estabilizacin del sistema por elongacin del enlace a medida

que se avanza en el camino de relajacin de S2, a travs de las intersecciones cnicas

S2/S1 y S1/S0, hasta llegar a los dos radicales generados por la fotlisis de la

aciloxima (iminilo y acetato) en su estado fundamental. En la Figura 2.4 se puede

ver, de una forma esquemtica el camino de reaccin (a) CASSCF, (b) CASPT2.

2. Antecedentes

31

Figura 2.4: camino de reaccin. a) CASSCF, b) CASPT2

Proceso trmico

Este proceso consiste en la ciclacin del radical iminilo sobre la densidad

electrnica en disposicin adecuada (aceptor del radical iminilo).

En este caso, se estudiaron las energas y las estructuras del camino de reaccin

para un mecanismo de ciclacin 6-endo. La presencia de un anillo espaciador hace

que la disposicin entre el grupo imino y el aceptor del radical iminilo sea coplanar,

2. Antecedentes

32

lo que favorece la formacin del ciclo de seis frente al ciclo de cinco. Adems, las

distancias carbono doble enlace nitrgeno son menores en presencia del anillo

espaciador; ya que ste, estabiliza el radical iminilo. La presencia o no de

sustituyentes en el grupo imino no es relevante para la formacin de uno u otro

ciclo, sino para evitar generar el nitrilo en el proceso fotoqumico.

2.2.5 Estudio mecanstico: aspectos fotoqumicos

El objetivo de este estudio fue dilucidar la multiplicidad del estado excitado

responsable del proceso fotoqumico de la ruptura del enlace N-O y comprobar que

estos resultados concordaban con los clculos computacionales.

Las pruebas de sensibilizacin y desactivacin, el anlisis de Stern-Volmer, las

medidas de luminiscencia y los experimentos de fotlisis de destello lser llevados a

cabo sobre estos compuestos indicaron la implicacin de los estados excitados

singlete y triplete en el proceso de ruptura del enlace N-O. Para completar el estudio

de la parte fotoqumica del mecanismo se determin el rendimiento cuntico, que

result ser de 0.05 0.01 para la reaccin que se muestra en el siguiente esquema

(Esquema 2.20).

Esquema 2.20

Por otro lado, el estudio mecanstico fue completado mediante experimentos de

Resonancia Paramagntica Electrnica (EPR). Estos experimentos se fundamentan

en el efecto Zeeman, que se basa en que los electrones poseen un momento

magntico que puede orientarse en presencia de un campo magntico externo de

2. Antecedentes

33

forma paralela o antiparalela al mismo dando lugar a la aparicin de dos niveles

electrnicos. De esta forma, se detectaron y caracterizaron las especies radicalarias

intermedias presentes en la reaccin fotoqumica. (Esquema 2.21)

Esquema 2.21

En el espectro de EPR observamos el radical metilo como un cuartete 1331 por

acoplamiento a los tres hidrgenos y el radical iminilo como un triplete 111 por

acoplamiento al nitrgeno (14N espn=1).

Se ha estudiado el comportamiento fotoqumico de las O-aciloximas y su

fotorreactividad por medio de tcnicas experimentales (pruebas de sensibilizacin y

desactivacin, experimentos de Stern-Volmer, medidas de rendimiento cuntico,

experimentos de fotlisis de destello, medidas de luminiscencia, utilizacin de la

resonancia paramagntica electrnica para la deteccin y caracterizacin de

radicales libres implicados en el proceso) y computacionales (clculos CAS y DFT),

respectivamente. Estos estudios indican que tanto el estado singlete como el triplete

245K

2. Antecedentes

34

sufren la misma reaccin: la ruptura del enlace N-O del ster de oxima que da lugar

a la formacin de radicales iminilo. Los radicales iminilo generados mediante esta

metodologa se adicionan de forma inter- o intramolecular a sistemas insaturados

dando lugar a heterociclos nitrogenados.

A lo largo de esta Tesis Doctoral, veremos cmo se puede aplicar esta

metodologa para sintetizar compuestos ms complejos y con un claro inters desde

el punto de vista farmacolgico.

3- OBJETIVES

3. Objetives

37

This Thesis was planned as a continuation of the work on the photochemistry of

acyloximes with the following objectives of study:

1. The behavior of acyloximes when they are irradiated with organometallic

compounds.

2. The addition of iminyl radicals to other aromatic groups different from the

phenyl ring.

3. Preparation of active biologically compounds.

4. Synthesis and photophysical study of polycyclic aromatic compounds and

their potential use as fluorescence sensors.

Chapter 2 of this dissertation is a review about the photochemical behavior of O-

acyloximes. The results of the goal 1 are described in the Chapter 4. Chapter 5 is

corresponding to goals 2 and 3 of the thesis. Finally, the results of the fourth goal are

presented in Chapter 6, followed by the Conclusions. Appendices found at the end

of this Memory contain selected spectra, X-ray diffraction tables and computational

details.

Finally, to obtain the PhD with the special mention International Doctor, I

would like to comment that I stayed a period of three months in the research group

of Dr. Christoph Schneider at the University of Leipzig (Germany, Institute of

Organic Chemistry) during the PhD studies. I worked on the synthetic applications

of the first catalytic, enantioselective, vinylogous Mukaiyama-Mannich reaction

(VMMR) of acyclic silyl O,O-dienolates, which allowed me to acquire experience in

asymmetric synthesis and the use of High-performance liquid chromatography

(HPLC) to separate pure enantiomeric compounds.

4- ADICIN RADICALARIA DE STERES DE OXIMA A COMPLEJOS CARBENO

4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno 41

4.1 Introduccin

La combinacin formal entre un carbeno y un fragmento organometlico da

lugar a un complejo metal-carbeno.

Los complejos metal-carbeno han sido divididos tradicionalmente en dos tipos:

carbenos de Fischer y carbenos de Schrock. Los primeros contienen metales de los

grupos VI y VIII en bajo estado de oxidacin y se encuentran estabilizados por

ligandos -aceptores (por ejemplo carbonilos) y ligandos carbeno sustituidos por

heterotomos (oxgeno, nitrgeno y azufre). Por el contrario, los carbenos de

Schrock estn constituidos por metales de los primeros grupos en altos estados de

oxidacin y poseen ligandos carbeno sustituidos por hidrgeno o grupos carbonados.

Esto hace que la principal diferencia entre ambos sea el comportamiento del

carbono carbnico. En los carbenos de Fischer es electrfilo y en los complejos de

Schrock es nuclefilo.

Los complejos carbeno tipo Schrock, descritos por primera vez en los

comienzos de 1970, juegan un importante papel en la mettesis de olefinas; tanto,

que algunos de sus principales investigadores fueron reconocidos con el Premio

Nobel del ao 20051.

Los complejos carbeno tipo Fischer, publicados por primera vez entre 1964 y

19652, han sido extensamente utilizados como sintones en qumica orgnica y

organometlica3.

1 Chauvin, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3740. Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3748. Schrock, R. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3760. 2 Fischer, E. O.; Maasbl, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 580. Mills, O. S.; Redhouse, A. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 1082. 3 Ver por ejemplo: Dtz, K. H.; Stendel, J. Jr. Chem. Rev. 2009, 109, 3227. Barluenga, J.; Fernndez-Rodrguez, M. A.; Aguilar, E. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 539. Gmez-Gallego, M.; Mancheo, M. J.; Sierra, M. A. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 44. Barluenga, J.; Santamara, J.; Toms, M. Chem. Rev.

4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno

42

Para el estudio que se lleva a cabo en esta Tesis Doctoral, nos centraremos en la

reactividad de los carbenos de Fischer.

4.2 Reactividad de carbenos de Fischer

4.2.1 Reactividad trmica

Las caractersticas del enlace metal-carbono en los carbenos de Fischer son las

responsables de su reactividad.

La electrofilia del carbono carbnico hace que sea susceptible a ataques

nuclefilos (Figura 4.1, A). Adems, el heterotomo unido al carbono carbnico

puede ser atacado por un electrfilo (B). Este ataque, por ejemplo, representa la

primera etapa en la transformacin de metal carbenos en metal carbinos4,5.

Como consecuencia de la electrofilia del carbono carbnico, los hidrgenos en

posicin presentan una elevada acidez (pKa 12 en agua) (C). Por ello, la

desprotonacin con bases fuertes genera aniones metal-carbeno que pueden ser

aplicados como C-nuclefilos para alquilacin, condensaciones aldlicas y

reacciones tipo Michael.

2004, 104, 2259. Herndon, J. W. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 3. Barluenga, J.; Flrez, J.; Faans, F. J. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 5. Fletcher, A. J.; Christie, S. D. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1. Sierra, M. A. Chem. Rev. 2000, 100, 3591. De Meijere, A.; Schirmer, H.; Duestsch, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3964. Libros: Metal Carbenes in Organic Synthesis. Topics in Organometallic Chemistry; Dtz, K. H., Ed.; Wiley: New York, 2004; Vol. 13. Zaragoza Drwald, F en Carbene Chemistry: From Fleeting Intermediates to Powerful Reagents; Bertrand, G., Ed.; Marcel Dekker: New York, 2002. Metal Carbenes in Organic Synthesis, Wiley: Weinheim, 1999. 4 Fischer, E. O.; Kreis, G.; Kreiter, C. G.; Mller, J.; Huttner, G.; Lorenz, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 12, 564. 5 En algunos casos, los complejos metal carbino pueden utilizarse como precursores de complejos carbeno que de otro modo son difciles de obtener: Kreissl, F. R. In Carbyne Complexes; Fischer, H.; Hofmann, P.; Kreissl, F. R.; Schrock, R. R.; Schubert, U.; Weiss, K. Eds. VCH: Weinheim, Germany, 1988; p 114.


43

Finalmente, pueden dar reacciones de intercambio de ligandos (por ejemplo por

fosfinas, alquenos, alquinos) (D).

M C

CO

OC

OC

COOC

X

CR2

R

H

:Nu

E

:B

L

A

B

C

D

Figura 4.1: reactividad en carbenos de Fischer

Otra reaccin modelo tpica de los complejos carbeno es la insercin

intramolecular del enlace metal-carbeno a enlaces carbono-hidrgeno; que ha sido

aplicada a la sntesis de heterociclos6.

4.2.2 Reactividad fotoqumica

En cuanto a la reactividad fotoqumica, se encuentran muchos menos trabajos en

la bibliografa, principalmente pertenecientes al grupo de Hegedus7, sobre

reacciones fotoqumicas de los carbenos de Fischer de cromo, y a nuestro grupo de

investigacin, que tiene una elevada experiencia en fotorreactividad de

iminocarbenos de Fischer8.

6 Barluenga, J.; Faans-Mastral, M.; Aznar, F. Chem. Eur. J. 2008, 14, 7508. Barluenga, J.; Santamara, J.; Toms, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2259. 7 Hegedus, L. S. Topics Organomet. Chem. 2004, 13, 157.

8 Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2000, 19, 3082. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 73. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2002, 21, 4076. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4674. Sampedro, D.; Caro, M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 6705. Campos, P. J.; Caro, M.; Lpez-Sola, S.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2006, 691, 1075.


44

Se ha comprobado que en la bibliografa no aparecen adiciones radicalarias

inducidas por la luz a carbenos de Fischer. S que se han encontrado algunos

ejemplos de adiciones intermoleculares radicalarias a complejos carbeno. El primero

fue descrito por Merlic y col. y consiste en la generacin de radicales alqulicos por

reaccin de cloro titanoceno dmero ([Cp2TiCl]2) y epxidos. Estos radicales se

adicionan tanto a alquenil como alquinil metoxicarbenos9,10 (Esquema 4.1).

Esquema 4.1

Esta metodologa ha sido tambin empleada por Dtz en carbenos derivados de

monosacridos11.

9 Merlic, C. A.; Xu, D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9855.

10 Merlic, C. A.; Xu, D.; Nguyen, C.; Truong, V. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 227.


45

El grupo de Sierra ha publicado la adicin 1,4 de etilo a vinil y alquinil

alcoxicarbenos, cuya propuesta consiste en la generacin de radical etilo a partir de

BEt3 y trazas de O2 como iniciador12 (Esquema 4.2).

Esquema 4.2

En todos estos ejemplos, las adiciones se producen sobre el C del carbeno ,-

insaturado; y, en todos los casos, los radicales son carbonados.

La falta de ejemplos no es sorprendente considerando que los carbenos

reaccionan frecuentemente con varios tipos de agentes utilizados en la generacin de

radicales o son incompatibles con las condiciones de reaccin para generar las

diversas especies radicalarias13. Sierra incluso trat de utilizar este tipo de

reacciones para formar radicales a travs de irradiaciones (en lmparas de mercurio

o luz solar) con steres de Barton14, pero este proceso dio lugar a la recuperacin de

compuesto sin reaccionar o a la oxidacin del compuesto carbnico.

11 Dtz, K. H.; Gomes da Silva, E. Tetrahedron 2000, 56, 8291.

12 Mancheo, M. J.; Ramrez-Lpez, P.;Gmez-Gallego, M.; Sierra, M. A. Organometallics 2002, 21, 989. 13 Ejemplos: Merlic, C. A.; Albaneze, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1011. Merlic, C. A.; Albaneze, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1007. Mak, C. C.; Tse, M. K.; Chan, K. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 3585. Mak, C. C.; Chan, K. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 2143. 14 Barton, D. H. R.; Crich, D.; Kretzschmar, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 39. Barton, D. H. R. Tetrahedron 1992, 48, 2529.


46

Hasta ahora no se haba descrito ninguna adicin de radicales nitrogenados a

sistemas carbnicos15. ste estudio ha sido realizado en esta Tesis Doctoral teniendo

en cuenta algunos conceptos preliminares desarrollados en nuestro grupo de

investigacin16.

4.3 Radicales iminilo: adicin a alquinil carbenos de Fischer

Si consultamos la bibliografa, podemos comprobar que la qumica de radicales

tiene una gran importancia sinttica17.

En nuestro caso, el radical iminilo, generado por irradiacin fotoqumica de

aciloximas, juega un papel muy importante en la sntesis de determinados

compuestos. Grupos como aril, heteroaril, alquenil o alquinil son susceptibles de

reaccionar con el radical iminilo de manera intramolecular. En cuanto a la versin

intermolecular, se obtienen muy buenos resultados con alquinos al dar lugar a

isoquinolinas, tal y como hemos comprobado en el apartado de Antecedentes de este

trabajo (Esquema 4.3).

15 Blanco-Lomas, M; Caballero, A.; Campos, P. J.; Gonzlez, H. F.; Lpez-Sola, S.; Rivado-Casas, L.; Rodrguez, M. A.; Sampedro, D. Organometallics 2011, 30, 3677. 16 Lpez-Sola, S. Tesis doctoral. Universidad de La Rioja, 2007. 17 Ejemplos seleccionados de qumica de radicales: Perchyonok, T. V. In Radical Reactions in Aqueous Media; The Royal Society of Chemistry: Cambridge, U.K., 2010. Togo, H. In Advanced Free Radical Reactions for Organic Synthesis; Elsevier: Oxford, U.K., 2004. Zard, S. Z. In Radical Reactions in Organic Synthesis; Oxford University Press: Oxford, U.K., 2003. Tumanskii, B.; Kalina, O. In Radical Reactions of Fullerenes and their Derivatives; Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 2001. Radicals in Organic Synthesis; Renaud, P.; Sibi, M. P., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001. Curran, D. P.; Porter, N. A.; Giese, B. In Stereochemistry of Radical Reactions; VCH: Weinheim, Germany, 1996.


47

Esquema 4.3

Sabemos que, en primer lugar, el radical iminilo es fcilmente generado por la

ruptura de un enlace nitrgeno-oxgeno. Posteriormente, la adicin de este radical a

sustratos insaturados da lugar a compuestos heterocclicos mediante una secuencia

de dos etapas en un solo paso con muy buen rendimiento18. El mecanismo de esta

reaccin ha sido estudiado por varios clculos tericos y estudios de EPR19.

Este hecho, junto con nuestra experiencia en la fotoqumica de carbenos de

Fischer20, llev a plantearnos el estudio de la reactividad de los radicales iminilo con

los complejos carbeno.

Nuestros primeros experimentos consistieron en reproducir las condiciones de la

sntesis de isoquinolinas, ya que con este procedimiento conseguimos buenos

resultados.

18 Alonso, R.; Campos, P. J.; Garca, B.; Rodrguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521. Alonso, R.; Caballero, A.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 2010, 66, 8828. 19 Alonso, R.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A.; Sampedro, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 2234. Portela-Cubillo, F.; Alonso, R.; Sampedro, D.; Walton, J. C. J. Phys. Chem. 2009, 113, 10005. 20 Ver referencia 8 de ste captulo.


48

Para ello, en primer lugar, se sintetiz el acetato de oxima de la benzofenona (1)

mediante el procedimiento habitual ya conocido y descrito en el captulo de

Antecedentes (Esquema 4.4).

Esquema 4.4

Posteriormente, sintetizamos el alquinil etoxicarbeno (2) y el alquinil

metoxicarbeno de wolframio (3). Para la sntesis de ambos empleamos fenil litio

como nuclefilo. Como electrfilo, utilizamos tetrafluoroborato de trietiloxonio21,

[Et3O][BF4], para dar lugar al etoxicarbeno 2 y triflato de metilo22 para obtener 3

(Esquema 4.5).

Esquema 4.5

21 Fischer, E. O.; Maasbl, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 580. Fischer, E. O.; Kreissl, F. R. J. Organomet. Chem. 1972, 35, C47. Duetsch, M.; Stein, F.; De Mejiere, A.; Lackmann, R.; Pohl, E.; Herbst-Irmer, R. Chem. Ber. 1992, 125, 2051-2065. 22 Dtz, K. H.; Kuhn, W. J. Organomet. Chem. 1985, 286, C23.


49

NOAc

(OC)5WOEt

Ph

De este modo, irradiamos una disolucin de acetato de oxima de la benzofenona

(1) con (1-etoxi-3-fenil-2-propiniliden)pentacarbonilwolframio (2) en una lmpara

de mercurio de 400 W de media presin, a travs de vidrio Pyrex, bajo atmsfera de

argn, tal y como habamos hecho en experimentos anteriores23. Sin embargo, nos

dimos cuenta de que estas mismas condiciones de reaccin no eran las apropiadas,

ya que llevaban a la descomposicin del carbeno de partida. Esto se explica debido a

que al irradiar a travs de vidrio Pyrex, el carbeno absorbe toda la luz incidente.

En experimentos previos, demostramos que los alquinos en exceso pueden ser

utilizados para capturar los radicales formados y mejorar los rendimientos. En este

caso, un exceso de alquinil carbeno acta como filtro interno impidiendo la

formacin del radical iminilo. Tal y como observamos en la Figura 4.2, a una misma

concentracin, el carbeno 2 absorbe a 252 nm con un =32700 y el mximo de

absorcin del acetato de oxima de la benzofenona 1 a esta longitud de onda presenta

un =17860.

Figura 4.2: comparacin de espectros de absorcin de 1 y 2

23 Ver referencia 16 de este captulo

(nm) 252 252

A 0,793 1,400

(u.a/cmM) 17860 32710

200 400 600

0,0

0,8

1,6

Abs

orba

ncia

(nm)

Pyrex


50

Como nuestro objetivo era irradiar el derivado de oxima, decidimos modificar

las condiciones de reaccin utilizando una relacin 1:1 de reactivos y un fotorreactor

equipado con 16 lmparas de mercurio de baja presin de 8 W cada una, con un

mximo de emisin a 254 nm (Figura 4.3).

Figura 4.3: fotorreactor

Bajo estas condiciones, la irradiacin durante 3 horas provoc la desaparicin

del acetato de oxima de partida 1 y del alquinil carbeno de Fischer 2, dando lugar a

la formacin de un nuevo carbeno (4) identificado por datos espectroscpicos y por

comparacin con complejos similares24,25. Adems, tambin se observa la formacin

de otros productos como benzoazepinas (6) (Esquema 4.6).

Del mismo modo, irradiamos el metoxi carbeno de Fischer 3 observndose los

productos de reaccin 5 y 7.

24 Funke, F.; Duetsch, M.; Stein, F.; Noltemeyer, M.; de Meijere, A. Chem. Ber. 1994, 127, 911. 25 Aumann, R.; Jasper, B.; Laege, M.; Krebs, B. Organometallics 1994, 13, 3502.


51

Esquema 4.6

Como estbamos limitados por la absorcin relativa de los dos reactivos, el

estudio de los efectos de diversas condiciones de reaccin tambin estaba limitado.

En todos los casos utilizamos el fotorreactor con 16 lmparas de mercurio de

baja presin con una relacin de reactivos 1:1.

Una mayor proporcin del carbeno hace que disminuya el rendimiento de la

reaccin y una mayor proporcin del acetato de oxima contribuye al incremento de

la formacin del ciclo de siete miembros.

Tambin probamos diversos derivados de oxima utilizando nuestras mejores

condiciones de reaccin para comparar la influencia en la formacin del radical

iminilo. As, la utilizacin de la benzoiloxima de la benzofenona o la p-

metoxibenzoiloxima no afectaron a los resultados, los productos ni los rendimientos.

La utilizacin del acetato de oxima del benzaldehdo como precursor del radical

iminilo, gener la descomposicin de los materiales de partida. Esto no es


52

sorprendente, ya que como bien sabemos26, los radicales iminilo con hidrgenos en

la posicin alfa son inestables y forman fcilmente nitrilos.

Para estudiar la naturaleza de la reaccin fotoqumica, hicimos una prueba en la

oscuridad a temperatura ambiente. Para ello, pusimos durante 3h de agitacin en

acetonitrilo como disolvente, el acetato de oxima de la benzofenona 1 y el carbeno

de partida 2. Slo obtuvimos trazas del carbeno con hidrgeno (4) junto con gran

cantidad de carbeno de partida (2) y O-aciloxima (1) sin reaccionar, segn

determinamos del espectro de protn del bruto de reaccin (Esquema 4.7).

Esquema 4.7

Este resultado demuestra que el proceso fotoqumico es mucho ms rpido que el

proceso trmico y, adems, que la reaccin que se muestra en el Esquema 4.6 es

inducida por accin de la luz ultravioleta.

Teniendo en cuenta estos resultados, podemos proponer dos caminos de reaccin

tal y como se muestra en el Esquema 4.8:

26 Ver referencias 18 y 19 de este captulo.


53

Camino A: Una vez que se forma el radical iminilo, se produce la adicin al

carbeno 2 y posteriormente, por abstraccin de hidrgeno se genera el carbeno 4.

Camino B: El radical iminilo formado abstrae hidrgeno del medio, dando lugar

a la imina de la benzofenona 8 y, posteriormente, por adicin nuclefila al carbeno 2

obtendramos el carbeno 4.

Esquema 4.8

En contraste con la reaccin trmica de iminas con alquilcarbenos de Fischer,

que tiene lugar mediante la sustitucin del grupo alcoxi por el grupo imino27;

compuestos con estructura similar al carbeno 4, se pueden obtener a travs de

adicin nuclefila de iminas a alquinilcarbenos (Esquema 4.9)28.

27 Knauss, L.; Fischer, E. O. Chem. Ber. 1970, 103, 3744. 28 Ver referencia 24 de este captulo.


54

Esquema 4.9

Adems, complejos del tipo 4 ciclan hacia 2H-pirroles calentando entre 50-55 C

en THF29 (Esquema 4.10).

Esquema 4.10

Sin embargo, mientras que la adicin nuclefila de iminas a carbenos de cromo

es bien conocida, solo se ha descrito un ejemplo con wolframio con un grupo tert-

butilo30 (Esquema 4.11).

29 Ver referencia 22 de este captulo. 30 Ver referencia 22 de este captulo.


55

Esquema 4.11

Considerando que la reaccin con el derivado fenilo en el carbeno de wolframio

no ha sido descrita, estudiamos la reaccin entre el carbeno 2 y la imina de la

benzofenona 8. Despus de 30 minutos de agitacin en ter (segn el procedimiento

de Meijere)31 o durante 3h en acetonitrilo (Esquema 4.12) observamos la formacin

del ciclo de siete 6, el cual pudo ser aislado con un 3 y un 7% de rendimiento,

respectivamente. Adems se observa una gran cantidad de benzofenona procedente

de la hidrlisis de la imina y varios productos no identificados; eso s, no se observa

carbeno de partida 2.

Esquema 4.12

Estos resultados descartan que el camino de reaccin propuesto B explique la

formacin del compuesto 4, ya que no se forma este carbeno, sino el ciclo de siete.


56

Por tanto, el carbeno 4 tiene que formarse por adicin directa del radical iminilo al

carbeno 2; es decir por el camino de reaccin A.

Por otro lado, la azepina 6 puede formarse a partir del carbeno 4 trmicamente o

fotoqumicamente.

Una vez aislado el carbeno 4, lo irradiamos en acetonitrilo durante 3h, pero se

descompone sin observarse la formacin de ciclo de siete miembros. Sin embargo,

agitando durante 3h no se produce ningn tipo de reaccin. En cambio, si

calentamos el carbeno 4 en acetonitrilo a 80C durante 4h, se genera el 2H-pirrol 9

con un 76% de rendimiento, hecho consistente con la bibliografa, pero seguimos sin

observar la benzoazepina, lo que significa que sta no se forma a partir del carbeno 4

(Esquema 4.13).

Esquema 4.13

En ningn caso hemos observado la evidencia del ataque del radical al carbeno.

Con el objetivo de encontrar una evidencia directa de este ataque, irradiamos una

mezcla del acetato de oxima de la benzofenona y el carbeno en presencia de

atrapadores de radicales como TEMPO y difenildiseleniuro (Ph2Se2). En estos casos,

31 Ver referencia 24 de este captulo.


57

se observaba una mezcla de reaccin muy compleja sin detectarse el carbeno 4,

probablemente por la interaccin del radical iminilo con los atrapadores de radicales.

Por otro lado y pensando que el hidrogeno del carbeno 4 podra venir del medio

de reaccin, utilizamos un disolvente deuterado; de manera que as obtendramos el

carbeno con deuterio en esa posicin (Esquema 4.14).

Esquema 4.14

Por ello, irradiamos el carbeno de partida 2 y el acetato de oxima de la

benzofenona 1 en presencia de THF deuterado o acetonitrilo deuterado como

disolvente, pero seguamos obteniendo el carbeno con hidrogeno 4.

Continuamos reemplazando el grupo metilo del carbeno y el grupo acetato de la

aciloxima de la benzofenona por sus anlogos deuterados. Para ello, llevamos a cabo

su sntesis por el procedimiento habitual ya comentada en pginas anteriores.

Para obtener el carbeno 10 reemplazamos el triflato de metilo por triflato de

metilo deuterado (Esquema 4.15).

Esquema 4.15

Para sintetizar el acetato deuterado de oxima de la benzofenona 11 se sustituy el

cloruro de acetilo por el cloruro de acetilo deuterado (Esquema 4.16).


58

Esquema 4.16

Tal y como se observa en el Esquema 4.17, el hidrgeno no proviene ni del

metoxi del carbeno ni del acetato de oxima, ya que obtuvimos el carbeno con

hidrgeno 12. En este caso, tambin observamos la formacin de la azepina 13.

Esquema 4.17

Estos resultados nos llevaron a pensar que el hidrgeno podra incorporarse

mediante un proceso de protonacin y no radicalario, de manera que trazas de agua

en el medio de reaccin fueran suficientes para transferir un protn32. Por lo tanto,

32 Algunos intermedios metalados zwitterinicos incorporan un tomo de hidrgeno (deuterio) en presencia de agua (D2O). Ver por ejemplo: Barluenga, J.; Toms, M.; Rubio, E.; Lpez-Pelegrn, J. A.; Garca-Granda, S.; Pertierra, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 695. Barluenga, J. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1385. Barluenga, J.; Rodrguez, F.; Faans, F. J.; Flrez, J. Top. Organomet. Chem. 2004, 13, 59. Barluenga, J.; Martnez, S. ARKIVOC 2006, 129.


59

llevamos a cabo la reaccin del carbeno de partida y del acetato de oxima de la

benzofenona sin deuterar en presencia de agua deuterada-acetonitrilo (9:1) de

manera que as el deuterio se incorpor tanto al carbeno 14 como a la benzoazepina

15 (Esquema 4.18).

Esquema 4.18

Tal y como se ha mencionado anteriormente, la reaccin trmica entre la

aciloxima y el carbeno dan lugar a trazas del carbeno con hidrgeno despus de 3 h

de agitacin (Esquema 4.7). Sin embargo, el carbeno con hidrgeno no se observa si

la reaccin se efecta entre la imina y el carbeno por va trmica (Esquema 4.12).

As, podemos proponer que la irradiacin de la aciloxima genera el radical

iminilo que se adiciona al carbeno mediante una adicin 1,4 para formar el

intermedio A, que puede ser representado por dos estructuras resonantes (Esquema

4.19). Seguidamente se produce una transferencia electrnica fotoinducida33 para

dar el anin carbnico B, que con trazas de agua o agua deuterada genera el carbeno

con hidrgeno o deuterio, respectivamente.


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Esquema 4.19

Aunque la participacin en la reaccin trmica entre la imina (que podra ser

generada por captacin de hidrgeno una vez formado el radical iminilo) y el

carbeno no da lugar al carbeno con hidrgeno, s que forma el ciclo de siete

miembros con un 17% de rendimiento. Como resultado, sugerimos un mecanismo

similar que el propuesto para la formacin del carbeno con hidrgeno. La formacin

de la azepina ocurre por adicin 1,2 del radical iminilo al carbono carbnico y por

transferencia electrnica fotoinducida33 forma la especie C (Esquema 4.20). La

migracin 1,2 promovida por el grupo metoxi provoca el cierre simultneo para

generar el intermedio D34,35. La migracin de hidrgeno regenera la aromaticidad y

se forma la azepina tras hidrlisis o deuterolisis.

33 La trasferencia electrnica fotoinducida de derivados de imina est bien documentada. Ver por ejemplo: Liu, H.; Li, B.; Liu, D.; Xu, Z. Chem. Phys. Lett. 2001, 350, 441. Kumar, A.; Ali, A.; Rao, C. P. J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2006, 177, 164. 34 Ver referencia 32 de este captulo. 35 Esta migracin del metal ha sido estudiada por el grupo de Barluenga para racionalizar la formacin de azepinas a partir de 1-azadienos, alquinilcarbenos de cromo y

Aplicaciones derivadas de la fotoquímica de O-aciloximas

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