EFECTOS BIOLÓGICOS EFECTOS BIOLÓGICOS

DE LAS DE LAS ADIPOQUINASADIPOQUINAS

Sonia Arilla LunaSonia Arilla LunaLaura Botello MorteLaura Botello Morte

ADIPOQUINASADIPOQUINAS

SÍNDROME METABÓLICOSÍNDROME METABÓLICO Resistencia periférica a Resistencia periférica a

insulina insulina Intolerancia a Intolerancia a la glucosala glucosa

HiperinsulinemiaHiperinsulinemia Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2 DislipidemiaDislipidemia Hipertensión arterialHipertensión arterial Enfermedad coronariaEnfermedad coronaria

OBESIDAD CENTRALOBESIDAD CENTRAL

Criterios propuestos por la OMS para Criterios propuestos por la OMS para el diagnóstico del SM.el diagnóstico del SM. Parámetros principalesParámetros principales

Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga ≥140 mg/dl2hr post-carga ≥140 mg/dl

Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normalResistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal Captación de Captación de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémicoglucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémico

Otros parámetrosOtros parámetros Hipertensión arterialHipertensión arterial ≥140/90 mmHg ≥140/90 mmHg TriglicéridosTriglicéridos ≥150 mg/dl ≥150 mg/dl Colesterol de HDL (C-HDL)Colesterol de HDL (C-HDL) Hombres < 35 mg/dl Hombres < 35 mg/dl

Mujeres   < 39 mg/dl Mujeres   < 39 mg/dl Obesidad abdominalObesidad abdominal Circunferencia abdominal (cresta ilíaca) Circunferencia abdominal (cresta ilíaca)

Hombres > 102 cm ; Mujeres  > 88 cm  Hombres > 102 cm ; Mujeres  > 88 cm  o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2 o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min

ADIPONECTINAADIPONECTINA Sintetizada por tejido Sintetizada por tejido

adiposo blancoadiposo blanco

247aminoácidos, 30kDa247aminoácidos, 30kDa

Gen apM1, locus3q27 Gen apM1, locus3q27 relación con diabetes!relación con diabetes!(mutaciones (mutaciones hipoadiponectinemia)hipoadiponectinemia)

Hidroxilada y glicosilada para Hidroxilada y glicosilada para tener actividadtener actividad

OLIGOMERIZACIÓNOLIGOMERIZACIÓN

Forma Forma GLOBULARGLOBULAR resulta de digestión con tripsina resulta de digestión con tripsina TRÍMEROS en músculo estimulan TRÍMEROS en músculo estimulan ββ-oxidación-oxidación HEXÁMEROS (HEXÁMEROS (LMWLMW) en hígado evitan salida de glucosa) en hígado evitan salida de glucosa Cantidad Cantidad HMWHMW aumentada en mujeres, y en tratamiento aumentada en mujeres, y en tratamiento

ADIPONECTINAADIPONECTINA 0.01% proteínas 0.01% proteínas

plasmáticasplasmáticas Nivel circulante en Nivel circulante en

plasma 5-30 plasma 5-30 g/mlg/ml (10-30 nM)(10-30 nM)

No circulan los No circulan los monómerosmonómeros

Relación inversa con IMCRelación inversa con IMC Mujeres tienen niveles más elevados Mujeres tienen niveles más elevados

(dimorfismo sexual)(dimorfismo sexual)

RECEPTORES ADIPONECTINARECEPTORES ADIPONECTINA AdipoR1AdipoR1 fundamentalmente en músculo fundamentalmente en músculo

esquelético, se une mejor a la forma globular.esquelético, se une mejor a la forma globular. AdipoR2AdipoR2 predomina en hígado, mayor afinidad predomina en hígado, mayor afinidad

por la forma completa. por la forma completa.

EFECTOS BIOLÓGICOSEFECTOS BIOLÓGICOS

MODELO DE ACCIÓNMODELO DE ACCIÓN ACC ACC : Acetil-CoA : Acetil-CoA

CarboxilasaCarboxilasa AMPKAMPK : Quinasa : Quinasa

dependiente de dependiente de AMPAMP

CTP1CTP1 : Carnitina : Carnitina Palmitoil Palmitoil TransferasaTransferasa

p38MAPKp38MAPK: Quinasa : Quinasa p38 activada por p38 activada por mitógenomitógeno

PPARPPAR: Receptor: Receptor activador de activador de Proliferación de Proliferación de PeroxisomasPeroxisomas

MODELO DE ACCIÓNMODELO DE ACCIÓN

MODELOS DE ACCIÓNMODELOS DE ACCIÓN

ADIPONECTINA Y OBESIDADADIPONECTINA Y OBESIDAD Relación inversa entre Relación inversa entre

nivel adiponectina y grasa nivel adiponectina y grasa corporalcorporal TNFTNF inhibe su expresión inhibe su expresión

Situación reversible:Situación reversible: ↓↓adiponectina conforme se adiponectina conforme se

va haciendo obesova haciendo obeso ↑↑adiponectina y sensibilidad adiponectina y sensibilidad

insulina al perder pesoinsulina al perder peso

(↓ 21% IMC , ↑ 42% Ad)(↓ 21% IMC , ↑ 42% Ad)

ADIPONECTINA Y DISLIPEMIAADIPONECTINA Y DISLIPEMIA En músculo En músculo

↑↑ββoxidaciónoxidación Relación inversa con Relación inversa con

LDL y TG, y positiva LDL y TG, y positiva con HDLcon HDL

TNFTNF inhibe inhibe promotores activos promotores activos reduce expresión reduce expresión y secreción y secreción adiponectinaadiponectina

ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSISADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS Ratones ApoE-/- + Ad Ratones ApoE-/- + Ad menor susceptibilidad enfermedad menor susceptibilidad enfermedad Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas:Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas:

↓↓ expresión de moléculas de adhesión expresión de moléculas de adhesión Bloquea la migración y activación de células de músculo liso vascularBloquea la migración y activación de células de músculo liso vascular Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL

de macrófagos evitando formación de células espumosasde macrófagos evitando formación de células espumosas

ADIPONECTINA E INSULINAADIPONECTINA E INSULINA Incrementa la fosforilación Incrementa la fosforilación

del receptor de insulinadel receptor de insulina

Estimula sensibilidad a Estimula sensibilidad a insulina por ↓producción insulina por ↓producción hepática de glucosa.hepática de glucosa.

Hipoadiponectinemia Hipoadiponectinemia produce resistencia a produce resistencia a insulinainsulinahiperinsulinemiahiperinsulinemia

ADIPONECTINA Y DIABETESADIPONECTINA Y DIABETES Relación genética Relación genética

hipoadiponectinemia y hipoadiponectinemia y diabetes tipo IIdiabetes tipo II

Pacientes con Pacientes con diabetes tipo I (insulino diabetes tipo I (insulino dependientes) dependientes) presentan niveles presentan niveles elevados de elevados de adiponectina circulanteadiponectina circulante

TRATAMIENTOTRATAMIENTO Tiazolidindionas (TZDs)Tiazolidindionas (TZDs)↑↑adiponectina y ↓TNFadiponectina y ↓TNF

mejoran sensibilidad mejoran sensibilidad periférica a insulinaperiférica a insulina

inhiben gluconeogénesisinhiben gluconeogénesis ↓↓FFA circulantesFFA circulantes

TIAZOLIDINDIONASTIAZOLIDINDIONAS

Rimonabant es Rimonabant es antagonista de antagonista de receptores receptores cannabinoidescannabinoides

TDZs ejercen su TDZs ejercen su efecto a través del efecto a través del PPARPPAR:: activación promotoractivación promotor maduración adipocitomaduración adipocito ↑↑AdipoR1 en tejido AdipoR1 en tejido

adiposo, pero ↓ en adiposo, pero ↓ en músculomúsculo

DNA

PPAR

Captación de glucosa( GLUT-1 y 4)

GlucosaInsulina

Maduración de adipocitos

Lipolisis Ac. grasoslibres

+

+

+

--

Tiazolidinedionas

La La LeptinaLeptina

¿Qué es?¿Qué es? ¿Qué estimula su síntesis y secreción?¿Qué estimula su síntesis y secreción? ¿Cómo actúa?¿Cómo actúa? ¿En qué participa y qué consecuencias ¿En qué participa y qué consecuencias

tiene su fallo?tiene su fallo? TratamientoTratamiento

¿ Qué es?¿ Qué es? Codificada por gen Codificada por gen ob ob en sus exones en sus exones

2-32-3

Péptido glucosilado de 167 Péptido glucosilado de 167 aminoácidos(madura 146aá,16kD)aminoácidos(madura 146aá,16kD)

4 alfa-hélices4 alfa-hélices

Pocas diferencias interespeciesPocas diferencias interespecies

La primera publicación de esta La primera publicación de esta hormona se sitúa hacia 1994hormona se sitúa hacia 1994

¿Qué estimula su síntesis y ¿Qué estimula su síntesis y secreción?secreción?

Se secreta por el tejido adiposo Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB)blanco(TAB)→ Informa del → Informa del tamaño del tejido adiposotamaño del tejido adiposo

Más leptina en tejido Más leptina en tejido subcutáneo que visceralsubcutáneo que visceral

En menor medida por: En menor medida por: Tejido adiposo marrónTejido adiposo marrón La placentaLa placenta El hipotálamoEl hipotálamo La hipófisisLa hipófisis Músculo esqueléticoMúsculo esquelético Mucosa gástricaMucosa gástrica Epiltelio mamarioEpiltelio mamario Células estelares del hígadoCélulas estelares del hígado

↑↑depósito graso ↑leptina depósito graso ↑leptina plasmática ↑TG en adipocitoplasmática ↑TG en adipocito

¿Qué estimula su síntesis ¿Qué estimula su síntesis y secreción?y secreción?

Secrección pursátil Secrección pursátil ↑↑tras ingestas, en ayunas tras ingestas, en ayunas ↓ ↓↓ ↓ para generar respuestas de para generar respuestas de

recuperaciónrecuperación(Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres)(Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres)

Se regula su síntesis por:Se regula su síntesis por: Estimulan:Estimulan:

Glucocorticoides(exceso-inhiben)Glucocorticoides(exceso-inhiben) InsulinaInsulina Infecciones (citoquinas como TNF e IL-Infecciones (citoquinas como TNF e IL-

1)1) Hipoxia (la placentaria)Hipoxia (la placentaria) Alimentación, CCK, Gastrina Alimentación, CCK, Gastrina

(plasmática)(plasmática) Inhiben:Inhiben:

AMPcAMPc GHGH CatecolaminasCatecolaminas Frío y ejercicio exhaustivoFrío y ejercicio exhaustivo

Viaja ligada a albúmina o libreViaja ligada a albúmina o libre

¿ Cómo actúa?¿ Cómo actúa? Reconoce células que expresan el receptor para ellaReconoce células que expresan el receptor para ella Expresado en un amplio número de tejidosExpresado en un amplio número de tejidos

Existen al menos 6 isoformas del mismoExisten al menos 6 isoformas del mismo Posee 3 dominiosPosee 3 dominios

Lo codifica el Gen db que consta de 18 exonesLo codifica el Gen db que consta de 18 exones

Las formas cortas (pierden a partir de punto de Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia,aá 29)se encuentran en diferentes divergencia,aá 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la tejidos y se relacionan con el transporte de la leptinaleptina

Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre

todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel del SNC.del SNC.

¿ Cómo actúa?¿ Cómo actúa? Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo

para que transmita la señal.para que transmita la señal. Transducción de señalTransducción de señal

Sistema JAK/STATSistema JAK/STAT Sistema Ras-MAPKSistema Ras-MAPK KKATPATP(no transcripción)(no transcripción) KKATP ATP dependiente de Ca dependiente de Ca 2+2+

¿ En qué participa y qué ¿ En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo?consecuencias tiene su fallo?

  Funciones que lleva a Funciones que lleva a cabo:cabo:

Regulación de la ingesta y del Regulación de la ingesta y del gasto energético :gasto energético : Control neuronalControl neuronal Metabolismo glucosaMetabolismo glucosa Lipólisis y termogénesisLipólisis y termogénesis

Angiogénesis, fibrogénesis y Angiogénesis, fibrogénesis y control de tensión arterialcontrol de tensión arterial

Inmunidad e inflamaciónInmunidad e inflamación Reproducción y desarrollo Reproducción y desarrollo

gonadalgonadal

Regulación de la ingesta y del gasto energéticoRegulación de la ingesta y del gasto energético Regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos.Regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético.Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético. Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa)Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa) La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador

mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo. mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo. El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo. El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo. Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato

(ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).(ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).

Regulación de la ingesta y del gasto energéticoRegulación de la ingesta y del gasto energético

Vías aferentes: Vías aferentes: estímulos  neurosensorialesestímulos  neurosensoriales estímulos metabólicosestímulos metabólicos estímulos hormonales periféricos como los niveles de estímulos hormonales periféricos como los niveles de

leptina, insulina y otrosleptina, insulina y otros Vías eferentesVías eferentes

nervios vagales y simpáticosnervios vagales y simpáticos ejes psiconeuroendocrinosejes psiconeuroendocrinos

Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden): la leptina(de primer orden): Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)

Neuronas de primer ordenNeuronas de primer ordenLHA/PFA

PVN

ARC

LEPTINA

+-

NPY/AGRP POMC/CART

Regulación de la ingesta Regulación de la ingesta y del gasto energéticoy del gasto energético

Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVNotras neuronas en los centros LHA y PVN

Los encargados de Los encargados de continuar la respuesta son:continuar la respuesta son: TRH(horm liberadora TRH(horm liberadora

trofina)trofina) CRH(Horm liberadora CRH(Horm liberadora

corticotrofina)corticotrofina) MCH(horm concent de MCH(horm concent de

melaninamelanina OrexinaOrexina

Tejido adiposo

Baja expresión Leptinas alta expresión Leptinas

Hipotálamo(Núcleo arqueado)

POMC/CARTNPY/AGRP

Expresión Neuropéptidos

Expresión NeuropéptidosIngesta

GASTO ENERGETICOGASTO ENERGETICO

El resultado El resultado es:es:

Acción en el metabolismo Acción en el metabolismo de los lípidosde los lípidos

Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD –1 e Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD –1 e inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibición de ACC llevará inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibición de ACC llevará

a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la activación de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los activación de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los AG a la mitocondria donde se oxidarán .Además , el descenso en AG a la mitocondria donde se oxidarán .Además , el descenso en malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG.malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG.

Estimula la lipólisis en el Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina inhibe la adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberación de AG aSCD-1)y la liberación de AG a tejidos periféricos, músculos tejidos periféricos, músculos e hígado donde se oxidarán.e hígado donde se oxidarán.

Estimula la termogénesis en Estimula la termogénesis en TA al inducir la expresión de TA al inducir la expresión de la proteína desacopladora la proteína desacopladora mitocondrial UCP-1.mitocondrial UCP-1.

Provoca modificación del Provoca modificación del reparto lipídico en el tejido reparto lipídico en el tejido muscularmuscular

Acción en metabolismo Acción en metabolismo glucídicoglucídico Aumenta la captación de glucosa Aumenta la captación de glucosa

por los tejidos.por los tejidos. Inhibe la secreción de insulina por Inhibe la secreción de insulina por

las células b-pancreáticas. las células b-pancreáticas. Mecanismo de RETROCONTROL Mecanismo de RETROCONTROL

Los niveles de insulina plasmática y Los niveles de insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian la resistencia insulínica se asocian con concentraciones elevadas de con concentraciones elevadas de leptinaleptina

La administración de leptina La administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad los modelos animales de obesidad genética. genética.

Otras:Otras: Actuación en angiogénesisActuación en angiogénesis

Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y la angiogénesis. hematopoyéticas y la angiogénesis.

Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión. la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión.

Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos Actuación sistema inmuneActuación sistema inmune

Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas citoquinas inflamatoriascitoquinas inflamatorias

Actuación en aparato reproductorActuación en aparato reproductor Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femeninaInforma de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina Estimulación de la función gonadal para la reproducción.Estimulación de la función gonadal para la reproducción. Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona en Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona en

el testículo y de estrógenos en el ovario).el testículo y de estrógenos en el ovario). Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto, Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto,

asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo da disfunción ausencia de No sólo da disfunción ausencia de tejido adiposo.Con obesidad también hay disfuncióntejido adiposo.Con obesidad también hay disfunción

Otras accionesOtras acciones Efectos sobre otros órganos endocrinos Efectos sobre otros órganos endocrinos

Leptina y su disfunciónLeptina y su disfunción• Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas • Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y

genéticos.• El problema en la implicancia genética, más bien reside en un

estado de resistencia a la leptina más que un déficit de la mismaEsta resistencia puede incluir:

• defectos en la leptina• defectos en el transporte• alteraciones a nivel del receptor o postreceptor• una señal hipotalámica reducida

(up regulation de los inhibidores de leptina)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO La patología de la leptina se La patología de la leptina se centra en la obesidad porque centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa.es donde tiene incidencia directa. Los individuos obesos Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su

acción.Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina acción.Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina per se per se no no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos)deficiencia de la hormona que son casos muy escasos)

Sólo se puede dar inyectada. Sólo se puede dar inyectada. Alternativa sería la terapia génica, la incorporación de leptina de Alternativa sería la terapia génica, la incorporación de leptina de

segunda generación, inyección intramuscular del gen de la leptina o la segunda generación, inyección intramuscular del gen de la leptina o la expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-asociados asociados

CONCLUSIONESCONCLUSIONES Adiponectina y leptina son piezas clave en Adiponectina y leptina son piezas clave en

la homeostasis glucídica y lipídica así como la homeostasis glucídica y lipídica así como en otros muchos procesos metabólicosen otros muchos procesos metabólicos

Un error en algún punto de su mecanismo Un error en algún punto de su mecanismo de acción contribuye al síndrome de acción contribuye al síndrome metabólicometabólico

Administración de leptina y adiponectina Administración de leptina y adiponectina exógenas o tratamiento con TZDs pueden exógenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos erroresrevertir estos errores