FARMACOTERAPÉUTICA DE LA

ANTICOAGULACIÓN• Dra. Carmen juliana Pino Pinzón

Farmacología Clínica

TEMARIO• Fisiología – Conceptos básicos.ANTICOAGULANTES PARENTERALES:Indirectos: • Heparina.• Heparinas de bajo peso molecular.Directos:• Fondaparinox.ANTICOAGULANTES ORALES• Warfarina.• Nuevos Anticoagulantes orales: rivaroxaban-

aíxaban-dabigatran.

FISIOLOGIA – CONCEPTOS BASICOS.

Fisiología – Conceptos básicos.

• La coagulación de la sangre es un proceso caracterizado por una

cascada de reacciones proteolíticas que terminan por convertir el fibrinógeno, proteína

soluble del plasma, en fibrina insoluble.

Para ello es precisoque actúe la enzima crítica:

la trombina (factor II).

COLAGENO ENDOTELIO ACTIVACION PLAQUETARIA

ANTICOAGULANTES PARENTERALES INDIRECTOS

HEPARINA• Glucosaminoglicanos.

• Moléculas glucoprotéicas.• Formadas por unidades repetitivas de un

disacárido que contiene un derivado de aminoazúcar.

• glucosamina /galactosamina.• al menos uno de los azúcares tiene un

grupo carboxilo o sulfato cargado negativamente.

PM promedio 12,000 daltons

HEPARINA• Unirse a la antitrombina III (ATIII).• Provocar en ella un cambio

conformacional• Acelera unas 1.000 veces la velocidad

con que la AT III inactiva varias enzimas de la coagulación.

• La trombina y los factores Xa y IXa, y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicreína.

Efecto anticoagulante en minutos.Prolonga PT-PTT.

• FARMACOCINÉTICA

• Depuración: despolimerización intracelular.

• El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg en bolo e.v.

es depurada en 1 hora, mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora.

HEPARINA

La vida media depende de la dosis administrada .100 u/kg = 1 h

400 u/kg = 2.5 h800 u/kg = 5 hNo se absorbe por la mucosa gastrointestinal;

las víasde elección son la subcutánea y la

intravenosa.glucoproteína rica en histidina, factor 4

plaquetario,vitronectina, fibronectina y factor de vonWillebrand) y especialmente a las células

endoteliales,donde es internada, despolimerizada y

desulfatada.Este hecho explica la variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a dosis iguales en

personas diferentes.

INDICACIONES Y DOSIFICACIÓN

Para la enfermedad tromboembolica: dosis 80 UI/Kg en bolo y luego a 18 UI/kg

por hora en infusión continua.

Enfermedad cardiovascular 70 UI/Kg en bolo seguida de 15 UI/Kg por hora en

infusión continua.

Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad tromboembolica se

recomienda 333 UI/Kg dosis inicial subcautanea seguida de 250 UI/kg

subcutánea sin monitorización (Grado 2C)

Profilaxis antitrombótica: 5000 u sc c 12 horas.

La monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con rango terapéutico con

PTTa1,5 a 2,5 veces el control

Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de acuerdo con el valor de

PTTa

Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad tromboembolica se

recomienda 333 UI/Kg dosis inicial subcautanea seguida de 250 UI/kg

subcutánea sin monitorización (Grado 2C)Profilaxis antitrombótica: 5000 u sc c 12

horas.

La monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con rango terapéutico con

PTTa1,5 a 2,5 veces el controlSugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de acuerdo con el valor de

PTTa

AJUSTE DE DOSIFICACIÓN

REACCIONES ADVERSAS

• Asociadas a sobredosis.• Asociadas a uso prolongado.• Asociadas a formación de complejos

inmunes. • Asociada a impurezas en la mezcla-

urticaria.

Asociadas a sobredosis.

• Sangrado. • Sangrado leve: suspender la infusión por 1 hora

y reiniciar con una dosis más baja. • Amenaza la vida: antagonista Sulfato de

Protamina.• Revierte por unión molecular los de la heparina.

• Se combina con la heparina en una proporción 1:1 por razón de los péptidos ricos en componentes básicos que tienen

afinidad por los grupos ácidos de la heparina.

SULFATO DE PROTAMINA• 1 mg neutraliza 100 UI de heparina.• Cálculo de la dosis de protamina

requerida para antagonizar toda la heparina administrada:• Suma el total pasado en la ultima hora más la mitad de la dosis de la hora previa, más un

cuarto de la dosis pasada 3 horas antes.

Infusión de 1500 U/hora el cálculo es:

1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de heparina a

neutralizar =26,25 mg de protamina a pasar e.v. en 30

a 60 min.

Asociadas a uso prolongado

• Osteoporosis.

• La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En general se observa luego de 3 meses de uso.

Asociadas a formación de complejos inmunes.

• Síndrome de trombocitopenia / trombosis y necrosis cutánea por heparina.

• La unión de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la formación de autoanticuerpos.

• Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradójico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), y coagulación intravascular (trombosis y necrosis cutánea).

5 DIAS DESPUES DEL USO—5% DE LOS PACIENTES

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

• Tienen en promedio 4,500 daltons y 15 unidades de monosacarido.

• Aislada de heparina estandar• Se absorbe uniformemente • Alta biodisponibilidad (mayor al

90%)• Mayor vida media • Mayor prediccion en la dosis-rta no

se une a las proteinas plasmaticas, macrofagos o celulas endoteliales

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

• Mecanismo de acción

• HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina (relación de inactivación Xa: trombina de 4:1 a 2:1)

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

• Menor probabilidad de trombocitopenia

• Vía SC una vez a dos al día sin monitorización

• Es eliminada por el riñon sin metabolismo en lugar del sistema

MF.

HNF VS HBPM

Disminución de la “resistencia a la heparina” La farmacocinética de la HNF esta influenciada por la unión a

proteínas plasmáticas, a la superficie endotelial, macrófagos, y otros reactantes de fase aguda.

HBPM tiene unión baja a proteínas plasmáticas no anticoagulantes

No necesita monitoreo

Cuando se administra ajustada al peso, su respuesta es predecible y reproducible.

Alta biodisponibilidad -90% vs 30%Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs 0.5 a 1 h

Menor inhibición de la función plaquetaria: ( Menor interacción con el factor 4 plaquetario Menor anticuerpos IgG frente a la

heparina)

Potencialmente menor riesgo de sangrado , pero sin significado clinico

Menor incidencia de trombocitopenia y trombocitosis (HIT syndrome)

INDICACIONES• Única indicación de uso de enoxaparina

endovenosa.• Previo a TROMBOLISIS • 30 mg iv inmediatamente antes de

trombolisis.• Prevención de tromboembolismo venoso.• Tratamiento e enfermedades

tromboembólicas.• Enfermedad renal crónica.

COMPLICACIONES• El sulfato de protamina se debe administrar a

una dosis de 1 mg por cada 100 unidades antiXa.• 1 mg de enoxaparina =100 unidades antiXa si la

HBPM ha sido administrada en las últimas 8 horas.

• La dosis máxima de sulfato de protamina es de 50 mg.

• Se deben vigilar las complicaciones no hemorrágicas como la trombocitopenia inducida por heparinas, osteoporosis, pero en menor proporción a los reportes con HNF.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES DIRECTOS

FONDAPARINUX• Análogo sintético del Pentasacárido

de heparina, afinidinad por AT, especificidad y vida media = FONDAPARINUX

• Mínimo fragmento necesario de heparina para la unión de alta afinidad a AT

FONDAPARINUX• Actividad anti - Xa es específicamente más alta que la

de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg ).

• Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa.

• Biodisponibilidad absoluta del 100%. • Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de

lenta disminución

• Vida media 17 h (HBPM 4 h)

FONDAPARINUX• Se distribuye principalmente en la

sangre y, en bajas concentraciones, en líquidos extravasculares.

• Unión insignificante a factor plaquetario o a los eritrocitos.

• Excreción renal sin cambios.

INDICACIONES

• Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis fija de 2,5 mg al día.

• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg)

• No se recomienda la monitorización de la coagulación

• Pacientes con TIH y otros

ANTICOAGULANTES ORALES

WARFARINARetículo endoplásmico de

hepatocito:Síntesis de proteínas de fx

de coagulación

WARFARINA

• Anticoagulante oral.• Antagonista de la vitamina K.• Impide la síntesis de fx. de coagulación

vitamina K-dependientes. • Isomero R y S. – ISOMEROS OPTICOS.

¿Qué son los isómeros ópticos?

• Compuestos con igual fórmula molecular pero diferente estereoquímica.

• Generados --- Centros QUIRALES• Por cada centro quiral se genera una pareja de

Isómeros ópticos.• Ópticos: desvían plano de luz polarizada.

CADA ISOMERO DE LA PAREJA DESVIA LA LUZ , UNO A LA DERECHA Y EL OTRO LA IZQUIERDA.

¿Qué son los isómeros ópticos?

Cada pareja se caracteriza porque un isómero es la imagen especular del otro

R-WARFARINARECTUS

DIASTERISOMEROS…

S-WARFARINASINISTER

CABN.INGOLD.PRELOG

MEZCLA RACEMICA: MEZCLA EQUIMOLAR DE LOS DOS ISOMEROS ÓPTICOS.

TECNOLOGIA FARMACÉUTICA

Farmacocinética• BD: oral 90%• Alta unión a proteínas 99%• Vida media: 36-42hr• Metabolismo hepático: citocromo P450(CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2C18 y 3A4)

Polimorfismos de CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3)= disminuyen el metabolismo de warfarina

WARFARINA: 2 ENANTIOMEROS

• Son metabolizados en el hígado por vías diferentes:

Enantiómero R lo hace por reducción o alcoholes de warfarina que son excretados por la orina.

Enantiómero S lo hace por oxidación a 7-hidroxi-warfarina que se elimina por la bilis.

• El enantiómero S es 2,7 a 3,8 veces más potente que el R, pero tiene una vida media menor de aproximadamente 29 h respecto al

R de 45 h.

Riesgo de sangrado asociado a warfarina

• Se asocia a INR>4, >65años, INR altamente variables, antecedente de sangrado TGI, HTA, enfermedad cerebro-vascular, falla cardiaca severa, anemia, malignidad, trauna, falla renal.

• RECOMENDACIÓN: monitoreo cuidadoso del INR.

¿WARFARINA+ENOXAPARINA?

PACIENTE--WARFARINA• 1. Inicio de la Terapia: Escoja adecuadamente el paciente de acuerdo con la enfermedad, realice el balance riesgo beneficio en ese paciente. Indicacion de anticoagulacion y riesgo

de sangrado. CHA2DS2-VASc y HAS-BLED.

• 2. Educar al paciente: La participación activa del paciente en el control de su antiocoagulación reduce la probabilidad de complicacion- clínicas de anticoagulación .

• 3. Inducción de la terapia: algoritmos para el inicio y seguimiento -- implicacion de la variabilidad genética de los pacientes, variantes del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y de la VKORC1. Inicie con 5 mg de warfarina al día lejos de las comidas, puede ser a las 4 pm, y realice controles de INR cada 5 a 8 días.No olvidar indicarle al paciente que el inicio de algún otro medicamento involucra el control del INR.– 72 horas.

• 4. Mantenimiento de la terapia: Estandarice procedimientos de segumiento para determinar las posibles interacciones medicamentosas o no y la adherencia del paciente a la terapia y evalue los signos y síntomas de sangrado o tromboembolias .

PACIENTE--WARFARINA

REACCIONES ADVERSAS• Sangrado por sobre anticoagulación • Aumenta con la intensidad y la duración • Uso de medicamentos que aumentan el efecto de

la Warfarina y la presencia de factores desencadenantes anatómicos o moleculares del paciente, dermatitis, síndrome del dedo púrpura, síndrome embólico por colesterol, alopecia, urticaria, fiebre, nauseas, diarrea, dolor abdominal,

• Anorexia y necrosis cutánea por Warfarina. La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una complicación rara, tiene incidencia de 0,01% a 0,1%; presentándose más frecuentemente en mujeres

CONTRAINDICACIONES• Embarazo• Discracias sanguíneas• NeuroQX• Sangrado activo• Hipersensibilidad• Paciente no supervisado

URGENCIA VITAL

NUEVOS ANTICOAGULATES ORALES

DABIGATRAN• Profármaco que tras su absorción oral se transforma

mediante hidrólisis en dabigatrán, un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible.

• Autorizado prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos : cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, fibrilación auricular (FA) no valvular.

• La dosis recomendada de Dabigatran en esta nueva indicación es de 150 mg 2 veces/día, pudiendo considerarse individualmente la dosis de 110 mg 2 veces al día en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y riesgo de hemorragia alto .

RIVAROXABAN• Rivaroxaban es un potente y selectivo inhibidor del factor

Xa. • Rápida absorción con biodisponibilidad cerca al 80% con

una farmacocinética y farmacodinamia proporcional a la dosis.

• Eliminación del fármaco es renal y hepática a través de las heces sin metabolismo en un 30% por medio del sistema P-glicoproteina y el metabolismo a través del citocromo P450 CYP3A4.

• Los antimicóticos azoles y los antivirales inhibidores de las proteasas pueden incrementar sus concentraciones séricas.

RIVAROXABAN

• La prevención del tromboembolismo venoso en reemplazo de rodilla y cadera y para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con fibrilación auricular.

• Dosis estándar de 10 mg una vez al día durante 14 días después de reemplazo de rodilla y durante 35 días después de reemplazo de cadera.

APIXABAN

• Apixaban es un inhibidor selectivo y reversible del factor Xa derivado del razaxaban. Tiene una biodisponibilidad superior al 50%, alcanza el pico máximo de concentración a las 3 horas y vida media de 12 h.

CASO CLINICO• Paciente masculino de 65 años que consulta por cuadro de 12

horas de evolución de dolor abdominal en flanco izquierdo que posteriormente se acompaña de melanemesis, rectorragia, hematuria, pujo y tenesmo rectal y vesical.

• Antecedentes de importancia el paciente refiere cardiopatía isquémica con revascularización miocárdica y colocación de stent coronario 6 meses antes, en manejo con antiagregación dual. También presentó una trombosis venosa profunda con tromboembolismo pulmonar 3 meses antes.

• Desde entonces, se encuentra anticoagulado warfarina con controles irregulares. Además, recibe manejo con metoprolol, enalapril y lovastatina. Consumo crónico de alcohol.

• Al examen físico de ingreso, como datos relevantes, se encontraron una presión arterial: 130/80 mmHg y una frecuencia cardíaca: 54 latidos por minuto. Somnoliento, sin otras alteraciones neurológicas. No hay estigmas cirróticos ni de hipertensión portal. Ingurgitación yugular grado II, ruidos cardíacos rítmicos y ruidos respiratorios normales. Abdomen blando sin dolor, con ruidos intestinales presentes normales. Pulsos periféricos simétricos normales.

• Los paraclínicos iniciales mostraron tiempo de protrombina 68,4 con INR 5,8, hemoglobina 16,7 gr, hematocrito 48,9%, plaquetas de 50.000. El uroanálisis demuestra proteinuria de 100 mg , 6-10 glóbulos rojos por campo. Ecografía renal y de vías urinarias normal.

¿TRATAMIENTO?Se aplican 10 mg IV de vitamina K-- control de INR a las seis horas INR de 2,4.

EGD diagnósticos endoscópicos:1. Ectasia vascular en fondo gástrico2. Gastritis erosiva de antro3. Gastritis erosiva y eritematosa antral4. Lesión elevada del bulbo

• Paciente de 53 años, de sexo masculino, que sufre traumatismo de miembro inferior izquierdo con fractura de tibia y peroné. Presenta TVP, se le inicia tratamiento con heparina de bajo peso molecular por tres días, concomitantemente con warfarina, vía oral, 5 mg/día. Posteriormente continúa con esta dosis de warfarina sin recibir otra medicación.

• A los 18 días del inicio del tratamiento presenta hematuria, por lo que suspende la warfarina. A los 19 días el INR era de 4,97.

• A los 21 días (luego de 72 horas de suspendida la warfarina) el INR era de 10.

• Administra vitamina K. La hematuria cede y se le otorga el alta con un INR de 2,50 a los dos días del ingreso. A los seis y siete días de suspendida la warfarina el INR era de 2,38 y 1,81, respectivamente.

• En un paciente sin evidencias de otras interacciones medicamentosas, el genotipo *3/*3 de CYP2C9 explica retrospectivamente el marcado incremento del INR (hasta 10) y el evento de sangrado consecuente, como una respuesta anormal a las dosis estándar de warfarina.

• La variante *3 tiene una eficiencia en la metabolización de la warfarina 95% menor que la del alelo normal, por lo que en general estos pacientes requieren dosis significativamente menores de warfarina para alcanzar los valores de INR deseados.

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