UNIDAD TEMÁTICA:

INFLAMACION

1

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA

CLÍNICA

OBJETIVOS

Comprender los mecanismos básicos que participan en la extravasación leucocitaria.Describir la cascada de extravasación leucocitariaDiferenciar los tipos de inflamación aguda y crónica y sus características

CONTENIDOS

3.1 Conceptos, causas, principales eventos, tipos.3.2 Fase inicial3.3 Fase intermedia3.4 Citocinas proinflamatorias3.5 Fase final3.6 Fármacos antiinflamatorios. Mecanismos.3.7 Papel de la inflamación en algunas enfermedades

1.Esclerosis múltiple2.Colitis Ulcerosa3.Enfermedad de Crohn4.Tuberculosis

La inflamación es una respuesta en la que se produce un desplazamiento de leucocitos y de moléculas plasmáticas hacia regiones de infección o de lesión tisular

CAUSAS

Endógenas - Necrosis tisular - Rotura ósea

Exógenas - Mecánicas - Físicas - Químicas - Biológicas - Inmunológicas

PRINCIPALES EVENTOS

INCREMENTO DEL DIÁMETRO VASCULAR

AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR

PRINCIPALES EVENTOS

INDUCCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LAS

CÉLULAS ENDOTELIALES

INDUCCIÓN EN EL ENDOTELIO DE LAS MOLÉCULAS RESPONSABLES DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN EL LUGAR DE LA INFECCIÓN

PRINCIPALES EVENTOS

QUIMIOTAXIS

SIGNOS DE LA INFLAMACIÓN

INFLAMACIÓN AGUDA: Es de duración

corta, se inicia muy rápidamente, y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y migración de leucocitos.

INFLAMACIÓN CRÓNICA: Puede durar

meses o incluso años, y se caracteriza por el infiltrado de linfocitos y macrófagos, con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo.

1. Fase inicial

Receptor Especificidad Funciones Tipo celular

Receptor

C5a

C5a Quimiotaxis,

inflamación

Células endoteliales,

mastocitos y fagocitos

Receptor

C3a

C3a Quimiotaxis,

inflamación

Células endoteliales,

mastocitos y fagocitos

FACTOR D

• ESCISIÓN ESPONTÁNEA DE C3

C3a C3b

Hidrólisis e inactivación

en fase líquida

Unión covalente

a las superficies microbiana

s

Unión al FACTOR B

C3bB

Hidrólisis gracias al FACTOR

D

C3bBb

Unión al FACTOR P

CONVERTASA DE LA VÍA

ALTERNATIVA

Superficie desprotegid

a

INFLAMACIÓN

2. Fase intermedia

Uno de los principales objetivos del proceso de inflamación es atraer a los leucocitos al foco de la infección y permitir su paso desde la sangre a los tejidos.

Los mastocitos, macrófagos tisulares, y el complemento liberan mediadores que producen inflamación y alteraciones en el endotelio para favorecer el paso de leucocitos al tejido.

MEDIADORES

Mastocito libera histamina, heparina, PGE2 , PAF,

y factores quimiotácticos (ECF –A, NCF)

Basófilo refuerza la acción del mastocito.

Macrófago TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18.

Plaquetas liberan histamina y quimiocinas. activadas

C3a y C5a activan el endotelio, mastocitos y basófilos. También activa neutrófilos.

ACTIVACIÓN Y CAMBIOS EN EL ENDOTELIO

Vasodilatación (NO, histamina, PGE2 , PAF, PGI2) eritema,

aumento de la temperatura.

Aumento de la permeabilidad capilar (histamina ,bradicinina, C5a, leucotrieno B4) edema.

Disminución del flujo sanguíneo por aumento de la viscosidad debido a la salida de líquidos.

Expresión de moléculas de adhesión (selectinas P y E, ligandos de integrinas) en el endotelio por acción de histamina, trombina, IL-8 y TNFα.

EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN EL ENDOTELIO

• Es fundamental para la adhesión de los leucocitos y permitir su salida del vaso a los tejidos.

• La histamina y la trombina inducen la expresión en el endotelio de la vénula de PAF y la selectina P, que se une débilmente al PSGL-1 de neutrófilos.

• El TNF α y la IL-1 liberados por los macrófagos estimula en el endotelio la aparición de selectina E, cuyo ligando es el ESL-1 del neutrófilo, y la expresión en la superficie del endotelio de ligandos de las integrinas leucocitarias (VLA-4, LFA-1, Mac-1)

•Las células endoteliales expresan de forma secuencial distintas moléculas de adhesión, que se unen preferentemente a distintos tipos de leucocitos

VLA-4LFA-1, Mac-1

RECLUTAMIENTO DE CÉLULAS EFECTORAS

NEUTRÓFILO

FACTORQUIMIOTÁCTICO

1. Rodamiento de los leucocitos: adhesión al endotelio por interacciones débiles con selectinas E y P rodamiento. (Eosinófilos y linfocitos pueden sin implicar selectinas interaccionando con VCAM-1).

2. Activación de leucocitos: mientras ruedan interaccionan con quimiocinas que provocan una reordenación del citoesqueleto (cambio de forma, mayor movilidad) y un aumento de afinidad de las integrinas.

3. Adherencia estable: por medio de integrinas.

4. Transmigración o diapédesis: por reorientación de las integrinas y por acción de quimiocinas ( p.ej: IL-8, C5a, LTB4).

QUIMIOTAXIS

SUSTANCIAS QUIMIOTÁCTICAS

Quimiocinas: específicas de los

distintos leucocitos: IL-8 (neutrófilos, linfocitos), MCP-1 (monocitos)

ECF-A (eosinófilos), NCF (neutrófilos), LTB4

PAF (neutrófilos)

Complemento: C5a (neutrófilos), C3a (eosinófilos).

3. Citocinas proinflamatorias

CITOCINAS PROINFLAMATORIAS

PROPIEDADES◦Pleiotropismo◦Redundancia◦Sinergia◦Antagonismo

Según su origen:◦ Linfocinas◦ Monocinas◦ Interleucinas

Según su función:◦ Quimiocinas◦ Interferones◦ Hemopoyetinas

INTERLEUCINA-1PRODUCTORES: Macrófagos, epiteliocitos, monocitos,

fibroblastos y células dendríticas.

ACTÚA SOBRE: Células endoteliales, PMN, plaquetas, monocitos y fibroblastos.

CLASIFICACIÓN:

IL-1α IL-1β

RECEPTORES:◦Tipo I: Sobre la mayoría de células.◦Tipo II: Sobre linfocitos B, neutrófilos,

monocitos y células de la médula ósea

EFECTOS:◦LOCAL: Transmigración de Leucocitos◦SISTÉMICO: Pirógenos: aumento de la

temperatura corporal: fiebre

INTERLEUCINA 1

INTERLEUCINA 6

PRODUCTORES: Linfocitos Th2 y Macrófagos, Fibroblastos

ACTÚA SOBRE:

Fundamentalmente sobre hepatocitos

INTERLEUCINA 6

EFECTO EN INFLAMACIÓN: Estimular la producción de Proteínas de fase aguda: fibrinógeno

RECEPTOR:◦Complejo de alta afinidad

2 GP de membrana IL-6R: componente receptor (80 kDa) Componente transductor de señal: (130 kDa)

Receptor: Cromosoma 1: brazo l. IL-6: Cromosoma 7 brazo c.

INTERLEUCINA 6

TNF-α

PRODUCTORES: Macrófagos y células dendríticas, LinfocitosTh1, NK, Mastocitos y Hepatocitos

ACTÚA SOBRE: Endotelio Vascular

RECEPTORES:

TNF-R1: (CD120a). 55DaTNF-R2: (CD129b). 57 Da

EFECTO LOCAL: Coagulación de vasos sanguíneos pequeños locales

EFECTO SISTÉMICO: TNF liberado por sepsis:oVasodilataciónoAumento de permeabilidadoShock sépticooFallo de órganos vitales

TNF-α

TNF-α

ESTRUCTURA

Precursor: 225Aminoácidos

TACE: Hidroliza el TNF-α Homotrímeros:

En membrana (mem-TNFα

En solución (s-TNFα)

4. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación Inflamación crónica

Inflamación(inmunidad

innata)Lesión

(mediadores inflamación)

Reparación tisular

Lesión tisular

Agentes patógenos

Neutrófilos (PMN)

Macrófagos

RLO

Enzimas hidrolíticas

NO

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN QUE PROVOCAN DAÑO TISULAR

Radicales libres del oxígeno (RLOs)

Tipos: O2- , H2O2 ,-OH

Daño: células endoteliales; eritrocitos y céls. de parénquima; inactiv. antiproteasas

Antioxidantes

Enzimas hidrolíticas de los lisosomas leucocitarios Proteasas: Elastasa α1-antitripsina Colagenasa inh. EDTA Otras α2-macroglobulina

Óxido nítrico (NO) Vasodilatador Radical libre iNOS macrófagos citoquinas y productos microbianos

REPARACIÓN TISULAR

Fibroblastos Fibroplasia

Macrófagos Cicatrización

Reparación Céls.endotel Angiogénesis

tisular Linfocitos Citoquinas•Fases

1-Fase proliferativa (2-3 días) Fibroplasia Tejido granular Depósito colágeno (1-3 semanas)* Factores de crecimiento: TGF-α y β; EGF; FGF (p.ej. FGF-2 y KGF (FGF-7)); CTGF; PDGF Angiogénesis Células mad.endotel. Migración Prolif. celular (quimiotaxis)*Factores de crecimiento: PDGF( p.ej. VEGF); FGF-2Angiogénesis a partir de vasos preexistentes

Brotes capilares

Trama

madura

FASE PROLIFERATIVA

2-Fase de reepitelización Función: formación de barrera contra el medio externo (cubierta epitelial) Efectores:– Queratinocitos basales (memb. basal herida)

– Apéndices dérmicos: folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas

Proceso:– 1º-División– 2º-Migración (sobre tej. granular) Activador plasminogénico– Desplazamineto sobre la mem. basal (placa basal) y bajo ECM provisional

* a) Herida superficial: memb. basal (no dañada) Herida (día 3)

* b) Herida moderada (daño mem. basal): bordes herida (apéndices dérmicos) Centro herida

* c) Herida profunda (daño apéndices): dificultad de cicatrización

– 3º-Proliferación y diferenciación (tras la inhibición por contacto)

3-Fase de contracción (1 semana aprox.) Función: reducción de la superficie de la herida (40-80%) Efector: Fibroblastos Miofibroblastos Eje de contracción

4- Fase de maduración y remodelación (meses después) Función: aumento de la resistencia ( hasta 80% de la original) Lineas tensión Nivel degradación colágeno (tipo III) = producción de colágeno (de tipo) Apoptosis vasos sanguíneos

Curación por primera intención Curación por segunda intención

24 horas

3 a 7 días

Semanas

Costra

NeutrófilosCoágulo

MitosisTejido de granulación

MacrófagoFibroblasto

Capilares nuevos

Unión fibrosa

Contrac-ción de la herida

INFLAMACIÓN CRÓNICA

Inflamación prolongada (semanas o meses) Daño tisular + intentos de reparación

Tipos Mantenimiento inflamación aguda Drenaje bacterial Infección

linfática Inflamación progresiva sin manifestación aguda Enf. + graves

Causas Infecciones persistentes Enfermedades sistema inmune (enf. autoinmunes y alergias) Exposición prolongada a agentes tóxicos (exógenos y endógenos)

Características Daño tisular mayor Acumulación leucocitaria Proceso de fibrosis Exceso de tejido cicatricial + cantidad colageno Predominancia de macrófagos en la respuesta inflamatoria Inflamación granulomatosa

INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA

Formación: Activ.infocitos T Activ. macrófagos Granuloma Estructura: patógeno > células asilamiento ( macrófagos > linfocitos + cel.

plasmat.) Causas: Agentes patógenos que no pueden ser fagocitados Sustancias extrañas (externas e inertes) Procesos asociados:– Necrosis Caseosa o abscesificada– Fibrosis Sarcoidosis– Fusión con otros granulomas Tuberculosis

5. Fármacos antiinflamatorios: mecanismos

ANTIINFLAMATORIOS•Son: Agentes de estructura química diferente que inhiben la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa.

•Hay dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios:a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que

son los más potentes antiinflamatorios b) Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no

esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina.

scienceclarified.com

PROSTAGLANDINAS

Prostaglandinas ó prostanoides

y leucotrienes:

Son autacoides u hormonas

locales: Actúan a corta distancia,

tienen una vida media muy corta,

no se almacenan.

Biosíntesis: La fosfolipasa A2

convierte el ácido araquidónico

en distintos eicosanoides como

las prostaglandinas, leucotrienes,

lipoxinas o lipoxenos.

PROSTAGLANDINAS

PGI2: Prostaciclina 2, Es sintetizada por la célula endotelial es: antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gástrica y en aparato yuxtaglomerular libera renina. (fármacos que inhiban a PGI2 pueden reducir la tasa de filtración glomerular y llevar a insuficiencia renal aguda).

TXA2: Trobaxano A2, sintetizado por las plaquetas; es agregante plaquetario intravascular, contrae músculo liso de arterias y bronquios.

CICLOOXIGENASAS

La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas que catalizan la síntesis de prostaglandinas.

Existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas:

• COX1: enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo.

• COX2 :enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. La COX2 puede incrementar más de 20 veces durante la reacción inflamatoria. Las endotoxinas inducen poderosamente la COX2 en monocitos y macrófagos. COX2 es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y el meloxicam.

CORTICOESTEROIDES Son hormonas que pueden ser:

• Corticosteroides naturales: Hormonas sintetizadas por la corteza adrenal.• Corticosteroides semisintéticos: Son análogos estructurales de los corticosteroides naturales.

Mecanismo de acción de los corticosteroides:Inducen la síntesis de proteínas como la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2

Cortisona, Dexametasona, Hidrocortisona, Metilprednisolona, Prednisolona.

Toxicidad y efectos colaterales:• Hiperglucemia, glucosuria, redistribución de grasa, debilidad muscula• Osteoporosis. • Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas • Trastornos oculares: Cataratas • Alteraciones digestivas: Dispepsia, riesgo de úlcera gástrica.

• Inhibición hipofisaria: inhibición de la secreción de ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal, atrofia de la glándula.

• Hipercortisolismo o Sindrome de Cusihing

HIPERCORTISOLISMO O SINDROME DE CUSIHING

Alguno de los síntomas son: Cara de luna llena, cuello de búfalo, osteoporosis, estrías, aumento de peso.

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USOS CLÍNICOS DE LOS ESTEROIDES En enfermedades hormonales como terapéutica

sustitutiva.

Insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita.

Tratamiento sintomático en enfermedades no hormonales, en razón de su efecto antiinflamatorio, inmunodepresor y antialérgico: Enfermedades reumáticas (como inflamaciones crónicas, la artritis rematoidea), lupus eritematoso, enfermedades alérgicas (asma bronquial), ezcema, leucemia linfoide, colitis ulcerosa.

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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS AINEs

Algunos son drogas que inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. También inhiben la agregación plaquetaria, y producen efectos G-I y renales.

Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, como también los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac, celecoxib.

Efectos de los AINE:

• Efecto analgésico: Por prevenir la síntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor.

• Efectos antiinflamatorios.

• Efectos antipiréticos: En el SNC, en el hipotálamo se sintetizan prostaglandinas que aumentan la temperatura corporal.

• Efectos a nivel vascular. El endotelio secreta prostaglandinas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Fase inicial

• Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Quinta edición. Elsevier España. Madrid. 2004

• Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008

• Humpath.com (http://www.humpath.com/acute-inflammation)

• Inflamación. Wikipedia. (http://es.wikipedia.org/wiki/Inflamación)

• Aliaga OW. Inflamación. Universidad Alas Peruanas. Chiclayo (http://www.slideshare.net/azanero33/inflamacion-1417523)

• Inflamación (http://www.slideshare.net/migaos89/inflamacion-aguda-1243017)

• Castelazo E. Inflamación y cicatrización. Facultad de Medicina (Dpto. de fisiología y propedéutica). Universidad Autónoma de Guadalajara. Guadalajara. Mexico. (http://www.slideshare.net/fisipato13/22-inflamacin-y-cicatrizacin)

• Vásquez A. Inflamación. (http://www.slideshare.net/AnteroMD/inflamacin-presentation)

• Poblete M. Inflamación. Universidad del Mar. Reñaca, Viña del Mar, Chile. (http://www.slideshare.net/drmiguelpoblete/inflamacin-2037086)

2. Fase intermedia

• Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Cuartaedición. Elsevier España. Madrid. 2004

• Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008

• Roitt IM, [et. al]. Inmunología: fundamentos. 11ª edición. Médica Panamericana.

BIBLIOGRAFÍA 3. Citocinas proinflamatorias

• Guyton AG, Hall JE. Tratado de fisiología médica. Elsevier. Madrid. 2009

• Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008

• Good RA. Inmunobiología: Conceptos básicos y aplicaciones clínicas. Espasx. Barcelona. 1977

4. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación. Inflamación crónica

• Abbas AK, Lichtman AH. «Ch.2 Innate Immunity», Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system, 3rd edition. Saunders (Elsevier); 2009

• Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V. Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD. «Ch.2 Acute and chronic inflammation» Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th edición .Saunders (Elsevier) (ed.).; 2009

• Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis» 1981

• Stadelmann WK, Digenis AG, Tobin GR 1998). Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. The American Journal of Surgery 176 (2): 26S-38S

• Iba Y., Shibata A., Kato M., and Masukawa T. Possible involvement of mast cells in collagen remodeling in the late phase of cutaneous wound healing in mice. International Immunopharmacology , 2004 (14): 1873-1880

• Quinn JV. Tissue Adhesives in Wound Care. Hamilton, Ont. B.C. Decker, Inc. Electronic book; 1998

BIBLIOGRAFÍA

5. Fármacos antiinflamatorios: mecanismos

• Guión nº: 44. Antiinflamatorios esteroideos corticoesteroides. Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina UAM

• Farmacología de los eicosanoides. Capítulo 6: Prostaglandinas y productos relacionados y Capítulo 7: Analgésicos antipiréticos Y antiinflamatorios no esteroides(AINEs). Drogas tipo Aspirina. Valsecia –Malgor