AINEs

5/8/2018 AINEs - slidepdf.com

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA

FACULTAD DE MEDICINA

MEXICALI

Artículo de Revisión:

³AVANCES EN LA TERAPÉUTICA CON ANTIINFLAMATORIOS NOESTEROIDEOS´

Asesor y Coordinador:

Dr. DANIEL VALTIERRA GUERRA

Alumnos Colaboradores:

Balderrama Rodríguez Angélica. Briseño Sahagun Paulina Guadalupe. CastilloMéndez Rubén. Chávez Medina Oscar. Cruz Nieves Rosa Patricia. Figueroa RosasMayra Florisce. García Inzunza Gibran. Ibarra Moedano Alberto. Rivera Castellanos

Dulce María. Ruiz Mendoza Vianey Adalidt. Zazueta Fierro Eduardo.

FARMACOLOGÍA MÉDICA

QUINTO SEMESTRE

Noviembre de 2007



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INDICE

Introducción«««««««««««««««««««««««««««. 1

Reseña histórica«««««««««««««««««««««««««. 2

Clasificación«««««««««««««««««««««««««««. 4

Farmacocinética««««««««««««««««««««««««« 5

Farmacodinamia««««««««««««««««««««««««« 9

Efectos farmacológicos«««««««««««««««««««««.. 10

Otros efectos«««««««««««««««««««««««..«««. 13

Aplicaciones terapéuticas««««««««««««««««««««« 16

Efectos adversos««««««««««««««««««««««««« 17

Aines en México«««««««««««««««««««««««««.. 20

Uso y abuso de aines««««««««««««««««««««««« 23

Recomendaciones««««««««««««««««««««««..««.

24

Conclusión«««««««««««««««««««««««««««.... 26

Bibliografía««««««««««««««««««««««««««....... 28



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- INTRODUCCIÓN -

Los antiinflamatorios no esteroideos constituyen un grupo farmacológico,químicamente heterogéneo y ampliamente utilizado, que tienen como efecto

primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de laenzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacológicas y efectosindeseables semejantes.

La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintosagentes son comparados. Debido a esto también son llamadas drogas ´tipoaspirina´; otra denominación común para este grupo de agentes es el de ³AINEs´(antiinflamatorios no esteroideos) o drogas ³anticicloxigenasa´ debido a queinhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales sonmediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación.

Esta familia de drogas está compuesta por innumerables agentes, cuya síntesise incorporación al mercado farmacológico se realiza permanentemente. Existe unagran variación interindividual que corresponde a los efectos adversos y tóxicos queaparecen en un porcentaje de pacientes, y de igual forma la potencia analgésica,antiinflamatoria, antitérmica y antiagregante plaquetaria, es variables con losdistintos agentes.

En el arsenal terapéutico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia . Son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitisanquilosante, trastornos músculoesqueléticos, entre otras, por lo que la relación

costo-riesgo-beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, más aúncuando los agentes más nuevos son generalmente mas costosos, con frecuenciano ofrecen grandes ventajas terapéuticas y no están bien estudiados sus efectos alargo plazo, por lo que la gran mayoría son mas usados en el aérea deinvestigación dejando para la terapéutica una minoría de estos agentes.

A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la fisiología del dolor,sigue siendo inadecuadamente tratado en casi la mitad de los casos. Los opiodesson tal vez las drogas más usadas en el manejo del dolor postoperatorio demoderado a severo pero la preocupación por los efectos secundarios de losmismos hacen que se disminuya su uso o se eviten; los antiinflamatorios no

esteroideos carecen de muchos de los efectos secundarios de los opioides y por ello son cada vez más utilizados en el manejo del dolor agudo y post-quirúrgico apesar de sus propios inconvenientes.

Actualmente se están investigando otros efectos farmacológicos de losantiinflamatorios no esteroideos, destinados a proveer una terapéutica con mayor dirección hacia las condiciones del paciente.



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Tabla 1

- RESEÑA HISTÓRICA DE LOS AINEs -

Desde la época de la medicina filosófica Griega hasta la mitad del siglo XIX, eldescubrimiento de agentes medicinales fue catalogado como un arte empírico,donde se combinaron folklore y guías mitológicas para la utilización de productos

vegetales y minerales que constituían la magra farmacopea.

En el 1500 aC seutilizaban hojas de Arrayán; Hipócrates (460 - 377 aC) usó por primera vez cortezade sauce, Celsus en el año 30 aC describió los signos de la inflamación y tambiénutilizó corteza de sauce para mitigarlos. En 1761 el reverendo Edmund Stoneescribió a la Real Academia Británica sus observaciones en pacientes febrilestratados con pociones de corteza de sauce. El ingrediente activo de la corteza deltronco de sauce es un glucósido amargo llamado salicina, acilado por primera vezen forma pura por Leroux en 1829.

Por hidrólisis, la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que puede ser

convertido en ácido salicílico tanto in vivo como por manipulación química.

En1869 Kolbe consiguió sintetizar Salicilato. Entre 1893 y 1897 el químico AlemánFélix Hoffman, de la Compañía Bayer, inició una nueva etapa en la Farmacologíaal convertir el Acido Salicílico en Acido Acetil Salicílico que se llamó Aspirina. En elSiglo XX, desde la década del 50, surgió el resto de los Antiinflamatorios NoEsteroideos (AINEs) (Tabla 1).

La gran cantidad de AINEs en expansión desde los años 70 creó conflictos enla decisión y elección terapéutica. Esto derivó en la necesidad de un acabadoconocimiento en los mecanismos farmacodinámicos de cada uno de los

antiinflamatorios como así también de su cinética y respuesta clínica.

En la década del70 se inició una etapafundamental en lacomprensión de los

AINEs, donde sedescribieron los rolesde las prostaglandinas(PGs) sobre la fiebre,

dolor, contracciónuterina, circulaciónsanguínea, secrecióny protección gástrica. En 1971 Vane publicó sus observaciones acerca del efectoinhibitorio sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminución subsiguiente enla producción de PGs, provocada por aspirina y luego indometacina,



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englobándose por años los efectos terapéuticos y las reacciones adversas en elmismo concepto farmacodinámico antiprostaglandínico.

En 1990 Needleman y en 1991 Xie con nuevas técnicas «ex vivo» y utilizandolipopolisacáridos bacterianos, describieron la síntesis «denovo» de una proteína

COX.

Se identificó la COX inducida como una isoforma distinta a la descripta por Vane y codificada por un gen diferente. Se la llamó COX-2. Este descubrimientomodificó en los últimos años los conocimientos, explicándose que las accionesantiinflamatorias surgieran de la inhibición COX-2 (inducible), mientras que losefectos adversos están relacionados con la inhibición de la COX-1.

Hasta el año 1998 se consideraba racional clasificar a los AINEs según suestructura química. En la actualidad se considera que esto sólo tiene importanciaen situaciones relacionadas a fenómenos de idiosincrasia y de hipersensibilidad aun compuesto o grupo químico particular . Con el advenimiento de los llamados

COXIBS (inhibidores COX-2) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendenciaactual es agruparlos según su capacidad (en una determinada concentración y

utilizando métodos «in vitro») de inhibir el 50% de la COX-2 y comparar con laconcentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que sehan visto en los datos reportados en los últimos años se relacionan a los diversosmétodos experimentales de investigación utilizados para hallar resultados queubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX. De ahí queresumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINEs según:

a) Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1

b) El porcentaje de inhibición de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, quecorrespondería

c) La concentración necesaria de un AINE para lograr efectos terapéuticosrelevantes.



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- CLASIFICACIÓN -

Figur a 1



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- FARMACOCINÉTICA -

Salicilatos

Se absorben bien en estómago y duodeno ya que, al pH gástrico, se

encuentran en forma no ionizada, lo cual facilita su absorción por difusión simple; ycon el aumento del pH en el duodeno se intensifica la solubilidad de los salicilatosy la disolución de las tabletas, lo que acelera su absorción. Después de una dosisse identifican concentraciones importantes en menos de 30 minutos, alcanzandouna cifra máxima en aproximadamente 1 hora.

La rapidez de la absorción depende de muchos factores, en particular lavelocidad de desintegración y disolución de las tabletas, el pH de las superficiesmucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico. A su paso por la mucosa y el primer paso hepático, parte del AAS se hidroliza a salicilato, cuanto más rápida es laabsorción, menor es la hidrólisis y mayor la concentración máxima plasmática que

se alcanza.

El alimento reduce la velocidad de absorción.

L

a absorción por el rectosuele ser más lenta que la vía oral, y es incompleta y no fiable .

Se distribuyen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, sontransportados activamente al LCR y cruzan fácilmente la barrera placentaria. Seunen a las proteínas plasmáticas un 80-90% (sobre todo a la albúmina).

Se metabolizan en el retículo endoplásmico y las mitocondrias del hígado,produciendo ácido salicilúrico, glucurónido de éter (fenólico) y glucurónido de éster (acilo). Se excretan por orina como ácido salicílico libre (10%), ácido salicilúrico(75%), glucurónido de éter/éster (10%/5%) o ácido gentísico (menos del 1%). En

la orina alcalina puede eliminarse como ácido salicílico libre más de 30% delfármaco ingerido.

La vida media del AAS es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 2-3 horas(en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis antiinflamatorias usuales. El tratamiento prolongado produce cierto grado de inducción hepática, que tiendea reducir los niveles plasmáticos.

P araaminofenoles

Se absorben de manera rápida y casi completa a través del tubo digestivo,

teniendo una biodisponibilidad del 75-90%.

L

a velocidad de absorción dependefundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gástrico. Se alcanza unaconcentración máxima plasmática en 30-90 minutos. Se absorbe bien por víarectal, aunque más lentamente que en el tubo digestivo alto . Su fijación aproteínas plasmáticas es variable, pero a concentraciones tóxicas se fijan un 20-50%.

El 95% del fármaco se metaboliza en el hígado conjugado con ácidoglucurónico (60%) o sulfúrico (35%). El otro 4-5% se convierte en la fracción



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microsómica del hígado, por acción de las oxidasas mixtas y el citocromo P-450,en N-acetilbenzoquinoneimida que es inactivado por reacción con los grupossulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácidomercaptúrico. A dosis elevadas de paracetamol, las otras dos vías delmetabolismo se saturan y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que

agota los niveles hepáticos de glutatión, entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las queinactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Además los niños tienen unamenor capacidad de glucuronidación, que los hace más susceptibles a sufrir estetrastorno.

Su vida media es de 2-2.5 horas, aunque es mayor en recién nacidos y enpacientes con insuficiencia hepática. Después de una dosis terapeútica es posibleidentificar en orina 90-100% del fármaco en las primeras 24 horas.

Derivados pirazólicos

El metamizol (dipirona) se absorbe bien por vía oral, alcanzando unaconcentración máxima en 1-1.5 horas. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). Lavida media de los metabolitos activos es de 2.5-4 horas, y aumenta con la edad.

La propifenazona se absorbe vía oral y alcanza una concentración máxima en0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5 horas.

La fenilbutazona se absorbe rápido y por completo a través del tractogastrointestinal. El 98% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Tiene una

vida media de 50-65 horas.

Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, poseetambién actividad antirreumática, se une ampliamente a las proteínas plasmáticasy tiene una vida media de varios días.

Derivados del ácido propiónico

Todos se absorben de forma bastante completa por vía oral . Los alimentosreducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida. La absorciónpor vía rectal es lenta e irregular . Se unen intensamente a la albúmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmáticas habituales. En la cirrosis hepática,artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracción libre del fármaco.

Difunden bien y pasan al líquido sinovial, donde alcanzan concentraciones del50-70% con respecto a las del plasma. En administración crónica, estasconcentraciones son más estables que las plasmáticas. Atraviesan la placenta yalcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (naproxeno: 1%). Sumetabolismo es intenso y variado, de forma que la excreción renal activa esmínima (<1%). Entre los procesos metabolizadores destacan la hidroxilación, ladesmetilación y la conjugación (principalmente con ácido glucurónico). Lassemividas de eliminación oscilan entre 2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno



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(5.5 horas) y el naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea sólo por víatópica.

Ox icams

Tras ingerir el piroxicam, se absorbe completamente, alcanzando unaconcentración máxima plasmática en 2-4 horas. Los antiácidos y alimentos nomodifican la rapidez ni la magnitud de su absorción. Sufre una importanterecirculación enterohepática, lo que le da una semivida prolongada (50 horasaproximadamente, aunque varía mucho de persona a persona).

Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99%) y se distribuye allíquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentración plasmática,aproximadamente (aunque después de 7-12 días, las concentraciones son aprox.iguales en plasma y líquido sinovial). La principal transformación metabólica es lahidroxilación, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidación, de forma que

sólo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar .

Derivados del ácido acético

La indometacina se absorbe de manera rápida (tmáx = 2 horas) y casicompleta (90% en 4 horas) por vía oral. Por vía rectal la absorción es igualmenterápida, pero la concentración máxima alcanzada es inferior, por lo que algunas desus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear esta vía. Se distribuye por todo el organismo y en el líquido sinovial alcanzaconcentraciones similares a las plasmáticas en 5 horas. Se une a las proteínasplasmáticas en un 90%.

Se metaboliza por O-desmetilación (50%), N-desacilación y conjugación conácido glucurónico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar por secrecióntubular activa (esta secreción puede ser inhibida por probenecid). Su vida mediaes variable (1-6 horas), tal vez debido a las diferencias en la circulaciónenterohepática de las personas.

I nhibidores de la C OX-2

Después de ingerido el rofecoxib se absorbe con facilidad y se liga ávidamentea proteínas plasmáticas. Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasascitosólicas que producen derivados dihidro. Gran parte del fármaco es excretadopor orina en forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios

.

Su vida media es de unas 17 horas. Se han notificado casos de interacciones conrifampicina, metotrexato y warfarina.



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Derivados del ácido antranílico (fenamatos)

Se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas en 0.5-2 horas después deingerir una dosis de meclofenamato, y en 2-4 horas después de ingerir ácidomefenámico. Ambos poseen vidas medias similares (2-4 horas).

La mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, principalmenteen forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como metabolito 3-carboxilo ysus conjugados. El 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todocomo metabolito 3-carboxilo no conjugado.

O tros

La nimesulida se absorbe de forma rápida y casi completa por vía oral, por víarectal su biodisponibilidad es de 70%. Se fija a las proteínas plasmáticas en un99%. Sufre intensa metabolización, principalmente a 4-hidroxi-nimesulida,

eliminándose por orina en un 70% y heces en un 20%.

Su vida media es de 1.

5-5

horas.



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- FARMACODINAMIA -

El mecanismo de acción por el que los antiinflamatorios no esteroideos ejercensus efectos radica en la inhibición de las ciclooxigenasas. Las ciclooxigenasasson enzimas involucradas en la transformación del ácido araquidónico por dos

reacciones críticas, una de ciclooxigenación y la otra de peroxidación, enprostaglandinas, mediadores químicos en la inflamación y otros procesos.

Entre 1989 y 1992 se llevó a cabo la investigación que condujo aldescubrimiento de las dos isofrmas de la ciclooxigenasa. Ahora se sabe que laCOX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios activos de lasenzimas son idénticos.

La diferencia entre las dos enzimas radica en su expresión temporal . La COX-1es constitutiva en todos los tejidos especialmente en riñón y el tubo

gastrointestinal; participa en la producción de prostaglandinas que intervienen enprocesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimientodel flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también seexpresan en el endotelio vascular . La COX-2 en cambio es una enzima que seexpresa tras inducción inflamatoria, aunque es constitutiva en SNC y riñón. Laexpresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios(interferón , factor de necrosis tumoral , interleucina 1, factores de corecimiento,

etc.) en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales,

sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema

nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos

neoplásicos).

Otra diferencia entre las ciclooxigenasas es la localización: la COX-1 se encuentra asociada al retículo endoplásmico y la COX-2 a la envolturanuclear .

La inhibición sobre la actividad enzimática de las ciclooxigenasas depende delfármaco en cuestión. Se conoce la estructura de la COX-1 ovina que consta detres dominios: un dominio del tipo del factor de crecimiento epidérmico, una unidadde fijación a membrana y el sitio activo. En la entrada a la cavidad donde seencuentra el sitio activo se localiza un residuo de serina (Ser530). El ácidoacetilsalicílico acetila irreversiblemente este residuo de serina bloqueando el

acceso del ácido araquidónico al sitio catalítico; con otros AINE la inhibición esreversible pues crean impedimentos esteáricos en la entrada a la cavidadcatalítica tras su interacción con diversos residuos.

Recientemente se han propuesto nuevos mecanismos por los que los AINEactúan. El caso de la analgesia producida por estos fármacos proporcionahipótesis interesantes e independientes a la síntesis de prostaglandinas. Se



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propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo esreprimido por el ketoprofeno con lo que disminuye el dolor y la inflamación;también se considera que la óxido nítrico sintetasa se relaciona con la COX-2,pues el óxido nítrico activa ésta enzima y aumenta la producción deprostaglandinas. El diclofenaco afecta tanto a COX-2 como a NOS. Por último, el

hecho de que los AINEs no produzcan sueño, ni alteren el humor, ni provoquenalteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de acción sea elhipotálamo.

El objetivo de la nueva generación de AINEs es la búsqueda de inhibidoresselectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibición de COX-1. La mayoría de los AINEs disponibles en el mercado inhiben de manera noselectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; conexcepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2,aunque no absoluta. Los primeros AINEs considerados inhibidores selectivos de

la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuidapor la inhibición de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo así enel funcionamiento renal, la ovulación y las acciones vasculares; pero el beneficiode suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante parasu difusión.

- EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AINES -

Inflamación y AINEs

Como se ha mencionado la acción principal de los AINEs, y por medio de lacual producen su principales efectos, es por la inhibición de las ciclooxigenasas.

Sin embargo los estudios actuales señalan que esta acción no es la única paraproducir su efecto antiinflamatorio, sino que también de manera directa o indirectamodifican otros mediadores de la inflamación:

a) Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos. b) Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica. c) El sistema de complemento que desarrolla actividades proinflamatorias. d) Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales

nerviosas produciendo dolor . e) Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el

incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitosy basófilos.

Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan suimportancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor .



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Analgesia y AINEs

La acción analgésica de los AINEs es preferentemente periférica al inhibir lasíntesis de prostaglandinas e impidiendo la sensibilización de los nociceptoresaferentes primarios.

Pero a nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como:

1. Interferencia con la activación de neutrófilos: Los AINEs inhiben la capacidad deadherencia de las células sanguíneas blancas, especialmente neutrófilos; con laconsecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrófilos .

2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel delnociceptor existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático(GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, éstaestimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan

aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor . Los AINEs

estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc,con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor .

3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendrían un papelsignificativo en la inflamación, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente laliberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosistumoral alfa.

4. Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs).

Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH queemiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de

AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña aun proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASICs.

Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos:

1. La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajesdel dolor .

2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel

supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción.

Al analizar estas nuevas investigaciones nos damos cuenta que son fármacoscompletamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico; y al observar que los AINEs pueden ser útiles y reducir marcadamente el componenteanalgésico e inflamatorio, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos



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nociceptivos pueden ser administrados tanto antes como después de una lesión,por mecanismos que no solo dependen de la inhibición de las COXs.

Acción Antipirética

La regulación de la temperatura corporal requiere un delicado balance entre laproducción y la pérdida de calor . El hipotálamo regula la temperatura corporal; enla fiebre este termostato se eleva y los AINE lo hacen retornar a la normalidad .

Estas drogas no alteran la temperatura corporal elevada por factores como elejercicio o aumento de la temperatura ambiente. La fiebre puede ser el resultadode infección o una secuela del daño tisular, inflamación, rechazo de injerto,malignidad u otros estados patológicos. Un rasgo común de estas condiciones esla formación de citoquinas tales como IL-1, IL-6, interferones a y ß y TNF a. Lascitoquinas aumentan la síntesis de PgE2 en los órganos periventriculares y cerca

del área preóptica del hipotálamo, y la PgE2 a través del aumento del AMPc(adenosín monofosfato cíclico) dispara el termostato hipotalámico promoviendo unaumento en la generación de calor y una disminución en la pérdida del mismo .

Los AINE suprimen la fiebre causada por agentes que aumentan la síntesis deIL-1y otras citoquinas que producen fiebre por la síntesis de PgE2, inhibiendo lasíntesis de estas.

Tabla 3. Principal acción farmacológica de los AINEs más utilizados



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- OTROS EFECTOS DE LOS AINEs -

Enfermedad de Alzheimer

Además de los efectos farmacológicos en la inflamación y en la analgesia,

pueden usarse en otras enfermedades que, al parecer, se encuentran pocorelacionadas con ese mecanismo, pero que en realidad no lo son así; unaenfermedad donde son usados los AINEs es en la enfermedad del Alzheimer .

Ésta enfermedad se caracteriza por la pérdida de neuronas y de sinapsis en lacorteza de hipocampo y luego en otras áreas de la corteza cerebral, constituyendoasí un trastorno neurodegenerativo progresivo con un comienzo insidioso,causando demencia, acompañada por alteraciones de las capacidadescognoscitivas, afectando inicialmente la memoria, y posteriormente otrasfunciones. Dicha pérdida de neuronas y de sinapsis se debe a destrucción celular,

la cual ocurre por la acumulación de placas seniles extracelulares (beta amielodes). Cuando el nivel de pérdida de masa neuronal sobrepasa las capacidadescompensatorias de otros circuitos cerebrales, se presentan los síntomasanteriormente mencionados.

La teoría de la cascada amiloide propone una serie de eventos que conlleva ala acumulación extracelular del amiloide, principalmente la que indica que laproteína estructural de la membrana plasmática neuronal llamada APP (amyloid

precursor protein) empieza a ser degradada por una vía metabólica alternativaproduciendo fragmentos de beta-amiloide, insolubles y neurotóxicos, primero

alterando el funcionamiento y finalmente produciendo la muerte celular .

Estoparece estar mediado por mecanismos de estrés oxidativo e inflamatorios. En losestudios de dichos mecanismos inflamatorios, también se ha informado que lasprostaglandinas (PG) liberadas durante la reacción inflamatoria, causan rápidoscambios degenerativos, fundamentalmente la PGA1. Se ha sugerido que lasprostaglandinas inducen elevación del péptido beta-amiloide que conduce a laacumulación de proteínas anormales, las cuales contribuyen a la degeneración ymuerte neuronal.

Se realizó un estudio en 6989 sujetos sin trastornos cognoscitivos, donde se

definieron 4 categorías excluyente en cuanto al uso de AINEs: 1) no uso de AINEs, 2) corto uso de AINEs (1mes o menos de uso acumu l a t i vo), 3) usointermedio de AINEs (más de 1 mes pero < de 24 meses) y 4) uso prolongado(más de 24 meses de uso); como resultado, 394 desarrollaron demencia y de loscuales 293 reunían criterios de Enfermedad de Alzheimer, 56 de DemenciaVascular y 45 otros tipos de demencia. Este meticuloso estudio nos proveeevidencia de que existe una asociación inve r s a entre el uso crónico de AINEs y



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la aparición de EA. Además posee como fuerza metodológica, teniendo siemprecomo limitante el hecho de ser un estudio observacional, el haber seguido a casi 7000 pacientes por un período de casi ocho años. Los resultados muestran unarelación lineal con respecto al tiempo de duración del uso de AINEs y prevenciónde la aparición de la enfermedad, llegando a un riesgo relativo (RR) de 0.20 para

aquellos que usaron AINEs por lo menos por dos años (mostrándose en la tabla

1del primer artículo anexado al final).

Además, los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la síntesis deprostaglandinas mediante la inhibición de las ciclooxigenasas 1 y 2; ésta última seexpresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y seha sugerido que pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando comoresultado el tratamiento profiláctico más apropiado, además de que la terapéuticacon los inhibidores selectivos COX-2 resulta especialmente importante ya que sutolerancia en sujetos ancianos les coloca como agentes de elección para manejo a

largo plazo.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos también pueden reducir laexcesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación dela transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que soncapaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestascelulares al glutamato.

Un estudio australiano en 163 pacientes con demencia 78 con enfermedad de

Alzheimer, 45 con demencia vascular y 40 con otros tipos de demencia y 373

controles, investigó el empleo de 50 medicamentos diferentes y encontraron unarelación inversa entre la enfermedad de Alzheimer y el uso de AINE (incluida la

aspirina) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Las asociaciones más sólidas se encontraron con el empleo concomitante de AINE y aspirina, de dos AINE y de dos bloqueadores H2. Se postula que elempleo de AINE en enfermedad de Alzheimer mejora el desempeño cognoscitivopero no detiene los cambios histológicos.

Sin embargo el mecanismo del efecto de este grupo de fármacos en la

enfermedad de Alzheimer es complejo y desafortunadamente no está totalmenteaclarado.

Quimiopreventivos

Otro mecanismo de acción en el cual pueden usarse los AINEs es comoquimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 seexpresa en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas de cáncer de colon,



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esófago, vejiga, próstata, pulmón, piel y mama. La aspirina y otros AINE son losmedicamentos más utilizados en la quimioprevención del cáncer de colon. Laexpresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90% del cáncer de colonesporádico y hasta en el 40% de los adenomas colónicos y sin elevación en elepitelio colónico normal.

En modelos animales se ha logrado hasta un 90% en la reducción deadenomas intestinales. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminuciónse desconoce. Se ha postulado que podría ser a través de inducción deapoptosis, disminución de angiogénesis o ambas. Un estudio reciente deSteinbach et al 9 mostró el efecto de celecoxib en poliposis familiar adenomatosa. Se conoce que el riesgo de cáncer de colon en poliposis familiar es de casi el100%, asi que se evaluó en este estudio clínico controlado con placebo el empleode dos dosis distintas de celecoxib y un grupo placebo en 77 pacientes.

Después de seis meses de seguimiento se mostró una reducción en el númerode pólipos del 28% en el grupo de dosis alta de celecoxib y del 30% en la sumadel diámetro de los pólipos. El grupo en dosis bajas de celecoxib redujo el númerode pólipos en un 11.9% y el diámetro de los mismo en un 14.6%, mientras elplacebo lo hizo un 4.5% y un 4.9% en esas dos variables. No se encontrarondiferencias estadísticamente significativas entre el grupo de dosis bajas decelecoxib y el placebo. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios fuesimilar entre los grupos, por lo que en la administración prolongada de AINEs debede tomarse en cuenta la gran cantidad de reacciones adversas que se puedenpresentar .

Trombosis

Otro mecanismo de acción importante de los inhibidores selectivos de la Cox-2,es que no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podría más bienincrementar el riesgo de trombosis. El tromboxano A2 no solamente estimula laagregación plaquetaria sino también es un vasoconstrictor potente. Sus efectospuede ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora yla inhibición de la agregación plaquetaria. La prostaciclina es producida en granparte por la Cox-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se

ven afectados con el uso de inhibidores selectivos. La inhibición de la Cox-2 sin la

inhibición de la Cox-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efectovasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y deesa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis. Lo cierto esque la síntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de laCox-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es unprotrombótico.



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- APLICACIONES TERAPÉUTICAS -

Son los fármacos más útiles en la artritis reumatoidea, osteoartritis, tendinitis,cefaleas, dismenorrea, mialgias y neuralgias. En la fiebre reumática agudasuprimen la inflamación aguda. También son útiles en la profilaxis de las

enfermedades asociadas a agregabilidad plaquetaria (coronariopatias, infartoagudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria etc.) En general la vía deadministración de los AINE es la oral, pero algunos de ellos en condiciones muyespecíficas pueden utilizarse por vía parenteral. Existen además preparacionestópicas y de uso oftálmico, cuyo uso debe ser bien fundamentado .

Principales aplicaciones:

Dolor : La mayoría de los AINEs están indicados para el tratamiento del dolor agudo asociado a cefalea, procedimientos dentales, cirugías menores, entre otros.

Sin embargo, debido a su perfil de seguridad, el acetaminofen es preferido que los AINEs y analgésicos opioides para dolor agudo moderado a severo. Además, los AINEs han mostrado un efecto aditivo cuando se administra con analgésicosopioides, lo cual puede ser útil en caso de dolor severo. Las características para eluso de AINEs en el dolor agudo incluyen administración oral, absorción rápida yvida media corta.

Sin embargo, los AINEs vía parenteral también son útiles en el dolor agudoespecíficamente aquel dolor de grado leve±moderado, ya sea vía intravenosa,intramuscular o subcutánea. Es necesario elegirlos según se precise una mayor

capacidad analgésica o antiinflamatoria.

Son de elección en pacientes con dolor agudo que presenten afectación de conciencia o del estado respiratorio. Evitar suutilización en pacientes con antecedentes severos, recientes o en curso, desituaciones asmáticas. Se pueden potenciar si los combinamos con un opiáceo.

El dolor crónico responde bien a los AINEs. Acetaminofen, de nuevo, por suseguridad, es preferido para el dolor crónico de leve a moderado, pero el dolor crónico debido a inflamación responde mejor a AINEs solos o en combinación conopioides u otros agentes.

F iebre: Acetaminofen es el medicamento preferido para tratar la fiebre. Otros AINEs indicados son aspirina, ketoprofeno y naproxeno sódico

.

Osteoartritis. La mayoría de los AINEs están indicados para el tratamiento de laosteoartritis. El acetaminofen es igual de eficaz y menos toxico que los AINEs adosis analgésicas y antiinflamatorias. Ningun AINE a demostrado ser superior enel tratamiento de este padecimiento, lo cual permite seleccionar el fármacobasados en el costo, dosis y la respuesta individual de cada paciente.



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Artritis reumatoide. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son laprimera línea de elección para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se puedenusar en pacientes con artritis leve a severa. Se deben usar AINEs a dosisantiinflamatorias altas, las cuales producen su efecto máximo en 2 a 4 semanas. En algunos pacientes experimentan inflamación continua, a pesar de los AINEs

por lo que se requerirá la adición de corticosteroides.

Gota: La gota es tratada con AINEs solos o con colcicina. Los AINEs indicadosson ondometacina, naproxeno, sulindac, etodolac, ibuprofeno y piroxicam.

Dismenorrea primaria: Se pueden usar ANIEs para el tratamiento de ladismenorrea primaria, un problema asociado con la producción excesiva deprostaglandinas por el endometrio. Se prefiere usar aquellos AINEs con semividascortas y de liberación inmediata.

Enfermedad cardiovascular : Se ha documentado que las dosis bajas deaspirina contribuyen a la prevención de eventos cardiovasculares como lo son el

infarto agudo de miocardio y la isquemia. Estudios epidemiológicos handemostrado que el uso diario de aspirina puede prevenir 100 000 muertesprematuras por infarto al miocardio a nivel mundial. Otros estudios handemostrado que con el uso de 325 g de aspirina diarios disminuyen hasta un 44%el riesgo de sufrir infartos miocárdicos. Dichos beneficios se relacionan con lainhibición de la agregación plaquetaria y con sus otros efectos antiinflamatorios.

Enfermedad de Alzheimer : Muchos estudios epidemiológicos sugieren que el

uso de AINEs puede retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer .

Estaenfermedad de asocia a la formación de la placa amiloide secundaria a laactivación de la cascada inflamatoria. Se desconoce el mecanismo. Se sabe quela inhibición de COX y el sistema complemento por AINEs disminuye la actividadde la microglia, formación de la placa amiloide y muerte celular inducida por prostaglandinas. Sin embargo, debido a la falta de estudios, es importantereconocer que aun no están indicados los AINEs para la prevención y tratamientode la enfermedad de Alzheimer .

- EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON LOS AINES -

La toxicidad gastrointestinal inducida por los AINEs se encuentra entre losacontecimientos medicamentosos adversos graves más frecuentes entre lospaíses industrializados. La exploración endoscópica alta muestra una prevalenciadel 15% - 30% de úlceras en el estómago o el duodeno de los pacientes quetoman regularmente AINEs, y la incidencia anual de complicacionesgastrointestinales clínicamente importantes puede aproximarse al 2%.



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Gráfica 1.- Hemorr agi a y perf or ación GI por

cada 1,000 o personas 2-1

Los efectos adversos asociados con los fármacos antinflamatorios noesteroides (AINEs) son predominantemente de naturaleza gastrointestinal, convariación desde intolerancia leve hasta ulceración gástrica o duodenalpotencialmente mortal, sangrado y perforación.

Esto es puesto de relieve por los resultados de un estudio endoscópico en1826 pacientes con artritis reumatoide y/o osteoartritis

La importancia de esta lesión es queconlleva al riesgo de perforación y/ohemorragia gastrointestinal. Como lo handemostrado varios investigadores, este

riesgo aumenta en particular con elincremento de las edades, y también ha sidodemostrativo en un estudio epidemiológicode más de 25,000 pacientes que recibían

AINEs en comparación con 25,000 controlesde edad comparable. (Grafica1)



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El misotropol es un análogo sintético de la prostaglantina E, que hademostrado proteger la mucosa gástrica y duodeno de voluntarios sanos ypacientes artríticos contra el daño inducido por un grupo químicamente diverso deantiinflamatorios no esteroides (AINEs).

Afectación Hepática

Coincidiendo con el uso sin prescripción medica, la incidencia dehepatotoxicidad por paracetamol esta en aumento. En los Estados Unidos y en elreino unido, la toxicidad por paracetamol se estima que represento el 50 % deltotal de intoxicaciones por medicamentos. En el reino unido la intoxicación por paracetamol parece ser la causa más común de insuficiencia hepática aguda

La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis-dependiente. Las mujeres jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil

parecen tener un riesgo más alto.

L

a magnitud del riesgo de hepatotoxicidadclínicamente relevante en lo usuarios de acido acetilsalicílico no se conoce . Sehan descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepaticas en la mitad de lospacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de acido acetilsalicilico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.

Síndrome De Reye

El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre elsíndrome Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa,especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres

estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982.

En todos estosestudios se encontró una fuerte asociación y mas del 95 % de los casos habíanestado expuestos a los salicilatos.

Afectación Renal

La nefropatía por analgésicos constituye la enfermedad renal crónica masfrecuente relacionada con fármacos y se caracteriza por necrosis papilar yenfermedad tubular intersticial crónica.

Reacciones Hematológicas

Se han publicado varios casos de anemia hemolítica en personas con déficit deglucosa 6-fosfato deshidrogenada expuestas a acido acetilsalicílico y paracetamol. También se ha descrito que los analgésicos antipiréticos provocan agranulocitosis.

En un estudio reciente se emplearon analgésicos de 29 a 180 días antes delingreso, también se comparó entre 113 casos de anemia aplásica y 1,724



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controles. Para el empleo de salicilatos durante 4 o mas días de cualquier semana, la estimación de la tasa de riesgo fue de 2,9, sin embargo, este resultadono era estadísticamente significativo. No hubo asociación entre el empleo deparacetamol y dipirona y la anemia aplásica

Alteraciones Gastrointestinales

La asociación entre los no opiodes y úlcera gástrica y la hemorragia digestivaalta, resulto evidente a partir de estudios de casos y controles realizados . Sehallan tasas de asociación de 2,1 y 3,4 y riesgos atribuibles de 10 a 15 casos por 1000,000 usuarios anuales, respectivamente.

Salicilatos Paracetamol Benzotiacina Ac.

propionico

mefenamico Ketorolaco propacetamol

Irritacion

Gastrica

+++ --- ++ ++ +++ +++

UlceraciónGastrica

+++ --- + + ++ ++

DisfuncionPlaquetaria

+ --- + +

Anemia

hemolitica

++ ++

DisfuncionRenal

+ + + ++ ++

Disfuncion

Hepatica

++ +++ + + + + +++

Reacciones

alergicas

+++ --- + + + +

SNC Tinitus --- Insomniovertigo

Cefaleavertigo

Cefaleaconfucion

Cefalea vertigo

- AINES EN MÉXICO -

Los antiinflamatorios no esteroideos se introdujeron en México a principios delsiglo XX con la importación de la Aspirina de Bayer y después de la segundaguerra mundial con la implantación de la Cafiaspirina.

En la actualidad los AINE tienen un gran uso extendido por todo el país y sepueden obtener sin necesidad de receta médica; por lo que no es posible saber exactamente la cantidad de consumo de estos medicamentos. Las fuentesdisponibles sobre el control y uso de medicamentos en México son lasinstituciones de salud, en especial el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS),que atiende a 46 millones 813 mil derechohabientes; 12 millones 410 miltrabajadores registrados; y 2 millones 22 mil jubilados y pensionados de dicha



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institución lo cual nos refleja aproximadamente el 57% de la población mexicana,respecto a la población nacional de 106.5 millones registrada en 2005.

En estas instituciones se deben destinar grandes porcentajes de supresupuesto para satisfacer la demanda de fármacos en sus derechohabientes, es

por ello que, actualmente, los sistemas sanitarios deben imponer límites,restricciones y orientaciones a la labor del médico, con el propósito de disminuir elgasto en medicamentos y consecuentemente en el sistema de salud .

En nuestro país, el gasto público en salud es del orden del 3% del PIB y hayinstituciones que invierten más de una quinta parte de su presupuesto enmedicamentos (PEMEX, ISSSTE) mientras que la Secretaría de Salud solo gastóel 4.4% en el 2004 . Si bien este gasto se ha mantenido en los últimos años, si seha incrementado el correspondiente a medicamentos en relación con la prestaciónde otros servicios de salud. Por lo tanto, las instituciones mexicanas de salud

laboran con cuadros básicos de medicamentos los cuales son una herramientaindispensable para planear, programar, presupuestar, adquirir, suministrar einventariar los insumos para la salud en el proceso de abasto.

AINEs más utilizados en México

El cuadro básico del IMSS contempla 7 medicamentos no esteroideos, variosde ellos en diversas presentaciones, y son utilizados para el dolor, la fiebre y lainflamación. Los medicamentos son los siguientes:

y Ácido acetilsalicílico VO 300 y 500mg

y Clonixinato de lisina IV/IM en presentaciones de 100mg.

y Ketorolaco tiometafina IV/IM en 30g

y Metamizol sódico (dipirona) VO 500mg e IV/IM en 500mg/mL,

y Paracetamol o acetaminofen 500mg VO consumido muy frecuentementecomo analgésico y antipirético, destacando su utilización en pacientespediátricos en presentaciones de 100mg/1mL VO y 300mg en supositorio.

y Naproxeno 500mg VO

y Diclofenaco 100mg VO y 75mg IM empleados a menudo para tratar doloresarticulares y musculares.

En el mercado mexicano se encuentra a la venta prácticamente todos los AINEsclásicos en diversas presentaciones y son muy elevadas las ventas de las marcas



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comerciales populares como ADVIL, ASPIRINA, TEMPRA, SEDALMERK,FL ANAX, NAXEN, CATAFL AN entre otros.

Entre los Cox-2 que se venden en México están el Celebrex (celecoxib) Dinastat ( parecoxib), Sarcop (etorecoxib) y el lumiracoxib. Se recomiendan estos

medicamentos sólo en enfermedades crónico-degenerativas como la osteoartritiso artritis reumatoide, mientras que para otro tipo de males se opte por medicamentos como los opioides que cuando se utilizan adecuadamente son muyseguros. Luego del retiro y las restricciones para los coxibs, México haconsiderado el uso de analgésicos opioides y ha iniciado una campaña parautilizarlos de manera racional. El Vioxx, fue retirado del mercado mundial enseptiembre de 2004 luego de que se le asoció con la muerte por paro cardíaco aquienes se les suministraba, por lo tanto la Secretaría de Salud (SSA) prohibió suventa en todos los establecimientos farmacéuticos del país el día 30 del mismomes.

En abril de 2005, la FDA de EU ordenó retirar del mercado el medicamentoBextra (valdecoxib), ³por que aumenta el riesgo en los consumidores de sufrir ataques cardiacos y de apoplejía a quien lo consuma´. El día 7 del mismo mes, laSSA a través de la Comisión Federal para la Protección contra riesgos sanitarios(Cofepris), solicitó cancelar la venta de Bextra. Un nuevo estudio de la AgenciaEuropea del Medicamento, presentado el 30 de junio, confirmó que Celebrex yBextra aumentan el riesgo de infartos cardiacos, cerebrales y reacciones cutáneasgraves. Y ordenó el retiro definitivo de Bextra.

A nivel local, en el estado de Baja California, el ISSSTECALI cuenta con unapoblación superior a los 120,000 derechohabientes. Esta institución mantieneprácticamente los mismos medicamentos AINEs del IMSS exceptuando elclonixinato de lisina; en cambio, maneja unos cuantos medicamentos más como laindometacina 25 y 50mg VO y 100mg en supositiorio, ibuprofeno 400 y 800mg VOy suspensión 100mg/5mL, nimesulide 100mg VO y 100mg/mL.

Existen en uso combinaciones de fármacos como naproxeno-paracetamol,naproxeno-carisoprodol para contractura y dolores musculares en 250 y 200mgrespectivamente y diclofenaco y colestiramina. También se aplican los COX-2

como el piroxicam 10, 20mg VO y el meloxicam 7.5mg VO

.



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- USO Y ABUSO DE AINES -

Uso

Es importante conocer cual es el uso adecuado de los fármacos

antiinflamatorios no esteroideos para evitar caer en el abuso, por lo tanto esnecesario saber las indicaciones de estos medicamentos, como se muestra acontinuación.

Consideraciones para la elección de un AINE.

Costo. Se deben considerar aquellos AINEs menos costosos paraproporcionar al paciente al menos dos medicamentos que estén a sualcance. Entre los ejemplos se encuentran aspirina, diclofenaco sódico,indometacina, sulindac, naproxeno sódico, meclofenamato sódico ypiroxicam.

Toxicidad gastrointestinal. Al menos un AINE con incidencia relativamentebaja de ulceración gastrointestinal y hemorragia debería considerarse enpacientes de alto riesgo. Algunas opciones son: celecoxib, rofecoxib,etodolac y nabumetone.

Toxicidad renal. Deben considerarse aquellos fármacos con baja incidenciade toxicidad renal como celecoxib, etodolac, nabumetone, rofecoxib ysulindac.

Efecto plaquetario. Dosis bajas de aspirina es de las mejores opciones paratener efecto inhibidor plaquetario. Sin embargo, este efecto debe evadirse enpacientes que esten en tratamiento con warfarina, heparina u otros agentesantitrombóticos. Para el uso de AINEs en estos pacientes se cuenta concelecoxib, nabumetone y rofecoxib.

Frecuencia de dosis. Para el uso crónico de AINEs se deben considerar aquellos que puedan administrarse una vez al día o incluso 2 veces. Entre lasopciones están oxaprozin, rofecoxib, formulaciones de liberación sostenida

de etodolac, ketoprofeno, naproxeno o piroxicam.

Otros AINEs que sepueden administrar cada 12 o 24 horas son celecoxib, nabumetone,diclofenaco sódico de liberación sostenida e indometacina.

Tiempo de acción y vida media. Es importante tener al menos dos AINEs enconsideración cuya absorción sea rápida y su accion inmedita para su uso endolor aguso, fiebre e inflamación. Los AINEs que pueden administrase cada 4



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a 8 horas y que están indicados para el dolor son aspirina, diclofenaco,etodolac, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, meclofenamatosódico y ácido mefenámico.

Formulaciones líquidas. Deben considerarse presentaciones líquidas de AINEs para usarse en niños, ancianos y pacientes con disfagia o en quienesse están alimentando mediante tubos. Algunos ejemplos son ibuprofeno,naproxeno y rofecoxib.

Abuso

La sobredosis, así como también el envenenamiento tanto agudo como crónico,es más severo con el uso de aspirina y otros salicilatos . La sobredosis desalicilatos lleva a una morbimortalidad significativa como resultado de acidosis,desequilibrio hidroelectrolítico y efectos en el sistema nervioso central y otros

órganos.

Aunque de forma menos severa, la sobredosis de otros AINEs puedecausar daño multisistémico e incluso la muerte.

Consejos sobre el uso de AINEs.

- Insistir en el tratamiento prescrito por el médico, su pauta y duración,desaconsejando la automedicación.

- La vía oral es la de elección, siempre que sea posible, ya que ofrece unmejor control de la absorción.

- Nunca asociar dos AINEs diferentes y evitar duplicidad de dosis. - Se administrará la dosis mínima eficaz.

- Evitar tratamientos prolongados. - No asociar AINEs de diferentes vías de administración.

- RECOMENDACIONES GENERALES EN EL USO DE AINES -

En los procesos sin componente inflamatorio donde el síntoma predominante esel dolor, debería iniciarse el tratamiento con un analgésico. Si no se consiguemejoría, debería iniciarse el tratamiento con un AINE, eligiendo el que menosefectos secundarios produzca al paciente y sea más eficiente.

Se debe comenzar con la dosis mas baja posible e irla incrementando, si se ve

necesario, en función de la respuesta terapéutica y efectos adversos.

Usar preferentemente un AINE conocido por su experiencia de uso antes deutilizar otros nuevos que no han demostrado suficientemente su eficacia yseguramente sean menos eficientes preferiblemente los de vida media corta paraevitar problemas con los efectos adversos.



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Se debe esperar un mínimo de 2 semanas a la respuesta terapéutica, que si nose obtienen conduce a replantear el diagnostico y reintentar tratamientocombinado de AINE. La ingesta del AINE debe hacerse con un vaso de aguapermaneciendo unos 15 minutos de pie para evitar posible irritación esofágica.

Recomendaciones de usos de AINEs en pacientes con otras patologíasasociadas

Pacientes con alteración renal: Los pacientes con la función renal alterada y entratamiento con AINEs pues empeorar como consecuencia de la inhibición de lasíntesis de prostaglandinas. En el caso que estén en tratamiento conantidiabeticos orales, además, puede desplazarse el fármaco de su unión a lasproteínas plasmáticas con lo que se incrementara su actividad hipoglucemiana. Enestos pacientes se deberían realizar controles periódicos de creatinina sérica y desu aclaración y administrar el AINE a la dosis mas baja posible .

Pacientes con alteración hepática: La mayoría de los AINEs sonpotencialmente hepatotóxicos, por lo que en tratamientos crónicos con AINEsdeberían monitorizarse las enzimas hepáticas. Un aumento de estas 2 veces suvalor normal debe alertar sobre una posible hepatotoxicidad. Si las enzimasaumentan progresivamente o hay síntomas de enfermedad hepática, se debesuspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con insuficiencia cardiaca: La disminución de la volemia asociada a lainsuficiencia cardiaca provoca la producción de prostaglandinas renales para

mantener la perfusión renal.

Al bloquear los AINEs la producción de estasprostaglandinas, también bloquean la vasodilatación compensadora, se retienesodio y agua, con lo cual se empeora la insuficiencia cardiaca. Se debe hacer unadeterminación de la creatinina y electrolitos en los 7 primeros días del tratamiento. En pacientes en tratamiento con digoxina se corre riesgo de intoxicación digitálicadebido a la reducción del aclaramiento de creatinina que provocan los AINEs.

Pacientes con hipertensión arterial: Los AINEs interaccionan con todos losantihipertensivos cuyo mecanismo de acción se basa en el incremento de lasíntesis de prostaglandinas vasodilatadores como diuréticos de asa, tiazidas,

betabloqueantes, alfabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidota deangiotensina. Se debe monitorizar la tensión arterial de pacientes que tomen AINEy diuréticos, betabloqueantes o IECA. Pueden utilizarse con antagonistas de calcioy alfa-adrenérgicos.

Pacientes con alguna patología gástrica: Utilizarlos solo si es necesario . Utilizar tratamiento alternativos en la medida de lo posible, sobre todo cuando pueda sesuficiente un analgésico.



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- CONCLUSIÓN -

La importancia de los antiinflamatorios no esteroideos como fármacosindispensables en la terapéutica queda por demás fundamentada en lasprescripciones diarias de los médicos en todo el mundo. Son los fármacos más

utilizados globalmente y de elección en aquellos padecimientos en los que sepretende controlar el dolor, la elevación de la temperatura y la inflamación .

El propósito de este artículo de revisión fue presentar al lector datos actualescon respecto al uso de los AINE sin dejar de mencionar las bases conocidas yampliamente aceptadas que de ellos se conocen. Hemos ido más allá del fininformativo al inclinar nuestra opinión a favor de ciertos autores y sus hallazgos,guiados por la actual perspectiva de evaluar todos los sucesos a un nivelsubcelular .

Así nos hemos encontrado con el análisis de la ciclooxigenasas desde suestructura hasta su distribución tisular y la importancia que conlleva la expresióndiferencial de las enzimas en relación con la selectividad de los AINE por ellas.

Presentamos también algunas investigaciones que proponen mecanismosindependientes a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas para los fármacos . Se incluyen procesos en los que intervienen canales iónicos sensibles a loscambios de pH en la inflamación, la inhibición de la óxido nítrico sintetasa ycambios en la regulación génica en la analgesia, así como la alteración que los

AINE provocan en la formación de radicales libres involucrados en la

degeneración neuronal.

Con las nuevas propuestas como mecanismo de acción, surge una ampliagama de aplicaciones terapéuticas que no habían sido consideradas hasta ahora. Los AINE podrían ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer oel cáncer de colon de acuerdo a los datos que presentamos en este artículo.

Debido a su amplia utilidad en diversas enfermedades y por ser fármacos deprimera mano para atender el principal síntoma de consulta, que es el dolor, se haprestado a un abuso en su utilización, el cual incluye la administración de más deun antiinflamatorio no esteroideo, la elevada frecuencia de cada administración yla duración prolongada del tratamiento, en el caso particular de enfermedadescrónico degenerativas. Dicho problema se ve propiciado tanto por el médico comopor la población en general, lo que conlleva a una gama de efectos adversosproducidos por la no moderación e inespecificidad del fármaco.

Los avances no se limitan a las características del xenobiótico sino que seextienden al paciente y su reacción ante el fármaco . Se han identificado los



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componentes microsómicos del sistema enzimático hepático que biotransforma alos AINE en el efecto de primer paso. La diversidad de medicamentoscorresponde a la variedad de enzimas encargadas de su modificación . Una vezidentificadas, éstas se vuelven el blanco farmacológico en caso de que elmetabolismo hepático reduzca considerablemente la concentración plasmática del

fármaco y con ello su eficacia.

Con lo anterior se ha demostrado el enfoque novedoso de la informaciónpresentada. La información se ha obtenido en su mayoría de artículos dedivulgación científica a donde remitimos al lector que se encontrará con lecturaspor demás interesantes. Será cuestión de tiempo cuando la información queahora es presentada sea utilizada para la creación de nuevos fármacos conmecanismos de acción distintos y eficacia superior a los AINE.



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Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS): Cuadro básico de medicamentos

Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado de Baja

California (ISSSTECALI): Cuadro básico de medicamentos

Comparecencia del Director General del IMSS, Lic. Fernando Flores, ante laComisión de Salud y de Seguridad Social del Senado de la República

Consejo Nacional de Población (CONAPO) México

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