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AÑO 6 NO. 4Octubre 2014

EMPRESA CERTIFICADA

INTERNACIONALMENTEEN ISO 9001:2008

REVISTA TRIMESTRAL CIENTÍFICA,PUBLICADA POR EL PROGRAMA DE

ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD

ENTRE LABORATORIOS

www.pacal.orgIncluída en IMBIOMED,

http://www.imbiomed.com

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CONTENIDODr. en C. Sergio I. Alva EstradaDirector General

L.A.E. Aimee Alva MartínezDirectora Administrativa y de Planeación.

Dra. en C. Patricia Flores GuzmánEditor

Dra. en C. Patricia Flores GuzmánCorrector de Estilo

Lic. Armando Esparza GómezPublicidad

D.C.G. Karina Montoya BecerraDiseño Editorial

Consejo EditorialDr. en C. Sergio I. Alva EstradaDr. Sergio Alva MartínezDr. Francisco Durazo QuirozM. en C. Rosa María Sánchez ManzanoQBP Carlos Aquino SantiagoQBP Mercedes Cabañas CortésDra. en C. Patricia Flores GuzmánM. en C. Vicente de María y Campos OteguíDr. Felipe García Malo BautistaDra. en C. Norma Laura Delgado Buenrostro

Directorio

REVISTA PACAL MedLab, Año 6, N° 4 Oct-Dic 2014, es una publicación trimestral editada por el Programa de Evaluación de la Calidad. Alhelí No. 78, Col. Nueva Sta, María Del. Azcapotzalco, C.P. 02800, Tel. 5341-3014www.pacal.org, [email protected] responsable: Dra. en C. Patricia Flores Guzmán. Reservas de Derechos al Uso Exclusivo en trámite. ISSN en trámite. Impresa por Grupo Fauvi S.A de C.V. Av. Paseo de la Reforma 222-100 Piso 1, Col. Juárez, C.P. 06600, Deleg. Cuauhtémoc, México, D.F. Tel +52(55) 1253 7388. Este número se terminó de imprimir el 03 de Octubre del 2014 con un tiraje de 3,500 ejemplares.Las opiniones expresadas por los autores nonecesariamente reflejan la postura del editor de la publicación.Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización del PACAL.

Esta revista se imprimió en la Ciudad de México en los talleres de:Grupo Fauvi S.A de C.V. Av. Paseo de la Reforma 222-100 Piso 1, Col. Juárez,

C.P. 06600, Deleg. Cuauhtémoc, México, D.F. Tel +52(55) 1253 7388

Editorial MedLab

Las infecciones de transmisión sexualque cursan con úlceras y/o tumoracionesde origen bacteriano.

Suicidio en adolescentes:Revisión de causas y prospectivade intervención

Reseña de trabajo de investigación de laDra. Norma Laura Delgado Buenrostro

Comunicado de prensa

Biomarcadores para el diagnóstico de Cáncer.Panorama Actual

Ciencia y Naturaleza

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Editorial Medlab Pacal

Hace unas semanas, leí la triste noticia acerca de la muerte de un distinguido investigador del

Instituto Riken, en Japón. El Dr. Yoshiki Sasai dedicó su vida profesional, en la biología molecular, a tratar de determinar y conocer como un pequeño grupo de células pueden diversificarse, ramificarse y extenderse hasta generar un organismo completo. Dedicado a descubrir los secretos de las células embrionarias (CE), fue un pionero en descubrir varios mecanismos por los cuales las CE se pueden convertir en neuronas corticales, por ejemplo, o a vesículas ópticas, precursores de los ojos, demostrando la complejidad de tejidos que pueden ser obtenidos in vitro a partir de este tipo de células troncales. Lo que hace aún más lamentable la pérdida de este investigador dedicado a su ciencia por más de 30 años, es que ocurrió por su propia mano. Los que seguimos de cerca la controversia en la que se vio envuelto a principios de este año, por la publicación de dos artículos en la revista inglesa Nature, acerca de la conversión de células somáticas a células pluripotentes, donde era coautor, podemos entender la presión a la que debió estar expuesto. Pero, para ser sincera, nunca consideré este desenlace. La autora principal de los artículos, tuvo que retractarse de ellos al descubrirse que había falseado imágenes, copiado texto de otros artículos y tomado resultados de ensayos que no eran parte del trabajo que se publicaba. La controversia sobre estas células (STAP, por stimulus-triggered acquisition of pluripotency) continúa, los autores de los artículos tienen que limpiar sus nombres, pero el Dr. Sasai no estará aquí para verlo. Sé que lo que narro en estos renglones esta fuera de contexto, pues hay que considerar la estructura social y cultural de un país ancestral como Japón, donde el honor va ligado al suicidio, así como el cansancio físico y mental del Dr. Sasai al momento de su muerte, pero me sirve de preámbulo para interesar a nuestros lectores en el artículo central de este número acerca, precisamente, del suicidio, aunque en un sector social

Las infecciones de transmisión sexual (ITS) son un problema de salud pública mundial y causa de enfermedad aguda e

infertilidad. Además, las personas que las adquieren suelen tener consecuencias médicas y sicológicas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 900 000 personas se infectan a diario y que se presentan 125.7 millones de casos nuevos cada año en América. La proporción de casos es mayor entre las personas de 15 a 49 años, y se observa un ligero predominio entre los hombres (1).

A la fecha se han descrito más de 30 patógenos transmitidos sexualmente (cuadro 1). En los países en vías de desarrollo o de bajos ingresos económicos, el manejo sindrómico de las

M en M. José Tomás Hernández Méndez*,Dra. Ma. Guadalupe Aguilera Arreola**

Instituto Politécnico NacionalEscuela Nacional de Ciencias BiológicasDepartamento de MicrobiologíaLaboratorio de Bacteriología Médica

Prol. de Carpio y Plan de Ayala s/nCol. Casco de Santo TomásCP. 11340Ciudad de México, Distrito Federal

Tél. 57 29 63 00 ext. 62374e-mail: [email protected]

*Becario de la COFAA y del EDD.**Becaria de la COFAA, del EDI yMiembro del SNI nível 1.

Artículo de Revisión

Las infecciones de transmisión sexual

que cursan con úlceras y/o tumoracionesde origen bacteriano.

5 www.pacal.orgHernández-Mendéz JT y Aguilera-Arreola MG.

MedLab 2014; Año 6 (4): 5-94www.pacal.org

distinto pero no menos vulnerable, los adolecentes. Las estadísticas que nos presenta el texto son alarmantes, ya que es la tercera causa de muerte entre personas de 15 a 19 años en nuestro país. Si un hombre preparado y acostumbrado al éxito y la presión científica de su posición cedió al suicidio, nos hace pensar lo que tienen que soportar los jóvenes que lo intentan (con éxito o no), en una etapa ya conflictiva en sí misma como es la adolescencia. La muerte de un ser querido siempre es dolorosa, pero si a eso le sumamos las dudas que se derivan de un suicidio en un joven, es una pérdida más grande, pues también perdemos parte de nuestro futuro. Los invito a leer el artículo de la Psic. Ochoa donde, además de los antecedentes al respecto, nos ofrece alternativas de apoyo.

En el presente número damos la bienvenida a varios proyectos que esperamos resulten de utilidad a nuestros lectores. Por un lado, el grupo de la Dra. Aguilera, de la ENCB, del IPN, nos presenta la introducción de una serie de artículos sobre un tema siempre importantes, como lo es las infecciones de transmisión sexual, en este caso, las que cursan con tumoraciones o úlceras de origen bacteriano. Los invitamos a seguir las próximas entregas al respecto. También damos la bienvenida a un nuevo integrante de la Revista MedLab; es para nosotros un honor poder contar con la experiencia y conocimiento de la Dra. Norma Laura Delgado Buenrostro, quién nos presenta una reseña de su formación profesional y que ya forma parte de nuestro comité editorial. Gracias a ambas doctoras, por permitirnos asomarnos a la experiencia que da el trabajo bien hecho.

Este número es el último de 2014. Por ello queremos desearles a todos los lectores de la Revista MedLab y a los usuarios de PACAL, una excelente temporada de fiestas de fin de año y un mejor 2015. Nos vemos el siguiente año.

infecciones de trasmisión sexual (ITS) es lo recomendado por la OMS. En México es costumbre complementar el manejo sindrómico con pruebas serológicas para el diagnóstico de la sífilis y cada vez más con el uso de las pruebas rápidas de diagnóstico de HIV y sífilis. Según el manejo sindrómico, las ITS se clasifican en aquellas que pueden cursar con úlceras y/o tumoraciones, verrugas o con exudado dependiendo del agente etiológico (2). En el pasado hemos escrito una serie de artículos para difundir información actual al trabajador de la salud, pero sobre todo al de laboratorio clínico, sobre las ITS que cursan con exudado (3, 4, 5), toca ahora el turno de aquellas que cursan con ulceración y/o tumoración.

Palabras clave: bacterias, ITS, úlceras, tumoración, diagnóstico

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Las úlceras relacionadas a ITS que se presentan en genitales, el ano y la boca, pueden ser de etiología infecciosa y los principales agentes son: Treponema pallidum, Haemophilus ducreyi, Chlamydia trachomatis (serotipos L1 a L3), Klebsiella granulomatis y los virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2), siendo éste último el más frecuente. La presencia de úlceras genitales en adolescentes de 9 a 16 años que no refieren actividad sexual están relacionadas con infección sistémica aguda de microorganismos no relacionadas a la ITS; también se deben descartar las úlceras no infecciosas debidas a: traumatismo, erupciones por fármacos (tetraciclinas), síndrome de S. Behcet, psoriasis, dermatitis de contacto, cáncer (células escamosas) y vasculitis (6-11).

En México, las ITS que se notifican y los casos y la entidad federativa donde se presentan, se publican en el Boletín

7 www.pacal.org6www.pacal.orgHernández-Mendéz JT y Aguilera-Arreola MG.

MedLab 2014; Año 6 (4): 5-9Hernández-Mendéz JT y Aguilera-Arreola MG.

MedLab 2014; Año 6 (4): 5-9

Cuadro 1. Patógenos sexualmente transmitidos Bacteria Virus Protozoa, Ectoparásitos y

Hongos Patógenos transmitidos en adultos predominantemente por contacto sexual

Neisseria gonorrhoeae Inmunodeficiencia humana (tipos 1 y 2) (HIV)

Trichomonas vaginalis

Chlamydia trachomatis Herpes tipo 2 (HSV) Phthirus pubis Treponema pallidum Múltiples genotipos del virus

del papiloma (HPV)

Haemophilus ducreyi Hepatitis B (HBV) Klebsiella granulomatis Molusco contagioso Ureaplasma urealyticum Ureaplasma parvum

Transmisión sexual no bien definida o no de modo predominante Mycoplasma hominis Citomegalovirus Candida albicans Mycoplasma genitalium Hepatitis C y D Candida no albicans Gardnerella vaginalis y otras bacterias de la vagina en VB

Herpes tipo 1

Streptococcus del grupo B Epstein-Barr Transmitidos por contacto sexual que involucra exposición oral-fecal, de importancia en

hombres que tienen sexo con hombres Shigella spp. Hepatitis A Giardia lamblia Campylobacter spp. Entamoeba histolytica Modificado de Holmes et al., 2008

En México, en el año 2013 se reportaron 425 836 casos nuevos de ITS, 385 402 con presencia de exudado, 7 270 con presencia de úlceras y 33 164 con verrugas genitales (cuadro 2). En el anuario epidemiológico de la SSa se reporta la distribución de los casos nuevos de ITS totales y en las poblaciones femenina y masculina y por grupo de edad (12).

En las mujeres, en 7 ITS se encontró el mayor número de casos, mientras que en el hombre hubo más casos de sífilis

Cuadro 2. CASOS NUEVOS EN EL AÑO 2013 EN MEXICO DE INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

Infecciones de transmisión sexual 2013

M H TOTAL CON PRESENCIA DE EXUDADO

Infección Gonocócica Genitourinaria 828 500 1328 Tricomonosis Urogenital 97365 2674 100039 Candidosis Urogenital 275693 8342 284035 TOTAL 373886 11516 385402

CON PRESENCIA DE ÚLCERAS y/o TUMORACIONES Herpes Genital y del Tracto Genitourinario

1442 1355 2797

Chancro blando 333 255 588 Linfogranuloma venéreo 261 122 383 Sífilis adquirida 1591 1911 3502 TOTAL 3627 3643 7270

CON PRESENCIA DE VERRUGAS GENITALES Virus del Papiloma Humano 31893 1271 33164 GRAN TOTAL 409406 16430 425836

M= Mujeres. H= Hombres. Casos hasta la semana epidemiológica 52 del 2013. Boletín de epidemiología.

adquirida. La candidosis urogenital, la tricomonosis urogenital y las infecciones por el virus del papiloma humano fueron las ITS más frecuentes, predominando en mujeres (64.7%, 27.9% y 7.4%, respectivamente), el porcentaje por entidad clínica fue más frecuentemente en mujeres (97%, 97.3%, y 96.2%, respectivamente) que en hombres. Los casos de sífilis adquirida en hombres fue de 54.6% (cuadro 2) (12).

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Infección gonocóccica

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Virus del papiloma humano

Figura 1. Casos nuevos en México de infecciones de transmisión sexual de notificación obligatoria. Tomado de: Boletín epidemiológico, SSa.

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Virus del papiloma humano


Figura 1. Casos nuevos en México de infecciones de transmisión sexual de notificación obligatoria. Tomado de: Boletín epidemiológico, SSa.Continuación de la página 6


Epidemiológico de la Secretaría de Salud (SSa). La infección gonocócica genitourinaria causada por Neisseria gonorrhoeae y la sífilis adquirida (Treponema pallidum subsp. pallidum) se reportan desde 1972, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (Virus de la inmunodeficiencia humana) y la tricomonosis urogenital (Trichomonas vaginalis) desde 1985, el herpes genital y del trayecto anogenital (HSV-2) desde 1986. El linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomatis serovariedades L) y el chancro blando (Haemophilus ducreyi) desde 1986, la candidiasis urogenital (Candida albicans) desde 1986 y las verrugas genitales (Virus del papiloma humano) desde el 2000 (Figura 1). La vulvovaginitis inespecífica es de notificación a partir del 2014 y hasta la semana 29 se reportaron 186 162 casos (12).

8 98www.pacal.org

Referencias bibliográficas.

1.- Organización Mundial de la salud. Global incidence and prevalence of selected curable sexually transmitted infections. 2008. 1-28.2.- Holmes K, et al. Sexually transmitted diseases. 4th. Ed. Mc Graw Hill medical, USA. 2008.3.- Aguilera-Arreola MG, et al. La importancia del diagnóstico oportuno de infecciones bacterianas del aparato sexual femenino que cursan con exudado: Chlamydia trachomatis. MedLab 2010; 1(7):14-23.4.- González Cardiel AM, et al. La importancia del diagnóstico oportuno de infecciones bacterianas del aparato sexual femenino que cursan con exudado: micoplasmas y ureplasmas. MedLab 2011; 3(3):4-14. 5.- Hernández-García JA, et al. La importancia del diagnóstico oportuno de infecciones bacterianas del aparato sexual femenino que cursan con exudado: Gardnerella vaginalis. MedLab 2010; 2(3):4-12.6.- Roett AM, et al. Diagnosis and management of Genital Ulcers. American Family Physician 2012; 85(3):254-262. www.aafp.org/afp.7.- Basta-Juzbašić A, et al. Chancroid, lymphogranuloma venereum, granuloma inguinale, genital herpes simplex infection, and molluscum contagiosum. Clin Dermatol 2014; 32:290-298.8.- Enfermedades de transmisión sexual en el adolescente y adulto que producen úlceras genitales: herpes, sífilis, cancroide,

Cuadro 3. Definición de enfermedades caracterizadas inicialmente por úlceras genitales según la NOM-039-SSA2-2002

ENFERMEDAD CASO SOSPECHOSO CASO CONFIRMADO

Chancroide

Todo paciente con ulceras o chancro doloroso en genitales

Todo paciente con ulceras o chancro doloroso en genitales en quien se demuestre por cultivo o confirmación de Haemophilus ducreyi

Infección genital por virus del Herpes simplex

Todo paciente con una o dos vesículas y/o úlceras dolorosas en genitales y con prueba de Tzanck positiva

Todo paciente con una o dos vesículas y/o úlceras en genitales en quien se demuestre por cultivo, inmunofluorescencia o PCR de los HSV 1 y 2

Granuloma inguinal

Todo paciente con ulcera dolorosa fácilmente sangrante en genitales

Todo paciente con ulcera fácilmente sangrante en genitales en quien se demuestre por biopsia o impronta cuerpos de Donovan


Todos los pacientes con úlcera en genitales con linfadenopatía femoral e inguinal

Todos los pacientes con úlcera genital, adenopatía femoral o inguinal en quien se demuestre por serología o fijación de complemento 1 mayor de 64 de Chlamydia trachomatis serotipos L1, L2 y L3. La biopsia para establecer el diagnóstico está contraindicada

Cuadro 4. Definición de las etapas clínicas de la sífilis adquirida y de la sífilis congénita según la NOM-039-SSA2-2002

ENFERMEDAD ETAPA CLÍNICA DIAGNÓSTICO

Sífilis primaria Presencia de una o más úlceras genitales o chancro duro de bordes elevados y bien definidos en el sitio de la inoculación e indolora

Identificación del T. pallidum en microscopio de campo obscuro, inmunofluorescencia, o identificación del agente en muestras de biopsia

Sífilis secundaria Presencia de exantema cutáneo, condilomas planos en región anogenital y pápulas en palmas y plantas

Se establecen por los antecedentes o hallazgos de la exploración física y los exámenes reactivos serológicos (VDRL o RPR) y confirmación por FTA- ABS o confirmación del T. pallidum en biopsia del tejido o líquido sospechoso

Sífilis latente Ausencia de signos y en el (la) paciente con pruebas serológicas reactivas de VDRL y FTA

Sífilis terciaria Etapa tardía de la enfermedad que se caracteriza por el goma sifilítico

Sífilis congénita

Caso Sospechoso Probable Confirmado Anulado A los niños y las niñas con antecedente materno de VDRL o RPR y FTA-ABS y/o MHA-TP positivas.

A los niños con o sin antecedente materno de VDRL o RPR y FTA-ABS y MHA-TP positivas, que no hayan recibido tratamiento, o hayan sido tratadas parcialmente durante el embarazo y con manifestaciones clínicas específicas de sífilis congénita.

A los niños con antecedente materno de VDRL y FTA-ABS y/o MHA- TP positivas, con manifestaciones clínicas específicas de sífilis congénita y quien resultó positivo para FTA IGM o se identificó T. pallidum por campo obscuro y/o IF de lesiones, cordón umbilical, placenta y necropsia.

A los niños con antecedente materno de VDRL y FTA-ABS y MHA-TP positivas, sin manifestaciones clínicas específicas de sífilis congénita y con pruebas de laboratorio negativas.

Hernández-Mendéz JT y Aguilera-Arreola MG. MedLab 2014; Año 6 (4): 5-9

De las patologías que cursan con ulceración y/o tumoración, el granuloma inguinal causado por Klebsiella (antes Calymmatobacterium) granulomatis, no se notifica. Otras bacterias que no son de notificación y que están involucradas como causantes de infecciones genitales son: C. trachomatis serovariedades de la D a la K causante de cervicitis y uretritis, Gardnerella vaginalis (vaginosis bacteriana), Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium y Ureaplasma urealyticum asociados a enfermedades urogenitales y Staphylococcus saprophyticus, causantes de algunos casos de uretritis no gonocócica y de leucorrea (13, 14, 15).

En México, la NOM-039-SSA2-2002 establece los procedimientos y criterios para la prevención y el control de las ITS. Para fines de registro y vigilancia epidemiológica se utiliza la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud. Se incluyen las infecciones con modo de transmisión predominantemente sexual y se excluyen la enfermedad de Reiter, la enfermedad por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), la uretritis no específica y la uretritis no gonocócica (16).

La norma incluye, para fines de aplicación clínica, las enfermedades caracterizadas inicialmente por úlceras genitales (chancroide, infección por el HSV, granuloma inguinal, linfogranuloma venéreo y sífilis); por uretritis o cervicitis; las que presentan flujo vaginal; la infección por el virus del papiloma humano; las infecciones prevenibles por vacunación y las causadas por ectoparásitos. Para cada enfermedad se hace la definición de caso sospechoso (en el o la paciente que tenga síntomas y signos en genitales o sistémicos probables de una ITS), caso confirmado (en el o la paciente quien con síntomas y signos en genitales se aísle por cultivo, por serología, inmunofluorescencia, biopsia o técnica de biología molecular un microorganismo asociado a ITS) y se establece el tratamiento (cuadros 3 y 4) (16).

El presente ensayo es la primera de una serie de comunicaciones que se escribirán para abordar las ITS que cursan con úlceras y/o tumoraciones de origen bacteriano. El objetivo será difundir sobre las generalidades de los agentes etiológicos, la importancia clínica, los métodos de diagnóstico disponibles, el tratamiento y la epidemiología de cada entidad clínica.

9 www.pacal.orgHernández-Mendéz JT y Aguilera-Arreola MG.

MedLab 2014; Año 6 (4): 5-9

linfogranuloma venéreo y granuloma inguinal. México: Secretaria de salud. 2009. www.cenetec.salud.gob.mx/interior/gpc.htlm.9.- Mabey D. Epidemiology of sexually transmitted infections: worldwide. Medicine 2014; 42(6):287-290.10.- Lehman SJ, et al. Reactive nonsexually related acute genital ulcers: Review of cases evaluated at Mayo Clinic. J Am Acad Dermatol 2010; 63(1):44-51.11.- Rosman SL, et al. Acute genital ulcers in nonsexually active young girls: Case series, review of the literature, and evaluation and management recommendations. Ped Dermatol 2012; 29(2):147–153, 2012. DOI: 10.1111/j.1525-1470.2011.01589.x12.- Boletín de Epidemiología y Anuario de morbilidad. Dirección general de epidemiología de la Secretaría de Salud. www.epidemiología.salud.gob.mx/13.- Cruz PC, et al. Guía de prevención, diagnóstico y tratamiento del las ITS, dirigida a personal de servicios de salud. 2011. Fundación Mexicana para la Salud A.C. www.funsalud.org.mx 14.- Diez M, et al. Infecciones de transmisión sexual: epidemiología y control. Rev Esp Sanid Penit 2011; 13:58-66. 15.- Markle W, et al. Sexually transmitted diseases. Prim Care Clin Office Pract 2013; 40:557–587. http://dx.doi.org/10.1016/j.pop.2013.05.00116.- NORMA Oficial Mexicana NOM-039-SSA2-2002 Para la prevención y control de las infecciones de transmisión sexual.

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Introducción

Todo en la casa era silencio, con mucha tristeza y sin lograr comprender. “¿Por qué?”. Abrió la puerta de la habitación de

su hija, pensando que apenas hace un par de días estaba aquí. Solo tenía 14 años.

Al responder al teléfono nunca imagino que le llamaran de un SEMEFO. Mucho menos el comprobar que era verdad…, era su

hijo de 17 años. Se había suicidado.

El suicidio es un fenómeno multifactorial que tiene implicaciones no solo en la calidad de vida de la persona que toma la decisión de ejecutarlo, sino en su familia inmediata y su núcleo social, por lo cual es prioridad detectar los factores de riesgo para prevenir estas acciones, sobre todo la incidencia que tiene en la población de adolescentes. Las estadísticas actuales indican que es la segunda causa de muerte en México, en general, y se encuentra entre las cinco primeras de menores de 15 y jóvenes entre 15 y 19 años, convirtiéndose en un fenómeno epidemiológico de relevancia y con una sensible necesidad de realizar una intervención preventiva en estos grupos.

Definición y Estadística actual del Suicidio Adolescente en México

Para referirnos a la causalidad del suicidio partiremos por su definición: etimológicamente deriva de los vocablos latinos “sui” y “cedere”; que significan “sí mismo” y “darse muerte”, respectivamente. Esta acción es definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como: “Todo acto por el que un

individuo se causa a sí mismo una lesión o un daño con un grado variable de la intención de morir, cualquiera sea el grado de intención letal o de conocimiento del verdadero móvil” (1976). En forma complementaria, la palabra adolescencia es un término que deriva de la voz latina “adolesceré”, que significa crecer o desarrollarse hacia la madurez, por lo tanto se dice que la adolescencia es un período de transición que media entre la niñez y la edad adulta.

El suicidio se ha transformado en un problema de salud pública muy importante y, aunque es prevenible, necesitamos estar atentos para detectar estas posibles ideas o conductas a nuestro alrededor. A nivel mundial, el suicidio es causante de cerca de un millón de víctimas al año y el 50% de las muertes violentas, más que homicidios y guerras en el mundo. De acuerdo con la OMS, para 2020 las víctimas podrían llegar a 1,5 millones; en México es la tercera causa de muerte en la población de entre 15 y 19 años.

Los suicidios se han convertido en un problema de salud pública en México. De acuerdo con las estadísticas de mortalidad, durante 2011 en el país se registraron 5 mil 718 suicidios de los cuales, 80.8% fueron consumados por hombres y 19.2% correspondió a mujeres, lo que significa que ocurren cuatro suicidios de hombres por cada suicidio de una mujer .

En lo que se refiere a su evolución, es posible advertir que la tasa de suicidios presenta una tendencia creciente, pues de 1990 a 2011, para la población en general, la tasa se duplicó al pasar de 2.2 a 4.9 suicidios por cada 100 mil habitantes. Por sexo, en 2011 la tasa de mortalidad por esta causa fue de 8.2 por cada 100 mil hombres y de 1.9 suicidios por cada 100 mil mujeres.

Fuente: INEGI. Estadísticas de mortalidad, 2011. Base de datos.CONAPO. Conciliación Demográfica 1990 a 2010.Provenciones de la población de México 2010 a 2050

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Tasa de suicidios1990 a 2011(Por 100 mil habitantes)

www.pacal.org www.pacal.orgOchoa-Espinoza F. MedLab 2014; Año 6(4): 10-15 Ochoa-Espinoza F. MedLab 2014; Año 6(4): 10-15

ResumenLa presente es una revisión de un problema que ha tenido mayor prevalencia en nuestra población, con un incremento significativo en menos de tres años y que debido a los diferentes contextos sociales, familiares y escolares, enfrenta a los jóvenes a la desesperanza, colocándose, de acuerdo al INEGI, como la tercera causa de muerte en la población de entre 15 y 19 años. Se presenta la etiología de la conducta suicida y las prospectivas básicas de intervención; es necesario cambiar la mirada de ensimismamiento social, cultural, tecnológico y por ello, la intervención transdiciplinaria es fundamental.

EN ADOLESCENTES:

Palabras clave:Suicidio, adolescencia, depresión, esquizofrenia, abuso, maltrato, acoso entre pares, desintegración familiar, indefensión aprendida, autolesión.

Lic. Flor del Alba Ochoa [email protected]

REVISIÓN DE CAUSAS YPROSPECTIVA DE INTERVENCIÓN

SUICIDIOArtículo de Revisión

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que se cristalizan en lesiones, hospitalizaciones, traumas emocionales y mentales, sin contarse con estadísticas veraces. Desde la perspectiva psicológica y psiquiátrica se debe considerar la unicidad del caso y evaluar cada uno de los componentes de la conducta autodestructiva, puesto que son detonantes distintos y específicos.

Refiriéndonos en forma específica a la adolescencia, este período de la vida se caracteriza por situaciones fuera de lo habitual, ausencias constantes, silenciosas, fantasías extrañas, amenazadoras y perturbadoras. De manera general podemos dividir la biografía de adolescentes con posible conducta suicida en tres etapas:

1. Infancia problemática, son los factores que pueden predisponer.

2. Recrudecimiento de problemas previos, con la incorporación de los propios de la edad (cambios somáticos, preocupaciones sexuales, nuevos retos en las relaciones sociales y en el rendimiento escolar, etcétera), como un reforzamiento.

3. Etapa previa al intento suicida, que se caracteriza por la ruptura inesperada de relaciones interpersonales o eventos detonantes, que son factores precipitantes.

Al hacer referencia a la ideación suicida, es importante señalar que esta puede variar en tipos y grados, iniciando con el pensamiento donde se desea la muerte, pero sin una planeación de cómo lograrlo, que evoluciona hasta el desarrollo de una estrategia planificada, con uso de instrumentos específicos, elección de un lugar determinado, elaborado como un ritual con el objeto de liberarse de un sufrimiento; esta última manifestación, como puede observarse, está orientado por acciones muy concretas. Los indicios pueden ser verbales: “todo estaría mejor si yo no existiera”, “la vida no cambiaría sin mí”, “quizás el mundo sea un lugar mejor sin tantas personas como yo”, “ya estoy cansado/a de tanto sufrir”; conductuales como la compra de servicios funerarios o repartir posesiones preciadas cuando se reviven situaciones por tensión constante que llevan a sentimientos frustrados y conducta impulsiva, el llamado tribunal de última instancia donde se muestra la muerte como escape lógico y final a la angustia. Adicionalmente, es importante recalcar

que no todas las personas que intentan suicidarse buscan exclusivamente la muerte, también es una forma de lograr reconocimiento o incluso como venganza; al no concretarse la familia reacciona en forma ambivalente: desconcertada, envuelta en la incertidumbre de como conducirse y un enojo enorme por la razón de quien quiso suicidarse.

Entre las razones se incluyen desde trastornos endógenos, que requieren medicación supervisada a nivel psiquiátrico como: una depresión mayor, un trastorno afectivo bipolar, esquizofrenia, hasta cuadros de alcoholismo crónico en la familia del paciente -o en el mismo- y la adicción a drogas psicoactivas. Este perfil de paciente es de alto riesgo, pero al existir el antecedente, cabe la posibilidad de contar con apoyo para tratar de resolver la génesis de su problemática; es claro que esto ocurre en una forma ideal donde se ha observado a la persona y se le proporciona ayuda oportuna, aunque no es la generalidad.

Existen detonantes de esta conducta suicida en adolescentes que los hace vulnerables y se derivan de efectos sociales: aceptación de grupo, éxito social, estatus dentro de su grupo, competencia. En base a estas presiones, sumadas a los cambios propios de la edad a nivel fisiológico, como son el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se puede establecer la siguiente lista de comportamientos como factores de riesgo:

1. Quienes se generan autolesiones: cortadas con navajas o cutters, y/o quemaduras, en forma sistemática y como respuesta a una emoción.

2. Víctimas de acoso escolar entre pares o bullying. Aquellos que han sido acosados por un promedio de 3 a 6 meses mínimo o por varios años y que han llegado a límites de indefensión aprendida, pueden detonar en conductas violentas hacia sí mismos; de acuerdo con la Procuraduría General de la República, uno de cada seis víctimas de acoso, comete tentativa de suicidio, con un saldo de 190 adolescentes muertos en 2009 por esta causa.

3. Víctimas de abuso sexual o violación, a cualquier edad y sin importar el género.

4. Trastornos de personalidad como son la depresión mayor endógena y la esquizofrenia.

El suicidio en adolescentes

La adolescencia es un periodo particularmente vulnerable en la vida de una persona, pues en ella se comienza a experimentar y a enfrentar situaciones que en ocasiones pueden ser de riesgo para el bienestar, la salud y la vida del individuo. En este sentido el INEGI señala que las principales causas de muerte en los adolescentes de 15 a 19 años de edad, en 2011, fueron las agresiones (24.2%), accidentes en el transporte (16.1%) y las lesiones autoinfligidas intencionalmente (suicidios), con 8.6% del total, situación que debe preocuparnos debido a que estas son muertes prematuras y prevenibles.

El suicidio en adolescentes y jóvenes es una realidad cada vez más latente en el país. En 2011 se registraron 859 suicidios en adolescentes de 15 a 19 años, lo que representa una tasa de 7.7 muertes por cada 100 mil jóvenes en esa edad. Como se mencionó anteriormente, el suicidio es un fenómeno que va en aumento a nivel poblacional: en 1990, en hombres representó una tasa de 4 y en mujeres de 1.4 por cada 100 mil adolescentes, en tanto que para 2011 fue de 10.8 y 4.7 por 100 mil adolescentes, respectivamente.

En el caso de la población de riesgo menor de 20 años, las estadísticas son alarmantes al corresponder alrededor del 10% los que contaban entre 10-14 años y el 24% los de 15 a 19 años, lo cual implica más de la tercera parte de la población que cometió suicidio con un 34% de los decesos en el año 2011, siendo aproximadamente el 66% restante correspondiente a los grupos de 20 o más años, según la tabla anexa:

Etiología del suicidio

Comienza con la ideación suicida, continua con el intento de quitarse la vida para llegar finalmente al hecho, consumado o no, por lo que puede ser una o más ocasiones hasta llegar al suicidio consumado (Castelli, 2002). Y mientras se consuma un suicidio, existen de 10 a 20 intentos fallidos


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porque ya todo es peligroso y se le trata de presentar una alternativa, que por supuesto es fácil, efectiva e inmediata para tranquilizar las conciencias de los progenitores o los cuidadores, desvirtuando el contacto humano e interactuar ¿con quién?¿con sí mismo? ¿con una serie de niños solos, jóvenes enfrascados en un sinsentido de la vida, adultos que no han logrado crecer, o peor aún que se dedican a devastar mentes y conciencias?

Hemos dejado a un lado el cuidado de la especie en lo más valioso que es el preservar una identidad y los adolescentes, en este caso, son un detonador e indicador sensible del tipo de sociedad adulta que tendremos en unos años; realmente es el punto a reflexionar, sobre si en verdad es conveniente sobreestimar el valor de un abrazo, una revisión conjunta de tareas, el simple hecho de mirarle a los ojos directo a un joven o a una chica y decirle: “¿Cómo estás? Sabes que te quiero y me importas”. Muy seguramente nos evadirán, porque los jóvenes entre 10 y 20 años aún no saben cómo manejar sus emociones, evento grave pues se ha acelerado el contacto con un mundo adolescente, al cual el infante se apresura a incorporarse al buscar identificación, amistad, compañía, dejando al lado procesos formativos vitales de exploración social y afectiva importantes; por otro lado, nos encontramos mirando de frente a un ”adultescente”, permítaseme el término, para referirnos al universitario que no es capaz de levantarse por sí mismo a ir a la escuela, que todo se le ha dado; o la cara opuesta de este mismo peso, el joven que ya es padre de dos o tres pequeños, con un trabajo inestable, acercándose al camino de fuera de la legalidad con peligrosidad, porque hay que sobrevivir de alguna manera.

El bien más preciado del hombre es sí mismo y si hacemos un análisis ético nos daremos cuenta que hemos desvirtuado la llamada Ética de los máximos donde se busca la realización del individuo, su plenitud, en favor de un avance tecnocrático que nos coloca en una posición relevante de solo operario y no creador; debemos analizar desde nosotros, porque al final de cuentas también la infelicidad, la falta de satisfacción y el reto a la vida la aprendemos de nuestros padres.

CARPE DIEM

Para apoyo:Hospital psiquiátrico infantil Juan N. Navarro.http://www.sap.salud.gob.mx/unidades/navarro/hp_juannnavarro.htmlCentros Nueva Vida de la S.S.A., especializados en atención primaria de adicciones.

http://www.cenadic.salud.gob.mx/interior/centros_nuevavida.htmlSaptel, Sistema Nacional de apoyo, consejo psicológico e intervención en crisis por teléfono de Cruz Roja.http://www.saptel.org.mx/porque.html

Referencias- CIE 10. 1992. Trastornos mentales y del comportamiento. Descripciones clínicas y pautas para el diagnóstico. Organización Mundial de la Salud. Madrid. Mediator.- DSM-V. 2013. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. APA.- Castelli, CP y Serrano, C. Caracterización los factores asociados al suicidio. Acta Psiquiátrica y Psicológica de América Latina 2002; No. 2: 45-55.- Eguiluz RL, Rosales JC, Córdova OM. La ideación suicida en los jóvenes: Investigación docencia y servicio. 2010. Facultad de Estudios Superiores Iztacala, UNAM, Psicología.- Goldman, Howard, Psiquiatría General, (2000). Ed. Manual Moderno, México, pág. 651 a 657.- Instituto Nacional de Estadística Geografía e Informática (INEGI) Estadísticas de Intentos de Suicidio y Suicidios. (2013). Aguascalientes, México. Consultado en línea Agosto de 2014.- Violencia y riesgos asociados en adolescentes. http://alcmeon.com.ar/10/39/Serfaty.htm- Conducta autolítica y parasuicida: Características sociodemográficas en población infantojuvenil de ámbito rural. http://scielo.isciii.es/pdf/neuropsiq/n84/n84a04.pdf- Evaluación de la severidad de la ideación suicida autoinformada en escolares de 8 a 12 años. http://www.unioviedo.es/reunido/index.php/PST/article/view/7766- Assessment of reliability in the clinical evaluation of depressive symptoms among multiple investigators in a multicenter clinical trial. http://www.psy-journal.com/article/S0165-1781(01)00249-9/fulltext- Suicidio y conductas suicidas en México: retrospectiva y situación actual. http://bvs.insp.mx/rsp/_files/File/2010/Julio%20Agosto/1-suicidio.pdf- Garduño, et al, Suicidio en adolescentes, 2011, Instituto de Tanatología. http://www.tanatologia-amtac.com/descargas/tesinas/27%20Suicidio%20en%20adolescentes.pdf- Sarmiento, Carolina. Predictores familiares y personales de la ideación suicida en adolescentes. http://www.uv.mx/psicysalud/psicysalud-21-1/21-1/Carolina-Sarmiento-Silva.pdf, agosto 2013.

5. Padecer un trastorno de la conducta alimentaria y seria devaluación de la autoestima.

6. Ser adicto al alcohol y la drogadicción.

7. El maltrato físico y psíquico familiar y social constante, concretándose en un comportamiento autodestructivo debido a esta sensibilidad ante hechos violentos. La conducta suicida se puede desarrollar en situaciones de estrés postraumático severo, como las secuelas de individuos relacionados a hechos violentos de los que fuera testigo u objeto el joven, como secuestro o presenciar un asesinato.

8. Socialmente influyen los contextos familiares y extensos de la comunidad del joven o la joven: la pobreza, el desempleo, la pérdida de seres queridos, ambientes violentos, una discusión o la ruptura de relaciones afectivas y problemas económicos, jurídicos o laborales, suelen ser factores que llevan a la desesperanza.

9. Los antecedentes familiares de suicidio, cuando el padre, la madre o algún familiar muy cercano ha intentado cometer suicidio y/o lo ha consumado el riesgo aumenta significativamente en los adolescentes al contar con esta referencia en su familia, y más si es en primer grado el vínculo consanguíneo.

10. Las enfermedades orgánicas y el dolor incapacitante, también puede incrementar el riesgo de suicidio.

Prospectiva de un adolescente con riesgo suicida y sobreviviente al mismo

Cuando un adolescente presenta una crisis suicida o sintomatología recurrente, siempre se debe tomar con seriedad, respeto, promover la escucha activa, creerle, permitir que externe sus sentimientos con libertad, ayudarlo a que ubique sus emociones, y cuestionarlo sobre su idea de muerte.

Es necesario establecer vínculos con el joven que se basen en una empatía, con una confianza plena, no tomar una conducta autoritaria, nunca juzgar pero saber imponer límites, tener una actitud flexible, ofrecer una esperanza real y alternativas para que deje de sufrir, fomentar una legítima independencia

que le ayude a canalizar adecuadamente la agresividad y la hostilidad hacia formas no destructivas de comportamiento. Asimismo, hay que ofrecer orientación para recuperarse física y mentalmente, la diversión, la práctica de deportes y de ejercicios físicos, una alimentación adecuada, evitar el consumo perjudicial de alcohol, y no utilizar drogas. Utilizar técnicas de relajación y otras similares que contribuyan a suprimir o atenuar los síntomas más molestos. Es indispensable el apoyo de un psiquiatra en el diagnóstico y el uso de psicofármacos, si los considera necesarios, que ayudarán al adolescente a restablecer el equilibrio fisiológico y que permitan intervenciones complementarias como la psicológica, de tal manera que se sienta más seguro, aceptado, protegido, alentado y menos sólo.

El cambio de ambiente se realizará cuando este tenga factores considerados muy estresantes para un adolescente vulnerable y, en ocasiones, puede ser la solución para evitar se repita la conducta suicida.

Cuando están jugando en el adolescente rasgos pasivos, dependencia y timidez, se puede emplear una técnica llamada entrenamiento asertivo, que tiene como objetivo que el joven se sienta valioso y evite ser manipulado por los demás (Garduño et al, 2011).

Como consecuencia de un profundo sentimiento de indefensión que se traduce en una autolesión a través de un procedimiento del cual el menor fue auto-informado, es relevante y prioritaria la intervención multidisciplinaria de los adultos, ya sea como cuidadores en el sentido de salud y docentes, sobre todo el apoyo de redes familiares para lograr detectar y, por tanto, actuar en consecuencia al presentarse una conducta que pueda sentar el precedente para una ideación suicida.

Un hito de nuestro tiempo es que las últimas dos décadas nos han traídos niños y niñas que son cuidados por abuelas que tienen responsabilidades laborales o ya cansadas para la crianza de infantes que delegan, ya no solo a la televisión -como bien ocurrió hace 30 años con la pseudonana electrónica- sino que ahora se les presenta la alternativa de pararse frente a una consola electrónica o una pantalla de dispositivos móviles, como tabletas, celulares u ordenadores. Se ha perdido el contacto físico, el socializar, el “salir a jugar”,


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México DF.- 18 de Agosto 2014.- Los medicamentos huérfanos son los destinados a la detección, prevención y tratamiento de enfermedades raras; las que tienen una prevalencia de hasta 5 personas por cada 10 mil habitantes. En el pasado, se consideró que la industria farmacéutica carecía de interés en desarrollar este tipo de medicamento. Sin embargo, las últimas tendencias en adquisiciones y fusiones comerciales indican que en el 28% de los casos hay medicamentos huérfanos en alguna etapa de desarrollo en la compañía más pequeña.

En el mundo ha habido diversos parteaguas locales favoreciendo el desarrollo y comercialización de medicamentos que atienden enfermedades raras. Por ejemplo, en 1983 el congreso norteamericano aceptó el Acta de Medicamentos Huérfanos; con ello se sensibilizó la agenda de la FDA otorgando asesorías a detalle en el diseño de protocolos clínicos, siete años de exclusividad comercial e incluso créditos en impuestos relacionados con el desarrollo de estos productos.

En México fue hasta 2010 que se establecieron los requisitos para reconocer a un medicamento como huérfano. Y hasta el año 2012 en el que la Ley General de Salud incluyó la definición de medicamento huérfano. Con ello, al año 2012, se han reconocido 27 medicamentos como huérfanos. La FDA tiene reconocidos más de 400.

Dos de los medicamentos más importantes de los últimos 20 años fueron, de inicio, aprobados como medicamentos huérfanos: la eritropoyetina y el rituximab (ambos biotecnológicos). Posteriormente ampliaron sus indicaciones médicas permitiéndoles llegar a consagrarse como blockbusters. Esta estrategia, que suaviza de inicio del arduo camino regulatorio, es dominada desde hace años por gigantes farmacéuticos como Novartis, GSK y Roche.

Otra ventaja importante que tienen, como estrategia empresarial, los medicamentos huérfanos es el costo de su desarrollo. Mientras que la industria fármaco química (y no se diga la biotecnológica) reporta costos de desarrollo de, al menos, 3400 millones de dólares, el costo de desarrollo de medicamentos para enfermedades raras es de 500 millones de dólares. Por su puesto, esto también se ve reflejado en los tiempos de desarrollo.

No todo es miel sobre hojuelas, es evidente que el desarrollo de los medicamentos huérfanos tiene sus inconvenientes. Iniciando con la dificultad de localizar y reclutar pacientes, seguido con un retorno de la inversión bastante limitado que es compensado con precios de tratamientos muy altos (hasta 400 mil pesos mensuales por paciente).

Cabe resaltar que en México el 44% de los medicamentos huérfanos son biotecnológicos, el 5% hemoderivados (lenta pero constantemente siendo sustituidos por sus versiones biotecnológicas) y el resto farmoquímicos. Este dato considerado junto a la capacidad de investigación clínica de instituciones públicas, presentan una oportunidad atractiva para la industria biotecnológica local.

Laboratorios de Especialidades Inmunológicas, S.A de C.V

COMUNICADO DE PRENSA

M. en Ciencias Cecilia Padierna.

www.pacal.org Reseña Profesional. MedLab 2014; Año 6 (4): 16

Realicé estudios de Licenciatura de Química Farmacéutica Bióloga en la FES-Cuautitlán UNAM, en 1989 obtuve el

titulo. Posteriormente realice estudios de posgrado, Maestría en Ciencias: Especialidad “Biología Celular”, CINVESTAV-IPN, obtuve el grado en 1998 y el Doctorado en Ciencias en 2004. Realicé una estancia en la Universidad de Madrid, España Instituto Alberts Sols 2011, teniendo la oportunidad de trabajar con animales knock out al factor de transcripción NRF2, concluyendo con la publicación: NRF2 PROTECTS THE LUNG AGAINST INFLAMMATION INDUCED BY TITANIUM DIOXIDE NANOPARTICLES: A POSITIVE REGULATOR ROLE OF NRF2 ON CYTOKINE RELEASE. (Environ Toxicol, 2014; doi: 10.1002/tox.21957.). He trabajado en la Universidad Nacional Autónoma de México desde 1991 como profesor de asignatura a nivel licenciatura en la FES Cuautitlán. En 2001 inicia mi labor docente a nivel de Maestría en el CINVESTAV-IPN Zacatenco y en UNAM. En el 2005 ingreso a la FES-Iztacala como Técnico académico Titular C definitivo Tiempo completo, en la especialidad de técnicas avanzadas de fluorescencia y microscopia “microscopia confocal”, complementando mi actividad laboral en investigación a nivel celular y con señales de transducción de proteínas que regulan la polimerización de actina, especialmente con células haploides como el espermatozoide y el ovocito, obteniendo publicaciones como:

1.- ACTIN POLYMERIZATION IN THE EQUATORIAL AND POSTACROSOMAL REGIONS OR GUINEA PIG SPERMATOZOA DURING THE ACROSOME REACTION IS REGULATED BY G PROTEINS. Molecular Reproduction and Development 2005. 70:198-210.

2.- IN GUINEA PIG SPERMATOZOA, THE PROCAINE-PROMOTED SYNCHRONOUS ACROSOM REACTION RESULTS IN HIGHLY FERTILE CELLS EXHIBITING NORMAL F-ACTIN DSITRIBUTION. Reproductive Toxicology 2006. 21:208-215.

Apartir del 2011 comencé a trabajar con nano partículas de Ti0

2 y PM

10, material que se encuentra en el ambiente, en

productos alimenticios, cosméticos y en la industria. Parte de este material está suspendido en el aíre y tiene efectos adversos en la salud humana, los cuales están relacionados con varias enfermedades respiratorias y el cáncer. En la actualidad hay varias líneas celulares de origen canceroso tales como:

Reseñatrabajo de investigaciónDra. Norma Laura Delgado Buenrostro

Facultad de Estudios Superiores Iztacala – UNAM. Laboratorio 10 Unidad de Biomedicina “UBIMED”. Plaza de Carrera, Técnico académico titular C de tiempo completo, definitivo. 5623 13 33 ext. 39817. [email protected]

A549 células, epiteliales de pulmón humano y de carcinoma humano de la mama como la MSF-7, la MDA y la Zr. Además, la aplicación de modelos animales de cáncer de pulmón o colorectal, nos han podido apoyar a estudiar el efecto de las nano partículas de manera más específica o la exacerbación del efecto especialmente del TiO

2 en procesos de polimerización

de actina, que modifican la morfología o alteran la capacidad de la célula en varios mecanismos. De esta parte de nuestro trabajo, hemos obtenido publicaciones como:

1.- DECREASE IN RESPIRATORY FUNCTION AND ELECTRON TRANSPORT CHAIN INDUCED BY AIRBORNE PARTICULATE MATTER (PM10) EXPOSURE IN LUNG MITOCHONDRIA. Toxicologic Pathology 2012. 00: 1-11, 2012.

2.- TITANIUM DIOXIDE NANOPARTICLES INHIBIT PROLIFERATION AND INDUCE MORPHOLOGICAL CHANGES AND APOPTOSIS IN GLIAL CELLS. Toxicology 2012. 302(2-3): 146-156.

3.- TITANIUM DIOXIDE NANOPARTICLES INDUCE STRONG OXIDATIVE STRESS AND MITOCONDRIAL DAMAGE IN GLIAL CELLS. Free Radical Biology and Medicine 2014. 73: 84–94.

Por otro lado, el gusto por la docencia que me ha llevado a muchas necesidades académicas dentro de la UNAM, las cuales me han permitido publicar cuatro libros:

1.- GUÍA PRÁCTICA PARA EL MANEJO DE ANIMALES DE LABORATORIO. EDICIONES UNAM, 1993. 1ER EDICIÓN AGOSTO 1993. Autora.

2.- MANUAL DE BIOQUÍMICA CELULAR. EDICIONES UNAM. 1ER EDICIÓN SEPTIEMBRE 1993. Autora.

3.- GUÍA BÁSICA ILUSTRADA PARA EL MANEJO DE ANIMALES DE LABORATORIO. EDICIONES UNAM. 2009. Autora.

4.- TÉCNICAS HISTOLÓGICAS PARA EL PROCESAMIENTO DE MUESTRAS EN MORFOFISIOLOGÍA. EDICIONES UNAM. 2009. Autora.

Finalmente, las publicaciones me han permitido permanecer en el Sistema Nacional de Investigadores desde el 2005 a la fecha, con nivel 1.

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Biomarcadores: Herramientas indispensables en el diagnóstico del cáncer

El término de ‘biomarcador’ se aplica a elementos cuantificables de la homeostasis biológica y nos permite distinguir lo anormal de lo normal (1). También pueden ser definidos como agentes biológicos, químicos o físicos, accesibles que pueden ser medidos en fluidos corporales o células (2). Aunque el término se aplicó inicialmente a indicadores fisiológicos como la presión arterial o la frecuencia cardiaca, actualmente hace referencia a moléculas expresadas en una determinada condición anormal. En este sentido, los biomarcadores moleculares relacionados con cáncer aportan información clave para la verificación de la etapa de la enfermedad, terapia sugerida e incluso la predicción de respuesta a la misma. El encontrar biomarcadores específicos y confiables permitirá conocer la susceptibilidad individual para desarrollar algún tipo de cáncer, y establecer las estrategias adecuadas para el avance de nuevas drogas dirigidas contra moléculas anormales y no contra la masa tumoral total. El

elemento empleado como biomarcador debe ser sencillo de rastrear, de preferencia en sitios adicionales a la masa tumoral y que sean de fácil acceso, lo cual permitiría un diagnóstico no invasivo. Actualmente, los posibles biomarcadores se están buscando no sólo en el tejido tumoral, sino en muestras de sangre, orina (cáncer de vejiga), en esputo (cáncer de pulmón) y por técnicas de imagen.

Debido a la intensa búsqueda de biomarcadores, sobre todo en la última década, diferentes métodos han sido sugeridos para clasificarlos; sin embargo, aún no existe una nomenclatura única que permita ubicar a los biomarcadores de forma exclusiva en una categoría. Parte del problema radica en que varias de las moléculas posibles como biomarcadores, pueden ser ubicadas en más de una categoría. Es decir, pueden servir lo mismo para detección de un tipo de tumor, que para el seguimiento de la enfermedad o para su prognosis. En el cuadro 1 se muestra una clasificación general de los biomarcadores, considerando tanto la etapa de la enfermedad como el tipo de molécula a rastrear.

Clasificación de acuerdo a la etapa de la enfermedad

Clasificación de acuerdo a tipo de biomarcador

Clasificación de acuerdo al tipo de muestra a analizar

Otros criterios

a. De predicción b. De detección c. De diagnosis d. De Prognosis

a. De ADN b. De ARN c. De proteína d. De glicanos

a. En suero b. En tejido c. En orina d. Líquido cefalorraquídeo

a. Por imágenes b. Patológicos c. En silico

Modificado de Mishra A y Mukesh V, 2010 (2)

Cuadro 1: Clasificación general de los biomarcadores, considerando la etapa de la enfermedad, naturaleza de la molécula a considerar como biomarcador y/o método de detección.

Dentro de la diversidad de sitios en donde pueden rastrearse los biomarcadores, los que se encuentran en suero merecen especial atención. El poder analizar los niveles de una proteína en suero de manera sensible y rápida, permitiría contar con una técnica no invasiva para la detección de un determinado biomarcador. Para considerar a una molécula como biomarcador sérico, se necesita que se encuentre presente cuando exista una situación de algún tipo de cáncer -o en su defecto, a un pequeño número de condiciones oncológicas-, que sea estable en la muestra obtenida (que no reaccione con los materiales y recipientes empleados en su obtención), que tenga un largo tiempo de vida, y que su concentración se vea lo menos alterada por actividades externas (ritmos circadianos, ingesta de comida y/o drogas, actividad física,

fases del ciclo menstrual, etc.). Tomando estos criterios en cuenta, actualmente más de 20 biomarcadores séricos ya se emplean en la práctica oncológica; aproximadamente 30% de estos están diseñados para detectar tumores endocrinos (3). En el cuadro 1 se muestran algunos biomarcadores relacionados con el cáncer que se analizan en sangre. Si bien las moléculas enlistadas en este cuadro apoyan al diagnóstico y el seguimiento en el tratamiento del cáncer, no existen hasta ahora biomarcadores específicos de una solo tipo, etapa o localización de la enfermedad. Lo anterior sugiere que, posiblemente, se requiera más de un marcador para definir y seguir cada cáncer, ajustado a las diferencias biológicas intrínsecas de cada individuo.

www.pacal.org Flores-Guzmán P. MedLab 2014; Año 6 (4): 18-28 Flores-Guzmán P. MedLab 2014; Año 6 (4): 18-28

INTRODUCCIONEl cáncer es una enfermedad de origen multifactorial y su diagnóstico oportuno es invaluable, tanto para el paciente como para los sistemas de salud. El conocer la etapa en la cual se ubica el proceso oncológico influye en el tratamiento del paciente y en su prognosis. Pese a que las diferencias entre los seres humanos es muy pequeña (menos del 1% entre cada uno de nosotros), esas discrepancias sutiles pueden provocar cambios en la respuesta a determinados fármacos antineoplásicos, acelerar y/o retrasar el avance de un tumor. Es precisamente, sobre lo que se basa la medicina personalizada y esta a su vez, se apoya en biomarcadores.

El presente escrito busca poner en contexto técnicas de rastreo que emplean moléculas que permiten reconocer si existe un proceso canceroso o no y, en caso de existir, en que etapa de desarrollo se encuentra, para ayudar a la diagnosis, prognosis y tratamiento de los pacientes que padecen algún tipo de cáncer.

BIOMARCADORES PARA EL

DIAGNÓSTICO DE CÁNCER.Panorama actual

Dr. en C. Patricia Flores Guzmán.Programa de Aseguramiento de la Calidad (PACAL). México, D.F.Autor para correspondencia: P. Flores Guzmán, [email protected]

Palabras clave:biomarcadores, cáncer, laboratorio clínico.

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La búsqueda de biomarcadores no se restringe al tipo de fuente, sino que está también se realiza a varios niveles: genético, epigenético, proteómico, tecnología de imagen y técnicas físicas generales. Los biomarcadores a nivel de ADN (genoma), se están buscando entre las mutaciones puntuales o deleciones de los genes así como en los rearreglos cromosomales e hipermetilaciones; a nivel de ARN mensajero (ARNm, transcriptoma), se están analizando especies pequeñas como microARN y ARN no codificante de proteína (ARNncp); y a nivel de proteína (proteoma), se considera el plegamiento, modificaciones prostraduccionales y localización de proteínas anormales o expresadas en niveles no naturales.

Biomarcadores en el genoma

La carcinogénesis es un proceso multipasos resultante de la acumulación de moléculas alteradas, formadas de anormalidades genéticas y epigenéticas de genes involucrados en el control del ciclo celular y en la diferenciación, reparación, apoptosis, migración y senescencia celular. Un crecimiento celular incontrolado es derivado de la activación de oncogenes o inactivación de genes supresores de tumor,

y los biomarcadores de cáncer basados en genética están estrechamente relacionados con estos genes (1). De manera general, podemos agrupar a los biomarcadores en el genoma de la siguiente forma:

- Derivados de cambios cromosomales. La inactivación de genes supresores de tumor durante la división celular puede originar proliferación incontrolada, migración celular y metástasis. En muchos casos, esta inactivación es inducida por una pérdida o rearreglo cromosomal que accidentalmente pueda ocurrir durante la división celular. Por ejemplo, una anormalidad que ocurre frecuentemente en cáncer de pulmón es la pérdida del brazo corto del cromosoma 3, donde diversos genes supresores de tumor están presentes. La pérdida de un alelo o de heterozigocidad indica un potencial de predisposición a cáncer de pulmón, y la de material cromosomal se ha visto en muestras de epitelio metaplásico de fumadores y exfumadores. Otro ejemplo son las mutaciones ligadas al gen BRCA2 o a PRSS1, que incrementan la susceptibilidad a padecer cáncer pancreático (2,4,6).

- Hipermetilación génica. La hipermetilación, metilación de las regiones ricas en citocinas fosfato guanosinas (islas CpG) de

Biomarcador Tipo de muestra problema

Descripción Empleado en

α-Feto proteína

Suero Su nivel se eleva en sangre en pacientes con cáncer de colon. También se puede

encontrar elevado en condiciones no cancerosas.

Diagnóstico y seguimiento del

tratamiento

Gonadotropina coriónica humana beta

(GCHβ)

Suero Se produce de manera normal durante el embarazo.

Mujeres con cáncer de origen en la placenta, elevan los niveles

anormalmente. Cáncer de testículo.


tratamiento.

Calcitonina Suero Producida por ciertas células en la glándula tiroidea (células C). Sus niveles

se elevan en sangre en cáncer tiroide medular (CTM).

Seguimiento en el tratamiento de

CTM

Antígeno carcinoembrionico (CEA*)

Suero Puede elevarse su nivel en sangre en pacientes con cáncer de colon y de otro

tipo e incluso en condiciones no cancerosas.

Seguimiento del tratamiento y para detectar

recaída. Antígeno

específico de próstata (PSA*)

Suero Niveles elevados en hombres con tumores benignos en próstata y mucho más

elevados en tumores malignos.


tratamiento.

Fosfatasa ácida

prostática (PAP)

Suero Su nivel se eleva en sangre en pacientes con cáncer de testículo, linfoma no

Hodgkin y condiciones no cancerosas.


tratamiento.

Tiroglobulina Suero Su nivel puede incrementarse en pacientes en condiciones benignas o con

cáncer de tiroides.

No recomendable

durante la búsqueda de

cáncer. Seguimiento de

tratamiento. Enolasa

especifica de neuronas

(EEN)

Suero Está asociada con diversos tipos de cáncer, principalmente neuroblastoma y cáncer de pulmón de células pequeñas.


tratamiento.

Proteína sirtuina-3

Tejido Enzima que interviene en reacciones metabólicas. Asociada al carcinoma

esofageal de células escamosas.

Prognosis desfavorable

para los pacientes

Brachyury Tejido Proteína expresada durante el desarrollo. Anormalmente expresada en cáncer de

colón, próstata y pulmón


miR-25 Plasma y tejido Asociada a cáncer gástrico, donde promueve la progresión de este al

disminuir la expresión de la proteína TOB1.


TGFβ1, IL-6, TNFα

Fluido de lavado broncoalveolar

En estudio para cáncer de pulmón Diagnóstico

Proteína engrailed-2

(EN2)

Orina Factor de transcripción. Expresado en etapas de progresión de cáncer de

próstata.

Diagnóstico

Cuadro 2. Ejemplos de biomarcadores en estudio o en uso. *

*Por sus siglas en inglés. Modificado de: The Merck Manual´s, www.merck.com y National Cancer Institute www.cancer.gov. Para la elaboración de este cuadro, se tomó una lista de referencias no incluida; disponible en comunicación con el autor.

www.pacal.org www.pacal.orgFlores-Guzmán P. MedLab 2014; Año 6 (4): 18-28 Flores-Guzmán P. MedLab 2014; Año 6 (4): 18-28

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y agrupa un número diverso de moléculas de ARN que, como su nombre lo indica, no codifica para proteínas, realizando su función sin necesidad de traducirse a estas (2,5). En la búsqueda de biomarcadores para cáncer, se están analizando los microARN (miARN), los cuales son moléculas de un tamaño aproximado de 20 a 21 nucleótidos, cuya función involucra principalmente el silenciamiento de genes. Por ejemplo, el silenciamiento de la proteína E2F1 es realizado por dos miRNA (miARN 17-5p y miR-20a, [6]); la proteína E2F interviene en los eventos que desencadenan la división celular y su silenciamiento es clave en la regulación del mismo. De esta forma, se ha encontrado una relación directa de algunos microARN en eventos celulares como ciclo celular, proliferación y apoptosis (5-7).

Otro ejemplo de la intervención de los ARNncp en la regulación celular, lo constituye el ARN activador del receptor de esteroides, que interactúa con el receptor para la hormona progestina y puede servir como un coactivador de la transcripción. Otros ARNncp detectados en células de mamíferos (además de los miARN), también han sido implicados en el silenciamiento de genes o cambios en la estructura de la cromatina a lo largo de grandes regiones cromosomales. Estas pequeñas especies de ARN regulan la generación de isoformas –por procesamiento transcripcional- de proteínas esenciales, un fenómeno que tiene gran implicación en la inflamación y cáncer (5).

Análisis comparativo del transcriptoma de células tumorales y células normales, muestra defectos a nivel de ARNncp –por incremento o disminución de su expresión- en las células derivadas de cáncer. Algunos ejemplos de ARNncp y miARN implicados en cáncer son: el gen H19 en tumores de hígado y mama (y fue el primer ARNncp asociado con tumores en ser descrito), NAMA en carcinoma papilar de tiroides, let-7 en adenocarcinoma de pulmón, HIS-I en leucemia mieloide, miR-143 y miR-145 en cáncer de colon, y miR-155 en linfoma de células B y de Burkitt. Sin embargo, las especies pequeñas de ARN no contribuyen en la generación de crecimiento anormal solo directamente, sino al parecer pueden estar influyendo por vías alternas, al afectar los procesos normales de regulación de la muerte celular programada (apoptosis), de regulación de la proliferación celular y/o vías antioncogénicas, e incluso se piensa que funcionan como blancos de virus para ser empleados a favor de estos. Además, también se cuenta con evidencia de que algunos miARN intervienen en la resistencia que desarrollan varios tumores a las drogas antineoplásicas (6).

El área de miARN asociados a la metástasis ha recibido especial atención; de hecho, se menciona a estas moléculas como “metastamirs” (2). Los miARN pueden actuar como

varias regiones promotoras, es un cambio epigenético y puede causar el silenciamiento de genes. En varios tipos de tumor se han encontrado la hipermetilación como un mecanismo para la inactivación de genes supresores de tumor; por ejemplo, la hipermetilación de proteínas como p16, p15, glutatión transferasa 1, O(6)-metilguanina-ADN metiltransferasa, el inhibidor de metaloproteasa 3 y la proteína cinasa asociada a muerte, seguida de la hipermetilación de su promotor, se han encontrado en cáncer de pulmón y algunas en cáncer pancreático y cervical (2,4,6).

- Cambios genéticos de oncogenes. En una acción opuesta al silenciamiento de genes, la activación por mutaciones de genes involucrados con factores de crecimiento, sus receptores y/o sus mensajeros del ciclo celular, también desempeñan una función clave en la carcinogénesis. Por ejemplo, mutaciones o alteraciones de protooncogenes de la familia Ras, que son elementos normales en la vía de señales de proliferación a núcleo de varios factores de crecimiento e inductores de la división celular, provoca una presencia constante de su forma activa, la cual no es regulada negativamente. La presencia de la forma activa de las proteínas de la familia Ras se ha relacionado con una proliferación descontrolada de células

derivadas de cáncer cervical y melanoma, indicando que tienen una función clave en la carcinogénesis, y son proteínas candidato para ser biomarcadores ya que mutaciones en miembros de esta familia se han encontrado en un 20% a 30% de todos los tumores humanos (4).

Biomarcadores en el transcriptoma

Además de las alteraciones genotípicas, eventos epigenéticos como la hipermetilación del ADN o modificaciones postraduccionales de las histonas y proteínas de unión a ADN, pueden afectar los niveles normales de la expresión de proteínas (alteraciones fenotípicas). Otras modificaciones epigéneticas no involucran directamente a las secuencias de ADN, sino a la molécula de ARN y el proceso la hace susceptible a daños. Estas averías pueden ocurrir en cualquiera de las etapas celulares donde exista la síntesis de ARN y, por ello, el encontrar moléculas de ARN que estén involucradas en dichos errores, abre un campo de exploración para los estudios de biomarcadores.

El ARN no codificante de proteína (ARNncp) interviene en la regulación de la transcripción y procesamiento de proteínas

supresores de tumor y/o como oncogenes. Por ejemplo, miR1a es un supresor para la proteína Bcl-2 en leucemia linfocítica crónica (LLC), cáncer de próstata y mieloma; por su parte, let-7 es un supresor para RAS en pulmón y cáncer gástrico y los clusters de mir17 y mir21 modulan a PTEN y son oncogénicas en linfomas, blastomas y cáncer de próstata, mama y pulmón. Otro ejemplo es mir150, el cual se encuentra en niveles elevados en enfermedades como síndromes displásicos y LLC, pero en bajos niveles en leucemia mieloide crónica y aguda, linfoma y leucemia linfocítica aguda (8). El principal blanco de miR150 es el oncogen MYB, si bien no se conoce para todas estas enfermedades hematológicas.

Biomarcadores en la Proteomica

Se le ha denominado como proteomica al estudio de las proteínas a gran escala, principalmente en su estructura y función. Aunque se sabe que el cáncer es una enfermedad relacionada directamente con el ADN, algunas modificaciones genómicas son transcritas a nivel de ARN (transcriptoma) y de ahí, traducidas para la síntesis proteica. Si bien el estudio del cáncer ha involucrado principalmente al genoma y transcriptoma, estos no sustituyen el estudio de las proteínas. Por ejemplo, un gen X que en condiciones normales cuenta con tres posibles transcritos y una sola proteína, pero por una mutación puntual, y otros errores presentes en la misma célula, se lleguen a generar las tres formas, ¿cómo saber si las proteínas van a funcionar correctamente? o sí ¿las tres van a ser funcionales?, ¿van a glicosilarse, metilarse o plegarse normalmente?, ¿van a distribuirse de manera estándar en la célula? Otro posible panorama es que el gen X sea normal junto con su transcripción y traducción, pero durante los eventos de modificaciones prostraduccionales (glicosilacion, metilación, etc.) las proteínas encargas de realizarlas tengan aberraciones y no reconozcan correctamente las secuencias donde se deban añadir los grupos funcionales, entonces tendremos problemas en la proteína madura, aplicando las mismas preguntas que en caso anterior. Y para responderlas, se requiere el estudio del proteoma.

Entre los primeros métodos empleados en el estudio del proteoma con aplicación al diagnóstico y prognosis del cáncer, está la electroforesis en gel de dos dimensiones, con la cual se demostró que existen biomarcadores que pueden servir para predecir la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, en muestras de tumores estromales gastroinstestinales primarios se logró la identificación de la proteína pfetina, encontrándose que 93.9% de los pacientes positivos a esta proteína lograron una supervivencia de 5 años libres de metástasis, contra sólo el 36.2% de los pacientes negativos (9). Otras áreas donde se han empleado este tipo de análisis pronóstico es en carcinoma hepatocelular (en relación con la recaída), cáncer de pulmón,


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internacionales se reunió para formular las recomendaciones en consenso para las pruebas de citometría de flujo (11). Acordó que el inmunofenotipaje por citometría de flujo es indicado en las siguientes situaciones clínicas: citopenias, especialmente una bicitopenia y pancitopenia; conteo elevado de leucocitos, incluyendo linfocitosis, moncitosis y eosenofilia; la presencia de célula atípicas o blastos en la sangre periférica, médula ósea, o fluidos del cuerpo; plasmacitosis o gamopatía monoclonal; y en ciertas condiciones de organomegalia y masas de tejidos. El grupo consenso también acordó que la citometría no es indicada en situaciones como: neutrofilia madura, hipergamaglobulinemia, policitemia, trombosis y basofilia. Además, se llegó al acuerdo de que la citometría de flujo es una herramienta útil en el análisis de la predisposición a un neoplasma hematolinfoide previo a su diagnóstico, en el monitoreo de la respuesta a un tratamiento incluyendo la detección de enfermedad mínima residual, de la recaída o progresión, y en la diagnosis de un cáncer hematológico, tal como un síndrome mielodisplasico relacionado con la terapia (11).

La citometría de flujo ha evolucionado desde una técnica para caracterizar grandes poblaciones de células anormales a una que puede evaluar pequeñas poblaciones con sutiles aberraciones en la expresión de antígenos. Tan es así que, actualmente, se pueden analizar con esta técnica moléculas intracelulares así como su estado de activación (por ejemplo, si se encuentran o no fosforiladas), la etapa del ciclo celular e incluso proteínas secretadas por algún tipo en particular de células. El apoyo al tratamiento del cáncer ha sido relevante principalmente en la detección de la enfermedad mínima residual, presente después del tratamiento de los pacientes con enfermedades hematológicas, la cual debe mantenerse dentro de determinados intervalos para considerar a un paciente en remisión (12, 13).

La principal desventaja de este método es que se necesita personal capacitado en la interpretación de los resultados, que sepa correlacionar los datos de tamaño, granularidad, número de células (o eventos), con más de un marcador en superficie o intracelular. Hay que recordar que no existe un marcador único para cada enfermedad hematológica, sino un conjunto de ellos que se expresan en una relación anormal con otras moléculas o que no deberían estar presentes sobre células sanas.

- Imágenes

El término ‘imagen molecular’, comúnmente es definido como imágenes in vivo de procesos bioquímicos o biológicos, sin perturbar al organismo. El término se emplea para describir la visualización, dentro del cuerpo en estudio, de una molécula

(sonda) que funciona como reportero y que interactúa químicamente con el medio circundante, emitiendo una señal que permite su seguimiento. La manera de rastrearla dependerá del ensayo. En los últimos años, las técnicas para obtener las imágenes emitidas por la sonda marcada del interior del cuerpo se han diversificado e incluyen diferentes modalidades: radiografías, tomografías, por resonancia magnética, ecografía, imágenes nucleares, por espetroscopía de resonancia magnética, bioluminiscencia y por fluorescencia (14). Entre estas modalidades, las imágenes nucleares con tomografías de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) y las tomografías de emisión de fotones simple representan una técnica cuantitativa no invasiva. Diferentes sondas radiomarcadas se aplican a una vía determinada (transporte celular y otros procesos metabólicos celulares), para después remitirse a la búsqueda de los mismos con ayuda de la marca, generándose una imagen.

Si bien actualmente, existen varias sustancias químicas que sirven para marcar y emitir una imagen que se aplican en protocolos clínicos, otras aún siguen en estudio. Esto último es porque una parte fundamental de la selección de un biomarcador para obtener imágenes, radica en sus características: no basta con que un compuesto químico permita ser rastreado por un cuerpo orgánico, sino que además se necesita conocer su estabilidad catabólica, tiempo y velocidad en el que será descartado del organismo, ruta de excreción, especificad a la ruta en la que se incorporará, acumulación, retención, toxicidad, etc.

El área de detección y seguimiento de diferentes patologías, no solo cáncer, por imágenes ha sido una de las de mayor crecimiento en los últimos 10 años, por su característica no invasiva así como la perspectiva de poder detectar enfermedades de forma más temprana que con las metodologías convencionales. La técnica de difusión por resonancia magnética (difusión weighted imaging-DW) ha sido una de ellas, debido a la rapidez de la prueba, facilidad de interpretación y el que permite detectar alteraciones, para algunas partes del cuerpo, de forma más temprana que con, por ejemplo, la tomografía computarizada (15) Ha sido aplicada, principalmente, para detectar tumores craneoencefálicos, en tejido hepático y adenomas, si bien estudios sólidos recientes la proponen como potencial técnica para predecir metástasis (dependiendo del coeficiente de difusión aparente, resultado de la imagen emitida por el tumor in situ) para cáncer del tracto urinario superior y vejiga (16, 17)

- Arreglos de antígenos asociados a cáncer

Los avances en el conocimiento en el sistema inmune y la biotecnología han permitido el desarrollo de esta técnica

cáncer de esófago, cáncer colorectal (en relación con su potencial metástasis a hígado), carcinoma colangiocelular (en relación a su tratamiento), rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial (identificación de nuevos factores pronósticos [10]). Como ocurre con todos los demás análisis, la búsqueda de biomarcadores en el proteoma no se determina por una sola técnica, sino que se deben confirmar los resultados con otras: además del gel en dos dimensiones, también se rastrean biomarcadores por inmunocitoquimica, la técnica de ELISA (por Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay), espectometría de masas e incluso por citometría de flujo, esta última con las restricciones que veremos más adelante. La confirmación de resultados por varias técnicas, obedece a los límites de detección de cada una de ellas, donde no todas las moléculas tomadas como biomarcadores pueden ser determinadas clara y de manera contundente por todos los métodos.

Métodos para la detección de biomarcadores

Existen diversas metodologías que se emplean para detectar los niveles de biomarcadores en una muestra de tejido o sangre de pacientes con cáncer. La técnica a emplear está relacionada con el nivel al cual se quiera detectar un marcador: a nivel de genes, transcritos y/o proteína. Dentro de cada uno de estos niveles existen diversas metodologías que difieren en sensibilidad; aunque prácticamente todas han estado disponibles para la investigación básica, en el apoyo al diagnóstico es menos el número que se emplea, debido en parte por el tiempo y costo de las mismas, aunado a falta de personal con experiencia en la interpretación de los resultados. Sin embargo, existen ciertas metodologías cuya aplicación en el diagnóstico está siendo empleada, aún en contados sitios, pero no se descarta la extensión de su disponibilidad a mayor número de usuarios. Por cuestiones de espacio, a continuación sólo abordaremos tres metodologías empleadas en la búsqueda de biomarcadores de cáncer como apoyo al diagnóstico, tratamiento y pronóstico de este grupo de enfermedades, si bien en el cuadro 2 se muestran ejemplos de biomarcadores en estudio analizados y rastreados por diferentes técnicas y en diferentes muestras.

- Citometría de Flujo

La citometría de flujo evalúa la presencia o ausencia de moléculas en la superficie células individuales en suspensión, mediante el reconocimiento específico entre el antígeno y el anticuerpo (inmunofenotipo). Una de las principales áreas donde se ha aplicado esta tecnología es en las enfermedades hematológicas, por las características propias de las muestras: no es necesario un procesamiento de disgregación de tejido donde se apliquen enzimas que puedan afectar el inmunofenotipo de las células. En el 2006, un grupo de expertos


26 27

que se encuentra en astrocitos y es liberada a circulación cuando la barrera sanguínea cerebral es rebasada. Sus niveles se elevan en pacientes con infarto cerebral y correlacionan positivamente con el volumen del infarto. Además, sus niveles se han encontrado elevados cuando hay presencia de metástasis en cerebro a partir de carcinoma de pulmón y de melanoma (21). Otras proteínas que se están estudiando para diagnosticar metástasis en cerebro a partir de un tumor en cualquier otra parte del cuerpo, son los neurotransmisores glutamato y GABA, las moléculas inflamatorias como TNFα, ICAM I y II, proteínas angiogénicas como VEGF y metaloproteinasas (principalmente la 9 y la 13).

También por diagnóstico de imagen se está intentando detectar las metástasis, sobre todo en tumores sólidos de cáncer de tracto urinario superior (UUTT, por sus siglas en inglés) y cáncer de vejiga, correlacionando un menor el potencial de difusión con un mayor índice de metástasis en estas dos patologías.

Conclusión

La búsqueda de marcadores que faciliten el diagnóstico temprano de cáncer, así como su prognosis se vuelve fundamental en un país con una tasa creciente de casos de cáncer. De acuerdo con datos del Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática (INEGI), en el 2012 en nuestro país, los tumores malignos ocuparon la cuarta causa de muerte en México, con más de 73, 000 defunciones, equivalentes a 12.15% de total de las mismas (22). A nivel mundial se presentan tres millones de nuevos casos de cáncer de cualquier tipo al año. Es una enfermedad que sí bien está asociada con un número de factores, todos en menor o mayor medida estamos expuestos a padecerla.

Aunque el desarrollo biotecnológico en todas las áreas ha crecido considerablemente en los últimos años, hay que considerar que muchas de sus aplicaciones no estarán disponibles de manera inmediata para la población en general. Se requieren de diversos estudios que confirmen la viabilidad de las metodologías que se emplearan en el diagnóstico y prognosis del cáncer. De igual forma, además de encontrar diversos marcadores con la suficiente sensibilidad para ser empleados en tales procesos, también se necesita que sean validados para su uso a gran escala. Para esta validación se necesita definir las características de la molécula candidato a ser biomarcador, que incluyen su capacidad para predecir y definir la enfermedad, así como que refleje las modificaciones del curso natural de la misma.

Actualmente, los biomarcadores apenas contribuyen a la selección de la dosis o esquema de tratamiento para estudios de fase II, pero ayudan a mantener el protocolo a seguir en fase I y se incrementó el apoyo en los mismos para seguir el

desarrollo de la enfermedad. Esto nos indica que pese a que se cuenta con algunos biomarcadores el diagnóstico clínico, aún no se aplican de manera rutinaria en el proceso de definición y prognosis del cáncer. Esto es debido en parte a la ausencia de marcadores específicos de cada tipo de oncopatología, pero también a que algunas de las técnicas empleadas para detectarlos aún no son ampliamente disponibles o están en proceso de validación.

Falta un largo trecho por recorrer para poder contar con metodologías sensibles y detectar a tiempo una enfermedad oncológica. Sin embargo, el desarrollo en nuestro conocimiento en áreas como imagenología, genética y epigenética, nos ofrecen un panorama alentador al respecto.

basada en la especificidad entre antígenos y anticuerpos. Se basa en el desarrollo de anticuerpos generados por los pacientes contra ciertas moléculas propias (autoanticuerpos) que se expresan de manera anormal en células tumorales o precancerosas. La prevalencia de estos autoanticuerpos, indica que el sistema inmune detecta la presencia de células que no se comportan como deberían, independientemente de la causa y que por alguna razón (o razones) el sistema inmune es rebasado y el cáncer se presenta. Pero gracias a la presencia de autoanticuerpos se puede pensar en rastrear a las células tumorales en etapas tempranas de la enfermedad. Entonces, en muestras séricas de pacientes se pueden rastrear un número de autoanticuerpos al exponerlos contra sus potenciales antígenos, los cuales se encuentran dispuestos en una placa con características específicas (arreglo); si existe reconocimiento, entonces se obtiene una prueba reactiva positiva.

Un primer acercamiento para establecer la reactividad de un arreglo antigénico asociado a cáncer se realizó en pacientes con cáncer colorectal, donde se examinó la respuesta inmune humoral a 77 antígenos candidatos. Un panel de 13 antígenos

(p53, MAGEA3, SSX2, NY-ESO-1, HDAC5, MBD2, TRIP4, NY-CO-45, KNSL6, HIP1R, Seb4D, KIAA1416 y LMNA) fueron seleccionados para los ensayos posteriores. Positividad a la presencia de autoanticuerpos reactivos a alguno estos antígenos presentes en el suero de los pacientes, hizo posible discriminar entre los que padecían cáncer de colon y los donadores sanos, con 46% de sensibilidad y 100% de especificidad. El uso de este arreglo de 13 antígenos asociados a cáncer permitió un incremento de 6-9 veces en la sensibilidad de la detección del cáncer con preservación del 100% de especificidad, con respecto a una prueba individual para cada antígeno (18,19).

Otro caso se documentó con tumores neurales. En ensayos de laboratorio, se ha observado que los autoanticuerpos contra antígenos onconeurales predicen: 1) presencia e histogénesis

de tumores, 2) su localización anatómica, y 3) presencia y/o ausencia de síndrome paraneoplásico. En particular, la especificidad de los autoanticuerpos para una oncopatología se encuentra entre el 95 a 98%. Además, la combinación de antígenos onconeurales con otros asociados a cáncer (por ejemplo el protooncogen p53 o la proteína survivina junto con la enolasa específica de neuronas) es promisoria para detectar algunos tipos de tumores malignos como el cáncer de pulmón (19).

La principal desventaja de este método es aún la baja sensibilidad que presentan todos los arreglos asociados a antígenos reconocidos por células B. Además, la carencia de especificidad de la mayoría de los antígenos asociados a cáncer con respecto a la localización e histogénesis del tumor; es decir, muchos de ellos se expresan en varios tejidos y al estar presentes en suero, no indican con certeza el sitio del crecimiento anormal. Esto se hace más complicado aun cuando se relaciona el hecho de que varios antígenos producen autoanticuerpos reactivos en enfermedades diferentes al cáncer como es una respuesta inflamatoria benigna y/o autoinmunidad (20).

Prognosis basada en biomarcadores

Una de las aplicaciones que se espera de los biomarcadores de cáncer, es la de predecir una metástasis probable o detectarla en fase temprana cuando ya esté presente. Por ejemplo, cuando ocurren metástasis a componentes del sistema nervioso central (SNC) a partir de un tumor primario en otra parte del cuerpo, existen dos marcadores séricos que apoyan el diagnóstico y que pueden ser considerados como biomarcadores: la enolasa especifica de neuronas (EEN) y la proteína S100B. En el caso de EEN, es una enzima glucolítica que se encuentra en el SNC y es expresada por células neuroendocrinas y neurales; niveles elevados de esta enzima se han encontrado en pacientes con metástasis cerebral a partir de un cáncer de pulmón como tumor primario. S100B es una proteína citoplasmática específica de sistema nervioso


28 29Ciencia y Naturaleza. MedLab 2014; Año 6 (4): 29-30

Nueva herramienta para el diagnóstico diferencial de Tripanosomiasis y Leishmaniasis.

Las enfermedades causadas por parásitos tripanosomátidos, como Tripanosoma cruzi y Leishmania spp., son comunes en diferentes regiones de América. En muchos casos las áreas de distribución de estos parásitos se traslapan, dando origen a zonas geográficas en las cuales la infección de las personas puede ocurrir por uno u otro agente infeccioso. Desafortunadamente el diagnóstico serológico, que es la forma más utilizada para detectar la infección con estos patógenos, no discrimina entre T. cruzi y Leishmania spp. El saber con certeza quién es el agente causal de la infección es importante, ya que el tratamiento que se da al paciente es diferente para cada tripanosomátido. Recientemente la Dra. Bertha Espinoza, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, y su grupo de trabajo, publicaron resultados en los cuales describen que el uso de proteínas de alto peso molecular de T. cruzi pueden ser una herramienta que ayude al diagnóstico diferencial. Sus datos demuestran que éstas proteínas son reconocidas por los sueros de los pacientes infectados con T. cruzi, pero no por los sueros de individuos infectados con Leishmania spp. Esto abre la posibilidad de su uso en lugares como el sur de México, donde la presencia de ambos parásitos en áreas extensas dificulta el diagnóstico diferencial en los pacientes. Para leer más: Biomed Research International ID 365403. 2014.

Amastigotes de Leishmania spp., dentro de una célula, tomada de http://fundacionio.org/img/parasitology/ leishmania.html.

Ignacio Martínez, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM.

CIENCIA YNATURALEZA

Enfermedad periodontal y parto prematuro.

Los padecimientos bucales son frecuentes en diversos grupos sociales. La enfermedad periodontal (EPO), caracterizada por un proceso inflamatorio, que conduce al desarrollo de gingivitis y periodontitis, es la más común. Se ha propuesto que existe una asociación entre la EPO y otros padecimientos ajenos a la cavidad oral, tales como cáncer de páncreas y/o parto prematuro. Sin embargo, no se ha descrito la relación causa-efecto en estas asociaciones. Recientemente, el Dr. Kjersti Aagaard, del Colegio Baylor de Medicina en Texas, USA, y su grupo de trabajo desarrollaron un protocolo de investigación para determinar la presencia de microorganismos en la placenta y la naturaleza de los mismos. Si bien el saco amniótico, en el cual se desarrolla el feto, es completamente estéril, la placenta que está en contacto con él puede albergar una comunidad bacteriana significativa. Esto ocurre tanto en mujeres sanas, cuyos partos llegarán a término de forma apropiada, como en mujeres en quienes se presenta parto prematuro. El grupo del Dr. Aagaard encontró que las bacterias presentes en la placenta de mujeres que presentan parto prematuro, son similares a las que se encuentran en la boca de las mismas mujeres con enfermedad periodontal. Ellos han propuesto que las bacterias de la cavidad oral llegan a la placenta por la vía sanguínea, y que su presencia influye en el desarrollo de parto prematuro. Para leer más: Science traslational Medicine 6: 237. 2014.

Enfermedad periodontal, tomada de http://www.fotosimagenes.org/enfermedad-periodontal

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Arroz mexicano contaminado con Aflatoxinas

Aspergillus flavus es un hongo presente en prácticamente todo el mundo. Es un agente patógeno que puede causar aspergilosis pulmonar en individuos inmunodeprimidos, como aquellos que padecen la infección con VIH. También puede causar padecimientos de forma indirecta, a través de las aflatoxinas que produce, al contaminar alimentos, principalmente cereales y sus derivados. Estas toxinas son resistentes a diversos factores ambientales como la deshidratación y el calor. Se ha propuesto que el consumo crónico de aflatoxinas está asociado con la aparición de diferentes tipos de cáncer en el humano, de los cuales el más estudiado ha sido el cáncer de hígado. La Dra. Magda Carvajal, del Instituto de Biología de la UNAM, junto con su grupo de trabajo publicaron recientemente un estudio en el cual determinan la presencia de varios tipos de aflatoxinas en muestras de arroz procedentes de Veracruz, Sinaloa, Morelos y Estado de México. Sus resultados señalan que en todas las muestras analizadas está presente al menos una de los cinco tipos de aflatoxinas evaluadas. Este trabajo resalta la importancia de establecer estrategias para evitar la presencia de estos compuestos en los cereales mexicanos destinados al consumo humano. Para leer más: Journal of Food Science 78: T1822. 2013.

Enfermedades huérfanas: el Síndrome de Moebius.

Las enfermedades huérfanas o raras, son padecimientos de origen genético que afectan a un número reducido de personas. Reciben este nombre por la escasa atención por parte de los sistemas de salud a nivel mundial y por el limitado conocimiento que se tiene sobre ellas. Cabe mencionar que algunos de estos padecimientos se manifiestan desde el nacimiento y en muchos casos el paciente muere en un tiempo corto. El Síndrome de Moebius es una enfermedad rara, caracterizada por daño en el núcleo del sexto y séptimo nervios craneales. Como resultado se observa la presencia de parálisis facial y limitaciones en los movimientos oculares laterales. Se tiene escasa información sobre su incidencia en las poblaciones. Aunque las causas aún no son claras del todo, algunos estudios sugieren que compuestos genotóxicos como el misoprostol (análogo semi-sintético de la Prostaglandina E1) y la talidomina (antiemético usado durante el embarazo), podrían causar mutaciones en los brazos cortos de los cromosomas 1 y 13. También se ha propuesto que la enfermedad puede heredarse. Sin embargo, es necesario continuar investigando pues aún existen muchas preguntas sin responder. Para leer más: Anales de Pediatria DOI: org/10.1016/j.anpedi.2013.10.023 2014.

Niño con Sìndrome de Moebius, tomada de http://www.revneurol.com/sec/resumen.php?id=2006051

Colonia de Aspergillus flavus en cultivo, Tomada de: www.flickr.com/photos/lifeworldwide/6915699323/

www.pacal.org Ciencia y Naturaleza. MedLab 2014; Año 6 (4): 29-30

AÑO 6 4 Octubre 2014 - pacal.org 2014 6-4.pdf · de salud pública mundial y causa de enfermedad...

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