19 June 2017 Introducción al proceso de desarrollo de

H2020-MSCA-ITN-TREATMENT

Introducción al proceso de

desarrollo de

un fármaco

Francisco Abad Santos

Servicio de Farmacología Clínica

19 June 2017


• Es un proceso que tiene como objetivo demostrar que

el nuevo fármaco reúne los requisitos de eficacia,

seguridad y calidad exigidos para su

comercialización y administración al ser humano.

• Engloba procesos tanto científicos como reguladores.

Desarrollo de un medicamento


• Investigación (descubrimiento)Investigación básica para el avance del

conocimiento científico, que puede o no estar

encaminada a objetivos comerciales

específicos.

• DesarrolloActividades técnicas utilizadas en la traducción

de los hallazgos de la fase de descubrimiento en

productos o procesos. Incluye: desarrollo

químico, galénico, de producción industrial,

toxicología y farmacología animal y desarrollo

clínico.



Tradicional

Ensayo y error

Sustancias usadas en diferentes culturas (e.g. morfina, quinina, …)

Empírico

Basado en el conocimiento de procesos fisiológicos relevantes

Uso de moléculas naturales y su modificación (e.g. tubocurarina,

propranolol, antagonistas-H2)

Molecular o racional

Actualmente la mayor parte se basa en este sistema

Técnicas de biología molecular: genómica, proteómica,

transcriptómica

Métodos de descubrimiento

de nuevos fármacos


Remedios tradicionales

Descubrimiento de fármacosOrigen de los compuestos

Librerías químicas

Colecciones de compuestos históricos

Librerías de productos naturales

Librerías combinatorias

Dianas terapéuticas

Síntesis racional

Hebra complementaria de

oligonucleótidos

Estudios de cribado farmacológico

Selección de candidatos

Conocimiento empírico de la

fisiopatología.

Identificación estructural de

receptores y mediadores.

Genómica

Desarrollo del fármaco


Selección de fármacos a desarrollar

• Patologías con tratamientos pero con posibilidades de mejora:

• Insuficiencia cardíaca

• Hipertensión

• Asma

• Patologías sin tratamiento (o de baja eficacia)

• Enfermedad de Alzheimer

• Esclerosis lateral amiotrófica

• Potencial comercial

• Demanda pública/pacientes

¿Qué sabemos de la enfermedad?¿Qué opciones terapéuticas existen, si es que las hay?


Descubrimiento

quetiapina (1984)

Comercialización

Seroquel® (1997)



Todos los estudios que se tienen que realizar entre el

descubrimiento y el inicio de los ensayos clínicos

Proporciona datos de seguridad y eficacia en animales

Desarrollo galénico de las formulaciones que se quieren

utilizar en humanos

Se extiende 1-5 años (promedio 2.6 años).

Exigencia de las autoridades reguladoras para autorizar

el inicio de los estudios en humanos

Presentación de “IMPD“ (Investigational Medicinal Product

Dossier) que incluye un plan de desarrollo clínico

Desarrollo preclínico


Estudios a realizar antes de

probarlo en humanos

• Farmacología (seguridad) en animales (perros y ratas)

– Efecto sobre SNC, sistema cardiovascular, aparato respiratorio

• Farmacocinética en perros y ratas

– Absorción, distribución, metabolismo, eliminación

• Toxicidad aguda en dosis única

– 2 especies animales por dos vías (IV y oral)

– Describir la dosis máxima tolerada

• Toxicidad en dosis repetidas (roedores y no roedores)

– Vía de administración que se pretende utilizar en humanos

– Duración depende de la duración que se va a utilizar en humanos

• Genotoxicidad: en bacterias y células de mamíferos

• Toxicidad reproductiva (antes de administrarlo a mujeres)


• Es una fase esencial y debe realizarse de forma adecuada.

• Una vez completa, se debe presentar el “IMPD“

(Investigational Medicinal Product Dossier) a la EMA que

permite obtener la autorización para iniciar la fase de

ensayos clínicos.

Fase preclínica


Esquema del desarrollo de fármacos

Desarrollo

Preclínico

Solicitud de Patente

CEIC

Autoridades Reguladoras

Fase I

Fase II

Fase III

Registro

Fase IV

Inicio Fase 0 Continuación

Plan de Desarrollo Clínico

a b

a b

Nº de Compuestos Varios miles 14-6 6-3 3-2 2-1 1

Tiempo (años)0 5 10 15


Los estudios en Fase I (Farmacología humana)

Objetivos

Estimación inicial de seguridad y tolerabilidad

• Dosis máxima tolerada

• Naturaleza de las RAs observadas

Farmacocinética, farmacodinamia, interacciones

En casos concretos estimación inicial de actividad terapéutica

Población estudiada

Voluntarios sanos (pacientes en oncología)

Número total: pocas decenas (20-100).

Diseño de los estudios

Unicéntricos. Duración: 6-12 meses

Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple.

Parámetros: Reacciones adversas, cinéticos


Los estudios en Fase II(Estudios terapéuticos exploratorios)

• Objetivos:

– Determinación preliminar de eficacia en la indicación propuesta.

– Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado para

Fase III.

– Evaluación preliminar de seguridad en pacientes.

• Población:

– Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea).

– Grado de severidad de la enfermedad bien definida.

– Número total: pocos cientos (100-300).

• Diseño:

– Diseños de búsqueda de dosis (dosis escalonadas/dosis-respuesta paralelos).

– Ocasionalmente no controlados (fase IIa) o controlados con placebos y

enmascarados (fase IIb).

– Duración: varios meses-2 años.


Los estudios en Fase III(Estudios terapéuticos de confirmación)

• Objetivos

Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta.

Determinación final de dosis y régimen de tratamiento más

adecuado.

Establecer el perfil de seguridad del fármaco.

Proporcionar una base adecuada para la evaluación de la

relación beneficio-riesgo que permita la comercialización.

Proporcionar una base comparativa de eficacia con

alternativas terapéuticas relevantes.


Los estudios en Fase III(Estudios terapéuticos de confirmación)


Pacientes con criterios de selección representativos de la población que

padece la enfermedad (muestra heterogénea).

Pacientes con diferentes grados de severidad de la enfermedad y

enfermedades concomitantes

Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc.

Número total: pocos miles (1000-3000).

Diseño:

Ensayos clínicos multicéntricos controlados (placebo o control activo).

Duración prolongada (1-4 años).

Estudios de dosis-respuesta paralelos.

Estudios de seguridad.

Variables utilizadas: parámetros clínicos relevantes


Aspectos a demostrar para la

autorización de un nuevo fármaco

• Eficacia del fármaco en la enfermedad de interés:

• Estudios frente a placebo.

• Clara relación dosis respuesta.

• Seguridad:

• Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico esperado.

• Perfil global de reacciones adversas más frecuentes y gravedad.

• Si se completa con éxito la fase III MAA (“Marketing

Authorization Application”)

• EMA evaluará y aprobará o no el nuevo fármaco

• (proceso ≃ 1 año).


Autorización

1997

Período de exclusividad por PATENTE

Desarrollo

preclínico y clínico

Venta exclusiva

Publicación de la utilidad

terapéutica de una molécula

1987 Atorvastatina

20 años

Comercialización de un nuevo fármaco

Duración efectiva

de la patente = 10

años


El desarrollo de nuevos fármacos y la

intervención de las agencias reguladoras


Los estudios en Fase IV(Estudios de uso terapéutico)

Objetivos

Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la

población general (efectividad) y en poblaciones especiales: ancianos,

niños, embarazadas…

Identificar reacciones adversas de baja frecuencia.

Determinar la eficiencia del tratamiento.


Poblaciones amplias de pacientes de práctica clínica (varios miles)

Diseño:

Estudios comparativos de eficiencia/efectividad.

Estudios de seguridad a largo plazo (observacionales).

Estudios de utilización de medicamentos, farmacoeconómicos, etc

Estudios de morbi-mortalidad.


El control de las agencias

reguladoras tras la comercialización

• Informes periódicos sobre seguridad y eficacia.

• Comunicación de reacciones adversas graves o inesperadas.

• Controles sobre fabricación.

• Regulación de actividades promocionales.

• Regulación de estudios de “farmacovigilancia”.

• Autorización de cambios farmacéuticos.

• Autorización de nuevas condiciones de uso.

• Revisión periódica completa de la autorización.

• Solicitud de estudios farmacoeconómicos para reembolso.


Fármacos retirados del mercado

post-autorización


¿Cuánto cuesta desarrollar un

medicamento?

Fuente: Cost of developing a new drug. Tufts Center for the study of drug development.

Inversión en I+D

Industria Farmacéutica¿En qué se invierte el dinero?

¿Por qué se gasta más?

• Fármacos más complejos.• Dirigidos a enfermedades como

Alzheimer, artritis, diabetes…• Evaluación más rigurosa

Coste total (año 2013):

2.342 millones de euros

Fuente: DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016 May;47:20-33.


¿Cuánto se tarda desarrollar un

medicamento?

Fuente: Farmaindustria.

• Fase I: 33,1 meses.

• Fase II: 37,9 meses.

• Fase III: 45,1 meses


Fuente: FarmaIndustria Fuente: Peck CC. Drug development: improving the process. Food Drug Law J.

1997;52(2):163-7.

¿Cuánto se tarda desarrollar un medicamento?


¿Cuáles son las probabilidades de éxito?

Fuente: DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016 May;47:20-33.

Tasa de éxito de todos los procesos de I+D:

0,6%

Probabilidad de aprobación si la

molécula llega a fase clínica: 11.83%


Conclusiones

• El desarrollo de un medicamento es un proceso:

– Largo (cada vez más): 12 años de media.

– Caro (cada vez más): 2.342 millones de euros.

– Arriesgado: sólo 11.83% de moléculas en fase clínica llegan

al mercado (pudiendo ser retiradas en etapa post-marketing).

– El aumento de la tasa de fracasos se debe a:

Reguladores cada vez más estrictos por fallos de

seguridad en medicamentos comercializados

(toxicidad cardiovascular por rofecoxib).

Industria centrada en áreas de investigación “más

complicadas”.


Unidad de Ensayos Clínicos


Preguntas

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