FARMACOS

ANTIMICOTICOS

Noviembre, 2011

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA

CLASIFICACION:

Superficiales

Profundas

FACTORES PREDISPONENTES:

Destrucción de barreras anatómicas (quemaduras)

Cuerpos extraños permanentes (catéteres, sondas, prótesis)

Disminución de la inmunidad (SIDA, inmunosupresores, etc)

Antibioticoterapia de amplio espectro

MICOSIS

ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANA CELULAR MICOTICA

Fármacos para infecciones sistémicas:

Anfotericina B

Flucitosina

Azoles

Equinocandinas

Fármacos para infecciones mucocutáneas de acción sistémica:

Griseofulvina

Terbinafina

Fármacos para infecciones mucocutáneas de uso tópico:

Nistatina

Azoles tópicos

Alaninas tópicas

Otros

FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION

CLASE MECANISMO DE ACCIÓN FARMACO

Alilamina Inhibe la escualeno monooxigenasa

Terbinafina

Azoles Inhiben la síntesis del ergosterol Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol

Posaconazol

Equinocandina Inhibe la síntesis del 1,3 β-glucano

Caspofungina

Micafungina

Anidulafungina

Análogo de nucleótidos Inhibe la síntesis del DNA Flucitosina

Polienos Se unen al ergosterol y forman poros

Anfotericina B

Nistatina

FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION

FARMACOS ANTIMICOTICOS DESARROLLO EN EL TIEMPO

FARMACOS ANTIMICOTICOS SITIOS DE ACCION

FARMACOS ANTIMICOTICOS MECANISMO DE ACCION

FARMACOS ANTIMICOTICOS MECANISMO DE ACCION

ANFOTERICINA B

Antimicótico poliénico, derivado de Streptomyces nodosus.

Molécula anfotérica, insoluble en agua.

Farmacocinética:

Pobre absorción oral (5%), uso por vía EV, raquídea y en forma tópica

Alta unión a proteínas (90%) y tejidos, poca penetración en SNC (2-3%)

Excreción lenta, orina y bilis.

T1/2 inicial: 24-48h, de eliminación: 15 días

Administración EV: dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solución

glucosada en 20 min. Dosis usual 0.5-0.6 mg/kg día o el doble interdiario,

administradas en 4-6 horas. Frasco de infusión protegido de la luz.

ANFOTERICINA B

NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS

Actividad antimicótica:

Candida sp

C. neoformans

B. dermatitidis

H. capsulatum

S. schenckii

C. immitis

P. braziliensis

Aspergilus sp

Zigomicetos (Mucormicosis)

Actividad fungistática y fungicida dependiendo de su concentración, del microorganismo y del pH del medio

ANFOTERICINA B ESPECTRO

Agudos: Toxicidad relacionada con la infusión

Fiebre y escalofríos,

Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros)

Hipotensión leve

La administración rápida (<60min) puede desencadenar aparición de arritmias cardíacas y paro cardíaco.

Crónicos:

Nefrotoxicidad 80%, dosis dependiente y transitoria y reversible (se tolera hasta 3 mg/dl de creatinina)

Hipokalemia,

Hipomagnesemia,

Anemia hipocrómica normocítica

Pérdida de peso

Flebitis, y necrosis tisular si se extravasa.

Encefalopatía

Ttrombocitopenia y leucopenia leve (raro).

ANFOTERICINA B EFECTOS ADVERSOS

MEJOR TOLERANCIA MENOS NEFROTOXICIDAD

1. Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB)

2. Dispersión coloidal de Anfotericina B (ABCD):

que contiene una cantidad equimolar de

anfotericina B y sulfato de colesterilo.

3. Anfotericina B liposomal (Ambisome): consiste

en una vesícula pequeña unilaminar, la anfotericia

se combina con lecitina de soya, colesterol y

distearoilfostatidilglicerol (10:5:4).

4. Complejo lipídico de Anfotericina B (ABCL):

Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y

dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a

anfotericina B.

ANFOTERICINA B PREPARADOS

Precauciones:

Monitoreo regular de:

Creatinina, K+ y Mg++ (interdiario)

Hematología completa (semanal).

Administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad cardíaca o pulmonar preexistente

Interacciones:

Potencia efecto de aciclovir

Sinérgico con Flucitosina

Norfloxacina, rifampicina y tetraciclinas aumentan su actividad.

Aminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la nefrotoxicidad.

Glucocorticoides: potencia la hipokalemia

Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, entre otros. Por K+

Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que antagoniza sus

funciones.

Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

ANFOTERICINA B

FLUCITOSINA

FLUCITOSINA

5-FLUROURACILO

(5FU)

Acido 5-fluorodeoxiuridílico

5-FdUMP

Permeasa

FLUCITOSINA

Célula

micótica

Desaminasa de citosina

- dUMP dTMP X

La disminución de

dTMP inhibe la síntesis

de ADN y la división

celular Timidil sintetasa

FLUCITOSINA MECANISMO DE ACCION

Espectro: Cryptococcus, Cándida, agentes de cromomicosis

Farmacocinética:

Buena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidos

Poca unión a proteínas, amplia distribución, penetra SNC 80%

T1/2: 3-6 horas

Excreción renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)

Efectos adversos: Depresión de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia), gastrointestinales, hepatotoxicidad. Teratogénica.

Usos: Meningitis criptococóccica o la causada por Candida (conjuntamente con Anfotericina B, efecto sinérgico)

FLUCITOSINA

EQUINOCANDINAS

Incluyen: Caspofungina, Micafungina y Anidulafungina

Farmacocinética:

Uso EV en infusión.

T ½ Caspofungina-Micafungina: 9-11h. Anidulafungina:12-24h

Alta unión a proteínas.

Bajo volumen de distribución.

Metabolismo hepático.

Excreción por orina y heces

Efectos adversos: Usualmente bien tolerados, Fiebre, rash y síntomas gastrointestinales. Flebitis en sitio de inyección. Embriotóxico en animales

Posible sinergia con Anfotericina B

Usos:

Candidiasis esofágica resistente a fluconazol.

Aspergilosis invasiva refractaria a Itraconazol

o Anfotericina.

EQUINOCANDINAS

EQUINOCANDINAS ESPECTRO

AZOLES:

IMIDAZOLES - TRIAZOLES

IMIDAZOLES:

Ketoconazol

Miconazol

Clotrimazol

TRIAZOLES:

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

AZOLES

Producen acumulación de peróxido de hidrógeno

lesión de organelos intracelulares

AZOLES

Acción sobre:

Candida

C. neoformans

B. dermatitidis

H. capsulatum

C. immitis

P. braziliensis

Dermatofitos: Epidermophytum, Trichophytum y Microsporum

Aspergillus (Itraconazol y Voriconazol)

Zigomicetos (Posaconazol)

AZOLES ESPECTRO

Farmacocinética: • Disponible vía oral y tópica, no en forma parenteral. • Soluble en pH ácido. • Alta unión a proteínas plasmáticas. No penetra SNC. • Metabolismo hepático extenso, excreción biliar 65%, resto en orina.

Efectos adversos:

• Gastrointestinales, alteración de enzimas hepáticas. • Otros: erupción, prurito y pérdida de cabello. • Inhibe la síntesis gonadal de testosterona y la síntesis suprarrenal de

andrógenos y glucocorticoides.

• Es teratogénico.

Interacciones: • Antiácidos, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba de protones disminuyen su absorción. • Rifampicina induce su metabolismo. • Potencia toxicidad de: fenitoina, warfarina, tolbutamida, etc.

KETOCONAZOL

Farmacocinética:

Soluble en agua, uso oral y EV

Absorción completa, 90% biodisponibilidad (no se afecta por comidas o pH)

Solo 11% de unión a proteínas plasmáticas, amplia distribución. Penetra SNC

T1/2: 25-30 horas

Pobremente metabolizada

Excreción renal (90%) 80% de la dosis sin cambio. (Ajuste en IR)

Efectos secundarios:

Gastrointestinales, cefalea, rash, aumento de enzimas hepáticas, alopecia. Teratogenico.

Interacciones:

Aumenta niveles de Zidovudina, Ciclosporina, Sulfonilureas y warfarina.

Usos:

Candidiasis (orofaringea, esofágica, profunda y vaginal)

Meningitis por Coccidioides

Prevención de recurrencias de meningitis criptococóccica (SIDA)

FLUCONAZOL

Espectro similar al Fluconazol, que amplia a Aspergillus, Penicillium marffei,

Sporothrix schenki y agentes de la cromomicosis

Farmacocinética:

• Disponible en cápsulas, solución oral y para uso EV.

• Buena absorción oral, cápsulas mejor en el período postprandial, la

solución oral mejor en ayuno

•Alta unión a proteínas plasmáticas, buena distribución en todos los tejidos (no penetra LCR).

• Metabolismo hepático, metabolito activo (hidroxitraconazol)

• Excreción biliar.

• T1/2 15-42 horas (Se elimina lentamente de los tejidos)

Efectos adversos:

• Gastrointestinales, hipokalemia, elevación de triglicéridos y aminotransferasa. Flebitis en el sitio de inyección (vía exclusiva). Teratógeno en ratas.

ITRACONAZOL

Aumento de la concentración de otros fármacos

Disminución de la concentración de

itraconazol

Aumento de la concentración de itraconazol

Alprazolam-Diazepam-

Midazolam-triazolam, Buspirona

Astemizol-Loratadina

Atorvastatina-Cerivastatina

Cisapride

Delavirdina

Digoxina, Bloq. Canales de Ca++

Fenitoina,Quinidina

Indinavir-ritonavir

Sildenafil

Sirolimus - Tacrolimus

Sulfonilureas

Warfarina

Antiácidos (simultaneos)

Bloqueadores H2

Bloqueadores bomba protones

Carbamazepina

Isoniazida

Nevirapina

Fenitoina

Rifampicina

Claritromicina

Indinavir

Ritonavir

ITRACONAZOL INTERACCIONES

Farmacocinética:

• Disponible para uso oral y EV.

• Buena absorción oral (biodisponibilidad: 96%)

• Unión a proteínas plasmáticas 56%, buena distribución en todos los tejidos, alcanza SNC (50% de la concentración plasmática).

• Amplio metabolismo hepático (ajuste en hepatopatías).

• Excreción renal (80% como metabolitos)

Efectos adversos:

• Hepatotoxicidad

• Alargamiento del QT

• Cambios visuales transitorios sin secuelas (30%): visión borrosa, alteraciones en la percepción del color y fotofobia,

•Teratogénico en animales.

Usos:

• Más efectivo en Aspergilosis invasiva (menos tóxico que Anfotericina B)

• Candidiasis esofágica o invasiva refractaria a otros tratamientos

VORICONAZOL

Análogo sintético del Itraconazol (mismo espectro + Zygomicetos)

Farmacocinética:

• Disponible en suspensión (biodisponibilidad aumenta los alimentos) Se

une en más de un 98% a proteínas plasmáticas (albúmina).

• Gran volumen de distribución.

• Vida media: 25-31 horas.

• Excreción: 77% por heces, 66% inalterada.

Usos: En el tratamiento de la candidiasis bucofaríngea

Interacciones: Aumenta la concentración plasmática de rifabutina y fenitoína.

Efectos adversos: más comunes: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal

y cefalea. No se ha establecido seguridad en menores de 8 años. Causa

malformaciones óseas en hueso fetal en ratas.

POSACONAZOL

AZOLES CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

AZOLES EFECTOS ADVERSOS

FARMACOS ANTIMICOTICOS ESPECTRO

GRISEOFULVINA

Mecanismo de acción: Interacciona con los microtúbulos del huso mitótico.

Espectro: Dermatofitos (fungistático) NO CANDIDA

Farmacocinética: Buena absorción VO (duodeno) los alimentos grasosos aumentan la absorción. Se acumula en los tejidos queratínicos. Vida media: 1 día. No penetra por vía tópica.

Efectos adversos: Cefalea(15%). Otros: neuritis periférica, letargia,

confusión mental, disminución del rendimiento en actividades

habituales, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa, edema macular. GI:

náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estomatitis, sequedad bucal,

hepatotoxocidad. Hematológicos: leucopenia, neutropenia,

monocitosis. Renales: albuminuria, cilindruria. Piel: eritema, urticaria,

fotosensibilidad. Efecto disulfiram. Carcinogénico y teratogénico en

animales.

GRISEOFULVINA

TERBINAFINA

Mecanismo de acción: Inhibe la escualeno-monooxigenasa,

bloqueando la síntesis de ergosterol

Espectro: Dermatofitos (fungicida) Candida

Farmacocinética:

Disponible vía oral y tópica

Biodisponibilidad: 40% (extenso metabolismo primer paso)

Alta unión a proteínas

Se deposita en piel, uñas y grasa

Extenso metabolismo, excreción renal

Efectos adversos: Trastornos GI, cefalea, exantema.

Poca interacción con otros fármacos

Ventajas con respecto a Griseofulvina: Es fungicida, mejor tolerada,

se utiliza por menos tiempo

TERBINAFINA

ANTIMICOTICOS

TOPICOS

Nistatina: Macrólido polieno, igual que Anfotericina B. Uso tópico, no se absorbe. Activa contra cándida: indicada en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas. Efectos adversos: Raros porque no se absorbe.

Azoles: clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol.

Ciclopirox: Cándida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.

Haloprogin: fungicida contra Cándida y tiñas. Uso tópico, tiña de los pies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceración y sensibilización. Se absorbe poco.

Tolnaftato: tiñas. No cándida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.

Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña y cándida. Tópico crema, gel. Prurito y dermatitis

Butenafina: tipo terbinafina. Uso en cándida y tiñas.

ANTIMICOTICOS DE USO TOPICO

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS

Micosis profunda Fármaco Micosis profunda Fármaco

Aspergilosis invasiva

Inmunodeprimidos

No inmunodeprimidos

Voriconazol, Anfotericina B

Vopriconazol, Anfotericina, Itraconazol

Mucormicosis Anfotericina B

Blastomicosis Rápido avance (SNC) Insidiosa fuera de SNC

Anfotericina B

Itraconazol

Esporotricosis

Cutánea

Extracutánea

Itraconazol Anfotericina, Itraconazol

Coccidioidomicosis

Rápido avance

Insidiosa

Meníngea

Anfotericina B

Itraconazol, fluconazol

Fluconazol Anfotericina (intratecal)

Histoplasmosis

Pulmonar crónica

Diseminada

Rápido avance o SNC

Insidiosa fuera de SNC

Mantenimiento en SIDA

Itraconazol

Anfotericina

Itraconazol Itraconazol

Criptococosis

SIDA inicial Manteniento en SIDA

Anfotericina + Flucitosina

Fluconazol

Pseudallescheriasis Voriconazol Itraconazol

Candidiasis

Invasiva o esofágica

Anfotericina, Fluconazol, Caspofungina

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES

Micosis superficial Fármaco

Candidiasis Vulvovaginal

Bucofaríngea

Cutánea

Tópico: azoles, nistatina

Oral: Fluconazol

Tópico: nistatina

Oral: fluconazol, itraconazol Tópico: Anfotericina, azoles, nistatina, ciclopirox

Epidermofitosis Tópico: azoles, ciclopirox, haloprogina, terbinafina. Oral: Griseofulvina, Itraconazol, terbinafina

“Nunca consideres el estudio como una obligación, sino como una oportunidad para penetrar en el bello

y maravilloso mundo del saber”

Albert Einstein