Anticoagulación en la Fibrilación Auricular

Anticoagulación en Fibrilación

Auricular

Dr. Jean Paul Vilchez Tschischke

Planning

Introducción

Algo de historia

Tromboembolismo en FA

Valoración del Riesgo

Anticoagulación

Nuevos anticoagulantes orales

Mecanismo de acción

Farmacología

Evidencias en FA

Lo que dice la SEC

Conclusiones

Introducción

Arritmia más frecuente: 1% población

Alrededor 10% en >80 años

1% presupuesto de salud GB

Ictus: más y más severos

Algo de historia

Siglo XVII: Yellow Emperor’s Classic of Internal Medicine

“Pulso independiente del latido cardiaco”

‘‘ataxia del pulso’’ (Bouilland)

“delirium cordis” (Nothnagel)

‘‘pulsus irregularis perpetuus’’ (Hering)

1902 Willem Einthoven: ECG “Pulsus inequalis and

irregularis”

1907, Arthur Cushny (University College of London)

publicó el primer reporte de caso de FA: registro

eléctrico de la irregularidad del pulso.

Atrial Fibrillation: A Historical Perspective. Atul Khasnis, MD, Ranjan K. Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12

Algo de historia

1909, Thomas Lewis

describió la ‘‘ausencia de

ondas P’’ y ‘‘irregularidad

de las ondas F”.

Antiarrítmicos.

Mapa ECG de 65-

derivaciones (Resolution

Medical, Inc., Pleasanton,

CA): facilita la localización

no invasiva del

desencadenante de la FA.



Primeras descripciones en enfermedad valvular mitral

(84% en EM).

1958, Instituto Nacional de Neurología y Ceguera: FA

como causa de infarto cerebral.

1960: simposio de trombosis y anticoagulación:

importancia de la anticoagulación en FA y enfermedad

reumática cardiaca.

Estado de hipercoagulabilidad en la aurícula izquierda:

alteraciones hematológicas y endoteliales.



La FA paroxística y el flutter auricular tienen el mismo

riesgo de tromboembolismo que la FA persistente.

La anticoagulación es la mejor estrategia para prevenir el

infarto cerebral.

Antagonistas vitamina K: gran superioridad versus AAS

Cierre de la orejuela.

Nieuwlaat R, Dinh T, Olsson SB, et al. Should we abandon the common practice of withholding oral anticoagulation in paroxysmal atrial

fibrillation? Eur Heart J 2008;29(7):915–22.

Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. Am J Cardiol 1998;82:580–3

Framinghan Score: infarto cerebral a 5 años

Wang TJ, Massaro JM, Levy D, et al. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the

community: the Framingham Heart Study. JAMA 2003;290:1049–105

18 28%

24 48%

CHA2DS2-VASc

Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and

thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation.

Chest 2010;137:263–272.

HAS-BLED: Riesgo de sangrado

Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year

risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093–100.

Score ≥3 indica “alto riesgo”

Warfarina vs. placebo

Hart, et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.

Metaanálisis: AVK vs. placebo

Reducción del RR de tromboembolismo del 64%

Reducción absoluta anual: 2.77%.

Similar para prevención primaria y secundaria,

infartos cerebrales discapacitantes y no

discapacitantes.

Eventos en AVK, cuando no estaban en rango.

Reducción de la mortalidad de todas las causas: 26%.

Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.

Infarto cerebral vs. hemorragia

Hylek E, Skates S, Sheehan M, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients

with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540–6; and Hylek

EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J

Med 2003;349:1019–26.

Antiagregantes vs. placebo

AAS vs. Placebo: reducción del riesgo del 22% (CI,

6% to 35%)

AAS no ha demostrado reducción de la mortalidad.

SPAF I (AAS 325 mg vs. placebo): reducción del 42%?

* Cleland JGF, Kaye GC. Only warfarin has been shown to reduce stroke risk in patients with atrial fibrillation. Br Med J

2001;323:233.

Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.

SPAF I

The SPAF Investigators. A differential effect of aspirin on prevention of stroke in atrial fibrillation. J Stroke Cerebrovasc Dis

1993;3:181–8

SPAF III: warfarina (INR 2-3) vs. Dosis baja

fija + AAS

Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, et al. Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring

device: implications for optimal patient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52.

SPAF III: riesgo de tromboembolia

Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, et al. Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring

device: implications for optimal patient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52.

AVK vs antiagregantes

J.-P. Bassand. Review of atrial fibrillation outcome trials of oral anticoagulant and antiplatelet agents. Europace (2012) 14, 312–324

doi:10.1093/europace/eur263

ACTIVE-W: Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with

Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm

(suspendido)

Tasa de eventos anual, %

AAS+Clopido. ACO RRR p

Evento

primario 5.6 3.9 30% <0.01

Infarto cer. 2.15 1.0 53% <0.01

IM 0.86 0.55 36% 0.09

Sangrado

mayor 2.4 2.2 8.6% 0.5

Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for

atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a

randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903–1912

BAFTA: Birmingham Atrial Fibrillation

Treatment of the Aged

Warfarina (INR 2–3) es superior a AAS 75 mg/día en

reducción de tromboembolismo arterial significativo en

un 52%, sin diferencia en el riesgo de hemorragia mayor.

Más efectos adversos con AAS (33%) que con warfarina

(6%, P = 0.002).

Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an

elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA):

a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493–503.

WASPO: Warfarin versus Aspirin for Stroke

Prevention in Octogenarians with AF

Nuevos Anticoagulantes orales

En busca del anticoagulante “ideal”

Vía oral

Efecto rápido, administración qd

Farmacocinética y farmacodinámica predecible

Sin interacciones

Dosis fija

Amplia ventana terapéutica

Sin efectos adversos

Adecuada adherencia

Nuevos Anticoagulantes orales



AVK

Inhibidores de la trombina

Indirectos: hirudina

Directos: -gatran

Inhibidores de proteasas

de la coagulación

Inhibidores del factor Xa

Indirectos

Directos

De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.

Nuevos anticoagulantes

Farmacología

Dabigatran etexilato

Biodisponibilidad: oral ~6.5%

Pico plasmático: 2 a 3 horas

Vida media: 11 - 14 horas

Eliminación renal: 85% (>30 ml/min)

NO usar con dronedarona (2x)

Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina)

Dosis: 150 mg bid

Alto riesgo de sangrado, >75-80 años, verapamilo: 110 mg bid

Antídoto: No hay. Carbón activado. Hemodiálisis. FVIIa recombinante o complejos de protrombina.

No tiene toxicidad hepática.


Rivaroxaban

Biodisponibilidad oral: 80 - 100% (66% en ayunas)



Eliminación renal: 66% (30% metab inactivos), >15 ml/min

Metabolismo hepático CYP3A4 y CYP2J2: evitar anfúngicos (azoles), claritromicina, inh de la proteasa (ritonavir)


Dosis: 20 mg qd

Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC?


Apixaban

Biodisponibilidad oral: ~50%



Eliminación renal: 27%, >15 ml/min

Metabolismo hepático CYP3A4: evitar anfúngicos (azoles), claritromicina, inh de la proteasa (ritonavir)


Dosis: 5 mg bid

2 o +: >80 años, <60 Kg, Cr ≥1.5 mg/dl: 2.5 mg bid

Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC?


Edoxaban

Biodisponibilidad oral: 62%


Vida media: 6 – 11 horas

Eliminación renal: 50%, >15 ml/min

Metabolismo hepático: <4%, evitar uso con inductores de

la Gp-P

Dosis: 30-60 mg qd

Inh de Gp-P, <60 Kg, ClCr 30 - 50 mg/dl: 30 mg qd

Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis.

PFC?


Nuevos anticoagulantes

Evidencias en Fibrilación Auricular

Nuevos anticoagulantes vs AVK en FA


Perfil de seguridad


RE-LY: Randomised Evaluation of Long

term anticoagulant therapY

Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139.

Warfarina

INR 2.0 – 3.0

N=6022

Dabigatran

110 mg BID

N=6000

Dabigatran 150 mg

BID N=6000

Adjudicación de eventos ciega

Abierto Ciego

R

Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica

TRT

64%

•Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1

• Ausencia de contraindicaciones: stroke, ClCr <30 ml/min

• 951 centros en 44 países (N = 18 113)

RE-LY: evento primario


Tiempo en rango terapéutico de warfarina: 64%


1,53%

3,75%

2,71%

0,12%

1,22% 1,11%

3,64%

3,11%

0,10%

1,45%

1,69%

4,13%

3,36%

0,38%

1,80%

Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Sangrado riesgo vital

RE-LY Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Warfarina INR 2.0-3.0

0.91 (0.74-1.11) 0.66 (0.53-0.82)

0.31 (0.17 - 0.56) 0.26 (0.14 - 0.49)

0.91 (0.80 - 1.03) 0.88 (0.77 - 1.00)

p<0.05

p<0.05

Suspención prematura (2 años)

-Warfarina: 16.6%

-Dabigatran 150: 21.2%

-Dabigatran 110: 20.7%

Dabigatran 150 mg bid vs warfarina

ROCKET-AF: Rivaroxaban once daily direct factor Xa

inhibition compared with VKA for prevention of

stroke and embolism trial in Atrial Fibrillation


• Ausencia de contraindicaciones: stroke, ClCr <30 ml/min


Warfarina

INR 2.0 – 3.0

N=7133

Ribaroxaban 20 mg

QD (15 mg)

N=7131

Doble Ciego/Doble Simulación


TRT

55%

Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91

Análisis por protocolo

ROCKET-AF: Evento primario


2,12%

4,50%

3,60%

0,50%

0,20%

2,42%

4,90%

3,45%

0,70% 0,50%

Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Sangrado fatal

ROCKET-AF Rivaroxaban 20 mg qd Warfarina INR 2.0-3.0

HR 0.88 (0.74-1.03)

p=0.15

p=0.58

p=0.02 p=0.003

Suspención prematura

-Warfarina: 22.4%

- Rivaroxaban: 23.9%

ANÁLISIS POR INTENCIÓN

DE TRATAR

Rivaroxaban vs warfarina


AVERROES: Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to

pRevent strOkE in AF patientS who have failed or are

unsuitable for VKA treatment


• No adecuacuación a la anticoagulación


Aspirina

81 – 324 mg

N=2791

Apixaban 5 mg BID

(2.5 mg) N=2808

Doble Ciego, doble simulación


Suspendido al 1.1 años por claro beneficio de Apixaban

Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

AVERROES: Evento primario


1,60%

3,50%

1,40%

0,40%

3,70%

4,40%

1,20%

0,40%

Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal

AVERROES Apixaban 5 mg bid AAS 81 - 324 mg qd

HR 0.45 (0.32-0.62)

p=0.57

p=1

p=0.07 Suspención prematura: - AAS: 20.5% - Apixaban: 17.9% (p=0.03)

Apixaban vs AAS


ARISTOTLE: Apixaban for Reduction of Stroke

and Other Thromboembolic Events in AF


•Exclusión: Infarto cerebral 7 días previos, ClCr < 25 ml/min, Est mitral,

AAS > 165 mg/día

• 1034 centros en 39 países N = 18 201

Warfarina

INR 2.0 – 3.0

N= 9081

Apixaban 5 mg BID

(2.5 mg)

N=9120



TRT

62.2%

Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.

ARISTOTLE: Evento primario


1,27%

3,50%

2,13%

0,33%

1,60%

4,40%

3,09%

0,80%


ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid Warfarina INR 2,0-3,0

HR 0.79 (0.66-0.95)

p<0.001

p<0.001

HR 0.89 (0.80-0.99) p=0.047 Suspención prematura:

- Warfarina: 27.5% - Apixaban: 25.3%

Apixaban vs Warfarina


ENGAGE AF-TIMI 48: Edoxaban


•Exclusión: FA transitoria, EM mod-severa

• N = 21 107

Warfarina

INR 2.0 – 3.0

Edoxaban

60 mg QD



Edoxaban

30 mg QD

Ruff CT, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation:

design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial

Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J. 2010 Oct;160(4):635-41.

1,53%

3,75%

2,71%

0,12%

1,11%

3,64%

3,11%

0,10%

2,12%

4,50%

3,60%

0,50%

1,27%

3,50%

2,13%

0,33%

1,69%

4,13%

3,36%

0,38%

2,42%

4,90%

3,45%

0,70%

1,60%

4,40%

3,09%

0,80%


Comparación Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg qd

Apixaban 5 mg bid Warfarina INR 2.0-3.0 RE-LY Warfarina INR 2.0-3.0 (R)

Warfarina INR 2,0-3,0 (A)

Lo que dice la ESC …


Tener en cuenta las deficiencias de cada estudio

Los nuevos ACO son alternativas atractivas en pacientes

con FA no valvular y riesgo incrementado de ictus

Apixaban 5 (2.5) mg bid es actualmente la mejor

alternativa documentada.

↓ Ictus, mortalidad y sangrado

Sin reducción del ictus isquémico vs. Warfarina.

Dabigatran 150 (110) mg bid

↓ Ictus con = sangrado mayor, ↓ sangrado intracraneal

Dispesia y sangrado GI, IAM?

Rivaroxaban 20 (15) mg qd



Las ventajas dependen en gran medida de la calidad de la

anticoagulación con AVK

TRT > 70%: ventajas?

AVK:

Intolerancia a nuevos fármacos

Mala función renal

Necesidad de seguimiento de la anticoagulación

Falta de evidencias


Conclusiones

Conclusiones

FA: siempre pensar en anticoagular, salvo <65 años sin

contraindicaciones

CHADS2 para orientar la anticoagulación

Considerar la anticoagulación antes que la antiagregación

Los nuevos anticoagulantes son una buena opción en

anticoagulación.

Se necesitan estudios para conocer efectos a largo plazo

y comparar los nuevos fármacos entre ellos.

Volcán Misti, Arequipa, Perú

Anticoagulación en la Fibrilación Auricular

Health & Medicine

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