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Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(1):36–40

Revista Portuguesade Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

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evisão

leptina e o seu impacto metabólico nas lipodistrofias

va Laua,b,∗, Paula Freitasa,b, Ana Isabel Oliveiraa,b e Davide Carvalhoa,b

Departamento de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Centro Hospitalar São João, EPE, Porto, PortugalFaculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal

nformação sobre o artigo

istorial do artigo:ecebido a 3 de dezembro de 2013ceite a 25 de março de 2014n-line a 2 de julho de 2014

alavras-chave:eptinaipodistrofiabesidadeetabólico

r e s u m o

A leptina é uma hormona produzida, predominantemente pelo adipócito, sendo fundamental naregulac ão da homeostasia energética. Atua como sinalizadora da massa gorda existente no organismo,estando envolvida no controlo e balanc o dos lípidos nos tecidos não adiposos, na ingestão alimentar etermogénese, com subsequentes implicac ões metabólicas.

O tratamento de substituic ão com administrac ão de leptina constitui um avanc o na compreensão etratamento das várias síndromes lipodistróficas conhecidas, caracterizadas por um estado de hipolep-tinemia. O tratamento com a formulac ão recombinante de metreleptina está associado a melhoria dahiperinsulinemia, insulinorresistência, hipertrigliceridemia e anomalias neuroendócrinas, sem aparen-tes efeitos adversos significativos, o que constitui a base fisiopatológica que apoia o tratamento destesdoentes com metreleptina.

© 2013 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Publicado por ElsevierEspaña, S.L. Todos os direitos reservados.

Leptin and its metabolic impact on lipodystrophy

eywords:eptinipodystrophybesityetabolic

a b s t r a c t

Leptin is a hormone produced predominantly by adipocytes, essential in energy homeostasis regulation.It acts as a sensor of body fat mass stores, being involved in lipids control in non adipose tissues, foodintake and thermogenesis with subsequent metabolic implications.

Leptin administration in replacement doses constitutes an important step forward in the understandingand treatment of various lipodystrophic syndromes, conditions characterized by a hypoleptinemic state.

Particularly, recombinant methionyl leptin administration in patients with lipodystrophy exhibitingsevere hypoleptinemia ameliorated hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperglycemia, hypertriglyce-ridemia, and neuroendocrine abnormalities without significant adverse effects, providing the rationalefor metreleptin treatment in these patients.

© 2013 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Published by Elsevier

leptina e a lipodistrofia – conceitos gerais

Em 1994, Zhang et al. identificaram o gene ob, localizado noromossoma 7 (7q31.3), e o seu produto, a leptina1. Desde aua caracterizac ão a leptina tem adquirido importância crescente

omo molécula fundamental na regulac ão do balanc o energético.

leptina é uma hormona produzida, predominantemente pelo adi-ócito, atuando como um sinalizador da quantidade de energia

∗ Autor para correspondência.Correio eletrónico: Evalau.med@gmail.com (E. Lau).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpedm.2014.03.003646-3439/© 2013 Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo. Pub

España, S.L. All rights reserved.

acumulada e de massa gorda existente no organismo. A leptina étambém uma hormona liporeguladora que controla a homeosta-sia dos lípidos nos tecidos não adiposos, especialmente duranteos períodos de sobrealimentac ão2. Deste modo, os seus níveiscirculantes correlacionam-se estreitamente com as reservas detecido adiposo, ou seja, o aumento da adiposidade conduz a umaumento da produc ão de leptina, enquanto uma diminuic ão demassa gorda está associada a uma reduc ão da sua expressão3.

A leptina possui recetores próprios (ObR, LEPR), conhecendo-se6 isoformas. No homem são expressas apenas 4 destas isoformaspor espac amento alternativo4, destacando-se a isoforma B por sera mais importante5. Ao atuar através destes recetores localizados

licado por Elsevier España, S.L. Todos os direitos reservados.

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o hipotálamo, a leptina é genericamente responsável pela inibic ãoa ingestão alimentar e aumento da termogénese, o que contribuiara a manutenc ão de adequadas reservas lipídicas e manutenc ãoo peso corporal6. A sua secrec ão é pulsátil, sendo caracterizada porm ritmo circadiano, com níveis menores ao início e meio da tarde

mais elevados entre o meio da noite e manhã cedo7. A pulsatibi-idade da leptina parece não ser diferente em indivíduos magros ebesos. No entanto, os obesos possuem pulsos de maior amplitude7.o que concerne ao género, as mulheres apresentam níveis maislevados do que os homens, o que se revela independente do índicee massa corporal e se atribui a diferenc as na massa gorda e suaistribuic ão e às hormonas sexuais8,9.

As lipodistrofias são um grupo raro e heterogéneo de doenc asssociado a uma deposic ão anormal de tecido adiposo. Sãoaracterizadas pela perda seletiva de gordura subcutânea eisceral, existindo formas parciais ou completas, genéticas oudquiridas10, associadas ou não a hipertrofia do tecido adiposooutra localizac ão11. Existe uma considerável heterogeneidadeelacionada com o padrão e extensão de perda de massa gordantre os diversos tipos de lipodistrofia, o que torna o diagnós-ico desafiante. Nas mulheres, as lipodistrofias parecem ser maisacilmente reconhecidas, comparativamente aos homens, nos quaisma aparência atlética é mais frequente, diminuindo o limiar deuspeic ão11. Na presenc a de um homem com estrutura muscularroeminente e baixa atividade física, deverá suspeitar-se de uma

ipodistrofia.A lipodistrofia é frequentemente associada a um amplo espectro

e anomalias metabólicas, tais como resistência à insulina, diabe-es tipo 2, hipertrigliceridemia, esteatose hepática, síndrome devários poliquísticos e acantose nigricans12,13. A gravidade destasomplicac ões metabólicas, quando presentes, correlaciona-se com

extensão da perda de gordura14. Apesar dos progressos verifica-os na última década e da leptina poder assumir um papel relevantea base fisiopatológica das complicac ões metabólicas associadas às

ipodistrofias, muitos dos mecanismos permanecem ainda poucolaros.

lterac ões metabólicas na lipodistrofia

Os mecanismos envolvidos na insulinorresistência e desregu-ac ão metabólica, presente nos doentes com lipodistrofia, per-

anecem controversos. Inicialmente estes distúrbios comuns àsipodistrofias foram apenas relacionados com a deposic ão anormale tecido adiposo, o que condicionava uma acumulac ão anor-al de triglicerídeos no fígado, músculo e células �-pancreáticas,

riginando resistência à ac ão da insulina e posterior desenvolvi-ento de diabetes15,16. Isto era explicado com base na acumulac ão

ntracelular de derivados de ácidos gordos, o que resultava nativac ão da proteína cinase C e, consequentemente, na ativac ãoa cascata serina/tirosina e aumento da fosforilac ão em serina doubstrato 1 do recetor da insulina (IRS-1). A diminuic ão da capaci-ade do recetor se fosforilar em tirosina, após estímulo da insulina,onduziria a uma diminuic ão da ativac ão da fosfatidilinositol-3inase, enzima chave na translocac ão do transportador de gli-ose tipo 4 (GLUT4) no músculoesquelético15,16. Estas alterac õesa transduc ão de sinal culminavam, por fim, num estado carac-erizado por resistência à insulina. De modo semelhante, seriaxplicada a insulinorresistência a nível hepático, conjuntamenteom o aumento da neoglicogénese hepática, associada ao aumentoe ácidos gordos circulantes17.

No entanto, estudos recentes apontam para mecanismos bemais complexos na génese de insulinorresistência e distúrbios

etabólicos associados. Em primeiro lugar, o tecido adiposo

ubcutâneo funciona como um reservatório onde se acumulam tri-licerídeos. Na lipodistrofia, a sua atrofia, elimina um potencialeservatório, passando a verificar-se o depósito ectópico noutros

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locais. Neste sentido, o transplante de gordura de ratos normaispara roedores com lipodistrofia congénita conduziu a uma francamelhoria da sensibilidade à insulina, diferente do que ocorreuquando se efetuou transplante de gordura de ratos com deficiên-cia de leptina para roedores lipodistróficos, em que não foi possívelreverter as anomalias metabólicas18. Estas observac ões evidenciamo papel ativo da leptina na regulac ão do balanc o energético emdoentes com lipodistrofia.

Para além disso, constatou-se que os doentes com lipodistro-fia apresentavam tendencialmente níveis mais baixos de leptina14,o que poderá condicionar hiperfagia nestes indivíduos. Assim,alguns autores defendem que as baixas concentrac ões de leptinasão responsáveis pela insuficiente inibic ão dos centros regularesdo apetite localizados no hipotálamo, o que determina aumentoda libertac ão de hormonas orexigénicas e inibic ão da libertac ão defatores anorexigénicos6. Em modelos animais, a administrac ãode leptina está associada à alterac ão da secrec ão de neuropeptídeosorexigénicos e anorexigénicos e sinaliza a supressão do apetite19.Ao ser libertada na circulac ão sanguínea, a leptina atravessa abarreira hematoencefálica e liga-se aos seus recetores no hipotá-lamo. Aqui, é responsável pela regulac ão de peptídeos orexigénicos,suprimindo a expressão do neuropeptídeo Y, do peptídeo relacio-nado com a proteína agouti, da hormona que concentra a melanina,da galanina, do peptídeo relacionado com a galanina e da ore-xina (fig. 1). Simultaneamente, promove a libertac ão de hormonasanorexigénicos, tais como a pró-opiomelanocortina, reguladoresda transcric ão da cocaína e anfetamina, a hormona libertadora dacorticotrofina (CRH) e o fator neurotrófico derivado do cérebro,o que inibe o apetite6,20–22. Em consonância, verificou-se tam-bém que a administrac ão de leptina a humanos portadores demutac ões homozigóticas inativadoras do seu gene, era responsá-vel pela diminuic ão do aporte energético numa refeic ão23. Nestecontexto, e assumindo que a lipodistrofia está associada a umestado de hipoleptinemia, surge o interesse na utilizac ão da leptinacomo potencial forma de tratamento nas lipodistrofias, nomeada-mente no que diz respeito ao seu efeito no controle do apetite,regulac ão e homeostasia energética e consequentemente rever-são das anormalidades metabólicas. São já alguns os autores queprocuraram estabelecer os benefícios do uso de leptina no trata-mento destes doentes. Num estudo realizado por Petersen et al.verificou-se que a reposic ão da leptina para os seus níveis fisi-ológicos aumentava cerca de 2 vezes a supressão de produc ãohepática de glicose e aumentava 2 vezes a captac ão de glicosemediada pela insulina, a nível periférico24. Num outro estudo,levado a cabo por Chong et al., 48 doentes com lipodistrofia foramtratados com leptina observando-se melhoria do equilíbrio glicé-mico e da dislipidemia25. Alguns dados sugerem também que aleptina, além de reverter a insulinorresistência, poderá ser umaimportante opc ão terapêutica na melhoria da esteatose hepáticafrequentemente associada26. Os efeitos da leptina no que concernea saciedade e saciac ão são ainda pouco conhecidos. Importa com-preender estes 2 conceitos: a saciedade determina o intervalo entre2 refeic ões; a saciac ão corresponde ao ponto em que o indivíduodeixa de ter fome durante uma refeic ão, culminando no términoda ingestão. Mc Duffie et al.procuraram estabelecer, de forma pio-neira, a relac ão da leptina com o comportamento alimentar e com ocontrole do apetite, num grupo de 8 mulheres com lipodistrofia26.Este estudo demonstrou que o tratamento com leptina em doentescom lipodistrofia resultava numa diminuic ão da durac ão do tempode saciac ão, diminuic ão do aporte calórico e aumento do tempo desaciedade. Observaram ainda diminuic ão das concentrac ões de gre-lina, hormona responsável pelo aumento do apetite, o que reforc ou

a importância da leptina no controlo da saciedade. Pelo contrário,não se verificaram alterac ões no peptídeo semelhante ao glucagon 1(GLP-1). Apesar destas observac ões terem aberto portas para outrosestudos sobre os efeitos da leptina no domínio do comportamento

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Hipotá lamo

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Núcleo arq ueado

Hipotálamo

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Agentes anorexigénicos

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Figura 1. Esquema simplificado dos

limentar, é importante ressalvar algumas limitac ões da análisefetuada, nomeadamente pelo reduzido tamanho e heterogenei-ade da amostra, uma vez que nem todos os doentes possuíam

mesmo tipo de lipodistrofia, além da inexistência de um grupoontrole tratado com placebo. Num outro grupo de 15 doentes comormas graves de lipodistrofia o tratamento com leptina durantem ano reduziu substancialmente o apetite e aumentou a sacie-ade, o que se traduziu em reduc ão ponderal27. São, no entanto,ecessários estudos adicionais que clarifiquem o hipotético papelo tratamento da leptina no controlo do apetite.

ratamento com leptina

A leptina está disponível para utilizac ão na formulac ão deetreleptina (MetHuLeptin), produzida por engenharia gené-

ica usando Escherichia coli. A metreleptina foi aprovada para oratamento das lipodistrofias no Japão. A U.S. Food and Drug Adm-istration (FDA) e oEndocrinologic and Metabolic Drugs Advisoryommittee (EMDAC) anunciaram em 12/2013 a recomendac ão doso da metreleptina no tratamento de doentes pediátricos e adultosom lipodistrofia generalizada, com base na evidência substanciale que os benefícios excedem os riscos. A EMDAC, no entanto, nãoecomenda o tratamento com metreleptina em doentes com formase lipodistrofias parciais. A posic ão da EMDAC não é vinculativa,guardando-se para breve a posic ão oficial da FDA.

Num estado de deficiência de leptina, a atividade do córtexrontopolar parece ser responsável pelo autocontrole cognitivo norocessamento de estímulos alimentares. Estudos de RM funcionalermitiram demonstrar que a terapêutica com leptina em indiví-uos com carência de leptina causam uma reduc ão da atividade do

órtex frontopolar ao longo do tempo, o que parece estar associ-do com a diminuic ão da necessidade de autocontrole em relac ão

ingestão alimentar28,29. Deste modo, o tratamento com leptinaarece promover a perda de peso, sem, no entanto, promover

as de regulac ão central do apetite.

efeitos inibitórios a nível cognitivo. A elevac ão dos níveis de lep-tina, além do seu efeito no processamento cognitivo de estímulosalimentares, poderá contribuir para reduzir ainda a lipotoxici-dade, minimizando a acumulac ão ectópica de lípidos em tecidosnão adipocitários através da oxidac ão de ácidos gordos induzidapela leptina. Adicionalmente, o tratamento com leptina, apesardos ainda escassos dados e estudos existentes, poderá contribuirpara a reduc ão da ingestão alimentar e perda de peso27,30. Noentanto, a perda de peso induzida por restric ão alimentar em rati-nhos lipodistróficos transgénicos não resulta em modificac ões dasconcentrac ões de insulina e glicose, o que sugere que os efeitosbenéficos da leptina são independentes dos seus efeitos no peso30.

Importa ainda ressalvar que a eficácia da terapêutica parecedepender dos níveis basais de leptina. Nas hipolipetinemias graves(leptinas em jejum inferiores a 4-5 ng/mL) associadas a vários tiposde lipodistrofias humanas a terapêutica de substituic ão melhoramarcadamente a dislipidemia, a insulinosensibilidade e reduz osníveis de HbA1C e o conteúdo de gordura intra-hepático31,32. Alémdisso, verificou-se reduc ão marcada dos níveis de glicemia emjejum e HbA1C, mesmo em doentes não controlados com as outrasterapêuticas antidiabéticas ou insulina em altas doses. A magnitudedo seu impacto no controlo metabólico reflete-se, adicionalmente,pelo facto de alguns doentes com diabetes lipoatrófica tratados comleptina durante 12 meses deixarem de necessitar de toda a tera-pêutica antidiabética anteriormente instituída27. Em consonância,em estudo de clamp hiperinsulinémico-euglicémico foi possíveldemonstrar uma marcada melhoria da insulinosensibilidade33.Estes efeitos metabólicos foram observados quer na insulinosen-sibilidade hepática quer a nível corporal total. Constatou-se, ainda,uma reduc ão de 86% no conteúdo de triglicerídeos a nível intra-

-hepático e de 33% no compartimento intramuscular33.

A eficácia do tratamento com leptina estende-se aos diversostipos de lipodistrofia – genéticas e adquiridas –, mantendo-se aolongo de 8 anos de terapêutica32.

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Numa análise de mais de 100 doentes com lipodistrofia graverovenientes de vários ensaios, o tratamento com leptina demons-rou melhoria em diversos parâmetros metabólicos, incluindo oontrolo glicémico, a insulinosensibilidade, os triglicerídeos plas-áticos, a ingestão calórica, o volume e conteúdo lipídico hepático,

os lípidos intramiocelulares34.Alguns autores consideram, no entanto, que em doentes com

oderada hipoleptinemia a terapêutica com leptina melhora o per-l lipídico, mas é pouco eficaz no controlo glicídico35.

É importante sublinhar que estes dados provêm de ensaios aber-os e não controlados, pelo que devem ser interpretados de formaautelosa. São necessários estudos bem desenhados, cruzados, ale-torizados e controlados com placebo, de forma a possibilitaremão só a avaliac ão dos benefícios, mas também de possíveis efei-os adversos da leptina. Em indivíduos lipodistróficos tratados comeptina foram descritos deteriorac ão da func ão renal e desenvol-imento de linfomas35–37, o que apoia a necessidade de maiornvestigac ão nesta área em crescente domínio.

ipodistrofia por vírus de imunodeficiência humana

No homem existem cerca de 1.000 casos de síndrome deipodistrofia congénita descritos, sendo atualmente a forma de lipo-istrofia ligada a infec ão pelo vírus da imunodeficiência humanaVIH [forma adquirida]) a causa mais frequente de lipodistrofia,nclusivamente no nosso país38.

Na lipodistrofia VIH observa-se uma alterac ão da cinética dosípidos: lipólise acelerada, diminuic ão da oxidac ão da gordura eumento da reesterificac ão hepática dos ácidos gordos.

Em doentes com lipodistrofia do VIH, em ensaio aleatorizado,ruzado controlado com placebo, a leptina em doses fisológi-as melhora os distúrbios metabólicos39, sendo responsável pelaiminuic ão da massa gorda central em 15%, melhoria significa-iva da insulinosensibilidade e dos níveis de glicose e insulina,pesar de não ter efeitos nos lípidos colesterol e triglicerídeos39.um outro ensaio de 6 meses comprovaram-se estes resultados,

endo, no entanto, ocorrido melhoria do perfil lipídico: diminuic ãoo colesterol LDL, não HDL e aumento do HDL40. A melhoria da

nsulinosensibilidade foi fundamentalmente a nível hepático, masão a nível muscular40. Estes resultados sugerem que a terapêuticaom leptina é eficaz na lipodistrofia do VIH, sendo a sua eficáciaependente do tempo de tratamento.

Num pequeno ensaio recente, aleatorizado, duplamente cego,ontrolado com placebo, a administrac ão de leptina melhorou osarâmetros glicídicos e os níveis de colesterol não HDL, no entanto,ão alterou a cinética dos lípidos, o que reflete a discrepância entrensaios41.

Em animais, a administrac ão de adiponectina demonstrouelhorar a insulinosensibilidade e a dislipidemia42,43. A tera-

êutica combinada de leptina e adiponectina parece normalizarompletamente a insulinosensibilidade42. A adiponectina não estáinda disponível, pelo que foram ensaiadas terapêuticas queumentam os níveis de adiponectina como as gliatzonas. Compa-ativamente à administrac ão de pioglitazona isolada, a terapêuticaombinada da leptina com um estimulador dos níveis de adiponec-ina – a pioglitazona –, reduziu os níveis de insulina, aumentou osíveis de adiponectina, melhorou a insulinorresistência e diminuiu

hiperglicemia pós-prandial após uma refeic ão padrão, em doentesom infec ão VIH44.

onclusão

A descoberta da leptina, como se pode constatar, revolucio-ou o papel atribuído ao tecido adiposo, atualmente consideradorgão endócrino fulcral no balanc o energético. Apesar das evidên-ias atuais serem unânimes quanto à importância da leptina como

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interveniente na base fisiopatológica das lipodistrofias, são aindanecessários estudos que comprovem os seus efeitos na modulac ãodo comportamento alimentar. É imperiosa a realizac ão estudos acurto prazo que determinem a eficácia e seguranc a do uso da leptinarecombinante no tratamento das lipodistrofias.

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