Anticoagulación en el paciente con cáncer

ANTICOAGULACIÓN EN EL

PACIENTE CON CÁNCER

Dr. José Pinto Llerena

MR3MI CHMDRAAM

AÑO 2015

TEMAS A TRATAR

• HISTORIA

• EPIDEMIOLOGÍA

• MECANISMOS DE TROMBOSIS EN CANCER

• TROMBOPROFILAXIS

• TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE DE TEV

• EFECTO ANTITUMORAL DE HEPARINA

• NUEVOS ANTICOAGULANTES

• CONCLUSIONES

ETIOLOGÍA :TRÍADA DE VIRCHOW (1856)

ESTASIS VENOSO

LESIÓN ENDOTELIAL

HIPERCOAGULABILIDAD

TROMBOSIS

RUDOLF VIRCHOW

Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK

TROMBOSIS EN EL CÁNCER

• Descrito hace 150 años

• 1865

• Trombosis asociada a cáncer no diagnosticado

• Armand Trousseau


•En Estados Unidos la TVP sintomática se presenta 145casos/100,000 habitantes .

•Se registran casi 500,000 casos/año de TEP con unamortalidad de 2 a 10%.

Spyropoulus AC. Emerging strategies in the prevention of venous,thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005;118:958-969.

INCIDENCIA

Sin tromboprofilaxis, la incidencia de TVP es :

•10% al 40% en pacientes con patología médica o con algúntipo de cirugía general.

•50% en pacientes con enfermedad vascular cerebral

• 60% en pacientes sometidos a cirugía ortopédica

• 80% en politraumatizados o pacientes críticamente enfermos.

Spyropoulus AC. Emerging strategies in the prevention of venous,thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005;118:958-969.

• La ETV es un problema de salud en la Unión Europea provocando una elevada morbimortalidad anual.

• Hay 1,5 millones de episodios anuales de ETV en Europa, de los cuales 543.500 se asocian a la muerte del paciente.

Cohen AT, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama,MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events andassociated morbidity and mortality Thromb Haemost. 2007 Oct;98(4):756-64

Vásquez, CH. Estratificación de riesgo de ETEV. V Foro Multidisciplinario de Expertos en Tromboprofilaxis de

Centroamérica. Guatemala 2014.

EPIDEMIOLOGÍA EN CÁNCER

• Tromboembolismo venoso (TVP y TEP) complicación común en neoplasias.

• 10 % de los ptes con cáncer• 80 % ocurre en pacientes ambulatorios

• Factores:• Tamaño del tumor

• Etapa

• Tipo y localización del tumor

• 2da causa de muerte en pacientes con cáncer.

Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)

EPIDEMIOLOGÍA EN CÁNCER

• Anticoagulación a largo plazo • 12 % riesgo anual de sangrado

• 21 % riesgo de TEV recurrente

• PROTECHT • 3.9 %

• SAVE-ONCO• 3.4 %


MECANISMOS DE TROMBOSIS EN CÁNCER

• Efecto procoagulante

• Compresión directa o invasión del vaso sanguíneo• Carcinoma de céulas renales• Hepatocarcinoma• Masas bulky y adenopatías

• Factores específicos del paciente• TEV previo, obesidad, anciano y trombofilia

• Factores asociados a la terapia• Quimioterapia• Cirugías de gran volumen y complejidad


MECANISMOS DE TROMBOSIS



• Proteínas procoagulantes: FT, factor VIIa, Factor Xa, trombina y fibrina. Neoangiogénesis y metástasis.

• Fibrina. Trombogénesis y progresión de tumor.• Expresión de FT, IL-8

• Protege los factores de crecimiento proangiogénicosbFGF, VEGF y ILGF-1 de la degradación proteolítica



• Plaquetas activadas • Facilitan la adhesión de las

células tumorales al endotelio• Favorecen la migración • Heparanasa activa• Protege de ataque inmunitario

innato• Libera sustancias

proagregantes o mecanismos de adhesión

• MP liberado por plaquetas alta actividad angiogénica


FACTORES DE RIESGO


BIOMARCADORES


ASESORANDO EL RIESGO


TROMBOPROFILAXIS

• ASCO• Tromboprofilaxis para todo paciente con cáncer hospitalizado por

• Enfermedad médica aguda

• Movilidad reducida

• sin sangrado u otra contraindicación


HOSPITALIZADOS

• Se sugiere tromboprofilaxis a pacientes encamados con alto riesgo de TEV

• Se sugiere tromboprofilaxis a pacientes no encamados con alto riesgo de TEV

• Se sugiere profilaxis mecánica en pacientes con contraindicación para tromboprofilaxis farmacológica

• No dar tromboprofilaxis a pacientes que acuden para procedimientos menores

• Pacientes con LLA en tratamiento con L-asparaginasa no tenemos suficiente evidencia para sugerir tromboprofilaxis


HOSPITALIZADOS QUIRÚRGICOS

• ASCO Y NCCN• Tromboprofilaxis para todo paciente con alto riesgo de TEV que va a cirugía• Tromboprofilaxis extendida hasta 4 semanas

• Pacientes con alto riesgo de trombosis + cirugía mayor abdominopélvica

• Alto riesgo (NCCN)• Malignidad gastrointestinal• Historia previa de TEV• Tiempo de anestesia mayor a dos horas• Encamado mas de 4 días• Etapa avanzada• Edad mayor de 60 años



ASCO:

• Tromboprofilaxis preoperatoriamente

• Se pueden añadir métodos mecánicos pero no como monoterapia a menos que esté contraindicada anticoagulación

• Puede continuarse tromboprofilaxis por 7 a 10 días en todo paciente.

• Extender hasta 4 semanas la anticoagulación por Cx mayor abdominal o pélvica con alto riesgo de trombosis*

*Alto riesgo de trombosis: movilidad restringida, obesidad, historia de TEV.


AMBULATORIOS

• PROTECHT (Prophylaxis of Tromboembolism during ChemotherapyTrial)• Eficacia de dosis diaria de nadroparina

• Estudio a una sola cola

• Cáncer de pulmón localmente anvanzado o metastásico. Gastrointestinal, pancreático, mama, ovario y cabeza/cuello en QT

• Sólo 2 % grupo de tratamiento y 3.9 % grupo control TVE


AMBULATORIOS

• SAVE-ONCO• Prospectivo, doble ciego, multicéntrico.

• 3200 ptes

• Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos• Pulmón, páncreas, colorectal, vejiga y ovario.

• Semuloparina (ULMWH) vs placebo

• 64 % de reducción en el riesgo relativo de TEV

• HR: 0.36; 95% CI [0.21, 0.60]; p < 0.0001


AMBULATORIOS

CONKO-004

• Multicéntrico, prospectivo

• Enoxaparina (1mg/kg/día x 3m y luego 40 mg sc cada día) vs no anticoagulantes

• Cáncer de páncreas: localmente avanzado y metastásico

• 5 % vs 14.5 % p < 0.01

FRAGEM

• 9 pacientes

• Dalteparina vs observación

• Cáncer de páncreas: localmente avanzado y metastásico

• Riesgo de todo tipo de TEV con dalteparina bajó de 23 a 3.4 % (p <0.01)

• Reducción de riesgo en 85 %


TROMBOPROFILAXIS EN AMBULATORIOS


AMBULATORIOS

• No se recomienda tromboprofilaxis farmacológica de rutina en pacientes con cáncer

• Considerar HBPM como profilaxis en casos selectos de ptes con tumores sólidos y en QT.

• Pacientes con mieloma que reciben talidomida o lenalidomida con QT y/o DMT deberían recibir tromboprofilaxis con ASA o HBPM


TROMBOPROFILAXIS


Prophylaxis against Venous Thromboembolism in Ambulatory Patients with CancerN Engl J Med 2014;370:2515-9.

TRATAMIENTO

• Características• Mayor recurrencia

• Más sangrado

• Menos respuesta a esquemas con antagonistas de vitamina K

• Recomendaciones generales• HBPM son las preferidas. Fondaparinaux

• Estudios retrospectivos demuestran mayor tasa de recurrencia de TEV con warfarina y mayor sangrado


CLOT TRIAL

• 676 pacientes

• Cáncer + TEV

• Dalteparina inicialmente (250 UI/Kg/d SC) x 1 mes y luego 5 meses de dalteparina (150 UI/Kg/d SC) o warfarina

• INR 2.5 x 6 meses

Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the

Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK

15 % warfarina con recurrencia vs 7.9 % dalteparina con recurrencia

HR 0.48, 95% CI 0.30-0.77 p = 0.002Reducción de riesgo en 7.8 %Número necesario a tratar 12 ptes para prevenir recurrenciaTasa de sangrado sin diferencia estadísticamente significativa

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN ANTICOAGULACIÓN• No anticoagular ante sangrado severo o en riesgo para la vida

• ASCO: no anticoagulación con < 50.000 plq

• PROTECHT y TOPIC-2 • Principal complicación es el sangrado• No es estadísticamente significativo

• Paciente en falla renal (ClCr < 30 ml/min)• No todas las HBPM se comportan iguales• Tinzaparina (6500 Da) vs Enoxaparina (4400 Da)

• DIRECT Study• Dalteparina en pte críticamente enfermo con ClCr < 30 ml/min• No mayor bioacumulación



ANTICOGULACIÓN Y CIRUGÍA

• HBPM debe detenerse en las últimas 24 horas

• HNF: 4 a 6 horas

• No reiniciar hasta adecuada hemostasia

• Tromboprofilaxis postoperatoria• Día 1

• Cirugía con bajo riesgo de sangrado (dermatológicas, oftalmológicas)• Continuar anticoagulación



ANTICOAGULACIÓN Y CIRUGÍA

• Cochrane • 4 ensayos clínicos de pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor o

pélvica

• La incidencia de TEV fue menor en el grupo con tromboprofilaxis

• 14.3% vs. 6.1%, p < 0.0005 y 1.7% vs. 0.2%, p = 0.02



TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE



HEPARINA EN EL CÁNCER

• Heparina: mezcla natural de glucosaminoglucanos con peso variable, grado de sulfación, pequeña fracción puede potenciar la acción de la ATIII.

Journal of Cancer Molecules 5(1): 3-8, 2009


• Efecto antitumor• Antiangiogénico, anti-crecimiento tumoral y anti-metastásico

• Actividad antiproliferativa• Vías reguladoras

• Supresión de protooncogenes, inhibición de la actividad de heparinasa, protección de la degradación de TGF-B y reducción de VEGF y actividad de bFGF



• Actividad antiangiogénica• Reduce actividad del VEGF (18 sacáridos) y del bFGF (10 sacáridos).

• Altera la estructura de la matriz extracelular

• Inhibe la expresión de Factor tisular

• Efecto del sistema inmune• Activación de células NK

• Actividad antitumoral de TNF e INF


Mecanismos antitumorales de Heparina A. Inhibición de P-selectina

B. Inhibición de P-selectinaen los complejos

C. Inhibición de quimiotaxismediada por CXCL 12-CXCR4

D. Inhibición de la actividad de la heparanasa

E. Inhibición de la neoangiogénesis


TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA• Descenso de PLQ ≥ 50 %

• Evento trombótico D5 a D14 de inicio de heparina

• Tratar con anticoagulantes alternativos• danaparoid, lepirudin, argatroban

• Iniciar warfarina



DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN

• Estándar son 6 meses

• Evaluar los riesgos de recurrencia y decidir entonces extender la anticoagulación


TEV recurrente y Anticoagulación

• De estar con warfarina pasar a HBPM

• Dos opciones• Aumentar 20-25 % la dosis de HBPM

• Aumentar de dosis de mantenimiento a dosis terapéutica por 6 a 12 semanas.

• Sólo 8.6 % tuvo segunda recurrencia

• Sólo 4.3 % de sangrado


FILTRO DE VENA CAVA INFERIOR

• Filtro de VCI • PREPIC (aleatorizado, controlado)

• 200 ptes (56 con cáncer) anticogulados que se les colocó filtro de VCI

• Adecuada protección contra PE, pero mayor recurrencia de DVT y trombosis del filtro.

• 20.8% vs. 11.6%, OR 1.87,

• 95% CI 1.10 – 1.38


FILTRO DE VCI

• NO INDICADO EN:• Falla de la anticogulación• Pobre adherencia a tx• Caídas

• Asociado a mayor morbilidad e incremento de la hipercoagulabilidad

• Remover lo más pronto posible

• Continuar anticoagulación aún con el filtro excepto en sangrado activo, sangrado con peligro de muerte o trombocitopenia severa.



¿NUEVOS ANTICOAGULANTES?

Gerotziafas et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2014:10 423–436

Gerotziafas et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2014:10 423–436

EN CONCLUSIÓN…


Anticoagulación en el paciente con cáncer

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