Antimicoticos Septiembre 2013

7/27/2019 Antimicoticos Septiembre 2013

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FARMACOS

ANTIMICOTICOSOctubre, 2013

UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICASCATEDRA DE FARMACOLOGIA


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CLASIFICACION:

Superficiales

Profundas (sistmicas o invasivas)

MICOSIS

Factores asociados con incremento en la incidencia de

infecciones micticas sistmicas o invasivas

Neutropenia

Ciruga reciente

Uso de glucocorticoides

Falla renal / Hemodilisis Diabetes

Quimioterapia en pacientes oncolgicos

Transplante de rganos

Terapia antibacteriana de amplio espectro

Uso de dispositivos invasivos

SIDA

Vejez

Chapman S, Sullivan D. 2008. In search of the holy

grail of antifungal therapy. Transactions of the

American Clinical and ClimatologicalAssociation;119:197-216.


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CLASIFICACION DE LOS HONGOSDE IMPORTANCIA CLINICA


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ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANACELULAR MICOTICA

-(1,3)-D glucano

sintasaErgosterol

Membrana

celular

Pared

celular

-(1,3)-D-Glucano

Espacio extracelular

Citoplasma

Imagen tomada de: Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica.

Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.


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Frmacos para infecciones sistmicas (orales y parenterales): Anfotericina B

Flucitosina

Azoles

Equinocandinas

Frmacos para infecciones mucocutneas de accin sistmica (orales): Griseofulvina

Terbinafina

Frmacos para infecciones mucocutneas de uso tpico:

Nistatina

Azoles tpicos Alaninas tpicas

Otros

FARMACOS ANTIMICOTICOSCLASIFICACION


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SINTESIS DE ERGOSTEROL

SINTESIS DEACIDOS NUCLEICOS

SINTESIS DEAPARED CELULAR

FUNCIONES DE LA MEMBRANAANFOTERICINA BNISTATINA

KETOCONAZOLFLUCONAZOLITRACONAZOL

VORICONAZOLPOSACONAZOLTERBINAFINA

CASPOFUNGINAMICAFUNGINAANIDULAFUNGINA

FLUCITOSINA

Imagen tomada de: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12TH Edition.

FARMACOS ANTIMICOTICOSSITIOS DE ACCION


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Clula mictica Membrana y pared celular de la clula mictica

Protenas

-Glucanos

Quitina

Membrana

celular

FARMACOS ANTIMICOTICOSSITIOS DE ACCION


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CLASE /ANTIMICOTICO SITIO DEACCION ACTIVIDAD IMPLICACIONESCLINICAS

Equinocandinas:

Caspofungina

Micafungina

Anidulafungina

Pared celular Inhibe la sntesis de glucano,destruye la estructura de lapared celular causando lisisfngica

Potente actividad antifngicade amplio espectro. Potencialefecto aditivo en terapiascombinadas

Azoles:

Ketoconazol

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

Membranacelular

Inhibe la sntesis delergosterol, daando lamembrana plasmtica

Actividad, de potencia yespectro, variable

Polienos:

Anfotericina B

Nistatina

Membranacelular

Se une al ergosterol y formaporos, causando muertecelular

Potente actividad antifngicade amplio espectro

Flucitosina Ncleo Inhibe la sntesis del ADN, alinhibir la timidilato sintetasa

Espectro restringuido.Actividad antifngicasumatoria con anfotericina B.

Tomado de: Diomedi A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101

FARMACOS ANTIMICOTICOSMECANISMOS DE ACCION


9/45Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

FARMACOS ANTIMICOTICOSMECANISMOS DE ACCION


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ABCD, amphotericin B colloidal dispersion;

ABLC, amphotericin B lipid complex;

5-FC, flucytosine;

L-AmB, liposomal amphotericin B.

Luis Ostrosky-Zeichner L, Casadevall A, Galgiani J, Odds F & Rex J. (2010). An insight into the antifungal pipeline: selected newmolecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery; 9:719-727

FARMACOS ANTIMICOTICOSCRONOLOGIA


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ANFOTERICINA B


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Antimictico polinico, derivado de Streptomyces nodosus.

Molcula anfotrica, insoluble en agua.

Farmacocintica:

Pobre absorcin oral (5%), uso por va EV, raqudea y en forma tpica Alta unin a protenas (90%) y tejidos, poca penetracin en SNC (2-3%)

Metabolismo heptico

Excrecin lenta, orina y bilis.

T1/2 inicial: 24-48h, de eliminacin: 15 das

ANFOTERICINA BFARMACOCINETICA


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ENDOVENOSA: Dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solucin glucosada en 20 min.

Diluir en solucin glucosada, no hidroelectrolticas.

Administracin lenta: 4-6 horas.

Frasco de infusin protegido de la luz

INTRATECAL

Diluir en solucin glucosada o LCR

Lumbar, cisternal, intraventricular

Tres veces por semana

LOCAL

Instilacin vesical (candidiasis vesical)

Suspensin oral (candidiasis oral refractaria)

Nebulizacin (profilaxis de aspergilosis pulmonar en pacientes hematolgicos de alto riesgo)

ANFOTERICINA BVIAS DE ADMINISTRACION


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NO TIENE ACCION SOBREDermatofitos

CromoblastomicosisScedosporium

Pseudallescheria boydiiC. lusitaniae

Candida sp

C. neoformans

B. dermatitidis

H. capsulatum S. schenckii

C. immitis

P. braziliensis

Aspergilus sp

ZIGOMICETOS

Actividad fungisttica y fungicida

dependiendo de su concentracin, delmicroorganismo y del pH del medio

ANFOTERICINA BESPECTRO


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AGUDOS: Toxicidad relacionada con la infusin Nuseas, vmitos

Fiebre y escalofros.

Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros).

Hipotensin leve.

Administracin rpida (


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ANFOTERICINA BEFECTOS ADVERSOS

Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.

TIPO MUY COMUNES COMUNES INFRECUENTES

Generales Fiebre, escalofros

malestar, prdida de peso.

Sofocos

Gastrointestinales Anorexia, nuseas, vmitos,diarrea, dispepsia,

epigastralgia

Gastroenteritis hemorrgica,

melena

Ictericia, fallo heptico agudo

Respiratoria Disnea, broncoespasmo, eapno cardiognico, neumonitis

SNC Cefalea Convulsiones, tinnitus, visinborrosa, neuropata perifrica,

encefalopata, prdida de ka

audicin, vrtigo, diplopia

Musculoesqueltica Artralgias, mialgias

Dermatolgica Flebitis, tromboflebitis Rash maculopapular, prurito

Cardiovascular Paro cardaco, arritmias, ICC,hipo e hipertensin, shock

Hematolgica Anemia normoctica,normocrmica

Agranulocitosis, leucopenia,

leucocitos, trombocitopenia,

eosinofilia

Renal Deterioro de funcin renal,aumento de creatinina,

hipokalemia, hipomagnesemia,

acidosis tubular renal


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MEJOR TOLERANCIA

MENOS NEFROTOXICIDAD

1. Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB)

2. Dispersin coloidal de Anfotericina B(ABCD): que contiene una cantidad equimolarde anfotericina B y sulfato de colesterilo.

3. Anfotericina B liposomal (L-AMB): consiste enuna vescula pequea unilaminar, la anfotericia

se combina con lecitina de soya, colesterol y

distearoilfostatidilglicerol (10:5:4).

4. Complejo lipdico de Anfotericina B (ABCL):Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y

dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado aanfotericina B.

ANFOTERICINA BPREPARADOS ABCD

L-AMB

ABCL


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ANFOTERICINA BPREPARADOS ABCD

L-AMB

ABLC

EFICACIAFormulaciones lipdicas AMB-deoxicolato

NEFROTOXICIDADL-AMB ABLC ABCD ABLC > ABCD > AMB-deoxicolato


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PRECAUCIONES:

Monitoreo de: creatinina, K+, Mg++ (interdiario), hematologa completa (semanal).

Administrar, si no est contraindicado, una carga de Na antes y durante el

tratamiento.

No utilizar en pacientes con ms de 2 factores de riesgo para nefrotoxicidad

(hombre, uso de diurticos, uso concomitante de otras drogas nefrotxicas,

patologa renal de base)

ANFOTERICINA B

INTERACCIONES:

Potencia efecto de aciclovir.

Potencia la accin de la flucitosina y rifampicina.

Posible sinergia con equinocandinas.

Norfloxacina, rifampicina y tetraciclinas aumentan su actividad.

Aminoglicsidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la nefrotoxicidad.

Glucocorticoides: potencia la hipokalemia.

Toxicidad de frmacos como digitlicos, antiarrtmicos, entre otros, ya que K+.

Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B.

Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.


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FLUCITOSINA


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MECANISMO DE ACCION: Inhibe la sntesis de ADN y la divisin celular

ESPECTRO:Cryptococcus, Cndida, agentes de cromoblastomicosis

FARMACOCINTICA: Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos

Poca unin a protenas, amplia distribucin, penetra SNC 80%

T1/2: 3-6 horas

Excrecin renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)

EFECTOS ADVERSOS: Depresin de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

Gastrointestinales.

Hepatotoxicidad.

Teratognica.

USOS:Meningitis criptococccica o la causada por Candida (conjuntamente conAnfotericina B, efecto sinrgico)

FLUCITOSINA


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EQUINOCANDINAS


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EQUINOCANDINASMECANISMO DE ACCION


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EQUINOCANDINASFARMACOCINETICAVARIABLE CASPOFUNGINA ANIDULAFUNGINA MICAFUNGINA

Administracin IV IV IV

Vida media (h) 9-11 24 13-18

Metabolismo Heptico Hemtico Heptico

Unin a protenas 96% 80% 90-99%

Excrecin 41% renal, 34% fecal Heces y bilis 71% fecal, 10% renal

Concentracin en

LCR

Baja (?)


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ALTA ACTIVIDAD ACTIVIDADADECUADA

BAJAACTIVIDAD

INACTIVAS

C. albicans

C. glabrata

C. tropicalis

C. krusei

C. kefyr

P. Jiroveci *

C. parapsilosis

C. guilliermondi

A. fumigatus

A. flavus

A. terreus

C. lusitaniae

C. immitis

B. dermatitidis

Scedosporium spp

Paecilomyces variotii

H. capsulatum

Zygomicetos

C. neoformans

Fusarium spp

Trichosporon spp

Alta actividad: CIM muy bajas con accin fungicida y buena accin in vivo.

Actividad adecuada: CIM bajas, pero sin accin fungicida en la mayora de los casos.

Baja actividad: accin detectable, que pudiera tener potencial teraputico (en algunos casos combinados con otros antifngicos).

Inactivas: sin accin intrnseca.

* solo activas frente a formas qusticas, probablemente solo til en profilaxis.

EQUINOCANDINASESPECTRO

Diomedi A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101


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EQUINOCANDINASPOSIBLE SINERGIA CON ANFOTERICINA B

USOS:

Candidiasis esofgica resistente a fluconazol.

Aspergilosis invasiva refractaria a voriconazol o anfotericina.

EFECTOS ADVERSOS:

Generales: Cefalea, fiebre, escalofros

GI: nuseas, vmitos, diarrea

Hgado: enzimas hepticas, fosfatasa alcalina, y bilirrubina

Otros: Flebitis y tromboflebitis, hemlisis (anemia), rash, prurito.

Embriotxicas en animales.


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AZOLES:

IMIDAZOLES - TRIAZOLES


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IMIDAZOLES:

Ketoconazol

Miconazol

Clotrimazol

TRIAZOLES:

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Posaconazol

AZOLESCLASIFICACION


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Producen acumulacin de

perxido de hidrgeno

lesin de organelosintracelulares

AZOLESMECANISMO DE ACCION


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AZOLESFARMACOCINETICAKETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL

Oral y tpico Oral y endovenoso Oral y endovenoso Oral y endovenoso Oral

Biodisponibilidad

oral 75%

Biodisponibilidad oral

>90%

Biodisponibilidad oral

>70%

Biodisponibilidad oral 95% Buena absorcin

oral ( comidas)

Soluble en pH cido Su absorcin no se

afecta por el pH, ni por

las comidas

Su absorcin con las

comidas, en medio

no cido

Absorcin oral con

ingesta de alimentos

(grasos)

Absorcin oral con

ingesta de alimentos

(grasos)

Alta unin a

protenas

plasmticas (99%)

Baja unin a protenas

(11%)

Alta unin a protenas

plasmtica (99%)

Moderada unin a

protenas plasmtica (56%)

Alta unin a

protenas

plasmticas (98%)

No penetra SNC

Concentracin en

LCR (70%)

No penetra SNC

Concentracin en LCR

(90%) Excrecin por heces

(77%)

Vida media: 7-10 h Vida media: 25-30 h Vida media: 15-42 h Vida media: 6 h Vida media: 25-31 h


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KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL

Candida

C. neoformans

B. dermatitidis

H. capsulatumC. immitis

P. braziliensis

Epidermophytum

Trichophytum

Microsporum

Candida

C. albicans +++

C. glabrata +/-

C. lusitaniae +++C. parapsilosis +++

C. tropicalis ++

C. neoformans *

B. dermatitidis

H. capsulatumC. Immitis

P. braziliensis

Epidermophytum

Trichophytum

Microsporum

Sporothrix schenki

Candida

C. albicans +++

C. glabrata +/-


C. tropicalis +

+ C. Krusei +/-

C. neoformans

B. dermatitidis


P. braziliensis

Epidermophytum

Trichophytum

Microsporum

Malassezia furfur

Sporothrix schenki

+ Aspergillus**

+ Pseudallescheria

boydii

+ Fusarium

+ Penicillium marneffei

+ Agentes de

cromoblastomicosis

Candida

C. albicans +++

C. glabrata +++


C. tropicalis ++

+ C. Krusei +++

C. neoformans

B. dermatitidis


P. braziliensis

Epidermophytum

Trichophytum

Microsporum

+Aspergillus **+ Pseudallescheria

boydii

+ Fusarium

Similar al

Itraconazol

+ Zygomicetos

* Mantenimiento, para la prevencin de recurrencias de meningitis criptococccica en pacientes con SIDA.

**Itraconazol fungisttico, Voriconazol fungicida.

ESPECTRO


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ORGANOSISTEMA

KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL

Sistemadigestivo

Nuseas y vmitos

(


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Azanza JR, Garca E, Sdaba B. Farmacologa de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.

AZOLESINTERACCIONES


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Azanza JR, Garca E, Sdaba B.Farmacologa de los azoles. Rev

Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.

AZOLESINTERACCIONES


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Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

FARMACOS ANTIMICOTICOSESPECTRO

LEVADURAS

MOHOS

DIMORFICOS


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FARMACOS ANTIMICOTICOSAJUSTE DE DOSIS

Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839

TIPO DE DISFUNCION

FARMACOANTIMICOTICO

HEPATICA RENAL

AMB-D Ninguna Ninguna

ABCD Ninguna Ninguna

ABCL Ninguna Ninguna

AMB-L Ninguna NingunaFLUCONAZOL Ninguna Disminuir la dosis

ITRACONAZOL Ninguna Precaucin con el preparado IV,ClCr


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FARMACOS ANTIMICOTICOSTOXICIDAD

Tomado de: Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839

TIPO DE TOXICIDAD

FARMACOANTIMICOTICO

HEPATICA RENAL HEMATICA RELACIONADACON LA INFUSION

ELECTROLITOS

( K y Mg)

AMB-D ++ ++++ + +++ +++

ABCD ++ +++ + +++ ++

ABCL ++ +++ + +++ ++

AMB-L ++ ++ + ++ ++

FLUCONAZOL + - NR - NR

ITRACONAZOL + - NR - +

VORICONAZOL + - NR - +

POSACONAZOL + - NR NA NR

ANIDULAFUNGINA + - NR + +CASPOFUNGINA + - + + +

MICAFUNGINA + - + + NR

FLUCITOSINA ++ - +++ NA +

NA: no aplica, dato no disponible por falta de preparado de administracin IV

NR: no reportado


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Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

FARMACOS ANTIMICOTICOSTOXICIDAD


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GRISEOFULVINA

TERBINAFINA


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GRISEOFULVINA TERBINAFINA

MECANISMO

DE ACCION

Interacciona con los microtbulos del

huso mittico

Inhibe la sntesis de ergosterol

CINETICA Buena absorcin oral ( alimentosgrasos)

Se acumula en tejidos queratnicos.

No penetra va tpica

Va oral y tpica

Baja biodisponibilidad (amplio

metabolismo de 1er paso)

Se deposita en piel, uas y grasa.

Excrecin renalESPECTRO Dermatofitos (fungisttico) Dermatofitos (fungicida)

Candida

EFECTOSADVERSOS

Cefalea (15%).

GI, hematolgicos, renales, cutneos.

Efecto tipo disulfiram.Carcinognico y teratognico en

animales

GI, cefalea, exantema


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ANTIMICOTICOS

TOPICOS


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Nistatina: Macrlido polieno, igual que Anfotericina B. Uso tpico, no

se absorbe. Activa contra cndida: indicada en aftas bucofaringeas,candidiasis vaginal e intertriginosas. Suspensin oral, crema vaginal,ungento. EA: Raros porque no se absorbe.

Azoles: clotrimazol (crema, solucin, polvo, crema vaginal),miconazol (crema, gel oral, vulos y crema vaginal), ketoconazol(crema, champ), fenticonazol (crema vaginal), tioconazol (crema,

locin, solucin para uas), sertaconazol (crema y locin tpica,crema y vulos vaginales), isoconazol (vulos y crema vaginal, cremay solucin tpica)

Ciclopirox:Candida, dermatofitos, Malassezia furfur. Uso en piel yuas. Crema, solucin tpica, polvo, laca para uas, champ. EA:prurito, ardor, irritacin en rea tratada.

Amorolfina: Dermatofitos, Candida. Laca para uas.

Terbinafina: crema, solucin spray.

ANTIMICOTICOS DE USO TOPICO


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TRATAMIENTO DE LASMICOSIS PROFUNDASMicosis profunda Frmaco Micosis profunda Frmaco

Aspergilosis invasivaInmunodeprimidosNo inmunodeprimidos

Voriconazol,Anfotericina BVoriconazol, Anfotericina,Itraconazol

Mucormicosis Anfotericina B

BlastomicosisRpido avance (SNC)Insidiosa fuera de SNC

Anfotericina BItraconazol

Esporotricosis CutneaExtracutnea

ItraconazolAnfotericina, Itraconazol

Coccidioidomicosis Rpido avanceInsidiosaMenngea

Anfotericina BItraconazol, fluconazolFluconazol Anfotericina(intratecal)

HistoplasmosisPulmonar crnicaDiseminadaRpido avance o SNCInsidiosa fuera de SNCMantenimiento en SIDA

ItraconazolAnfotericinaItraconazolItraconazol

CriptococosisSIDA inicialMantenimiento en SIDA

Anfotericina + FlucitosinaFluconazol

Pseudallescheriasis VoriconazolItraconazol

CandidiasisInvasiva o esofgica

Anfotericina, Fluconazol,Caspofungina

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12TH Edition. 2011.


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TRATAMIENTO DE LASMICOSIS SUPERFICIALESMicosis superficial Frmaco

CandidiasisVulvovaginal

BucofarngeaCutnea

Tpico: azoles, nistatinaOral: FluconazolTpico: nistatinaOral: fluconazol, itraconazolTpico: Anfotericina, azoles, nistatina, ciclopirox

Dermatofitosis Tpico: azoles, ciclopirox, haloprogina, terbinafina.Oral: Griseofulvina, Itraconazol, terbinafina


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Nunca consideres el estudio como una obligacin,sino como una oportunidad para penetrar en el bello

y maravilloso mundo del saber

Albert Einstein

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