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TRATAMIENTO DE SOPORTE DE LA LESION OSEA EN EL
MIELOMA MULTIPLE
Claudia Juliana Salazar LozadaResidente 2º Hematología Hospital La Fe de Valencia
Noviembre de 2011
Indice
Fisiopatología de la enfermedad ósea en el MM
Mecanismo de acción de los bifosfonatos Evidencia clínica de la efectividad de los
BF Terapia con bifosfonatos (Dosis, inicio,
duración, efectos adversos)
Fisiopatología de la enfermedad ósea en el MM
70% lesiones líticas +/- osteoporosis 20% osteoporosis severa con o sin
fractura 15 – 20% hipercalcemia Compresión medular
plasmocitoma – Fractura)
Fisiopatología de la enfermedad osea en el MM
Aumento de la actividad osteoclastica
IL-6, IL-1b, IL 11, TGF-B. RANKL
TNF-A, TGF-B IL, 7, IL13
Inhibición de la maduración y apoptosis de osteoblastos
CELULAS DE MM Y CELULAS DEL ESTROMA MEDULAR
Desequilibrio entre formación osea y
resorción
Fisiopatología de la enfermedad osea en el MM
Patrón de afectación ósea en MM
Lesiones múltiples, pequeñas, diseminadas, simétricas.
Gran osteoporosis: Fracturas patológicas Grandes lesiones osteolíticas. Rx osea normal: 10%
.
Mecanismo de acción de los BF
Análogos sintéticos del pirofosfato. Alta afinidad por el calcio. Unión a
hidroxiapatita en regiones de mayor resorción.
1ª generación: No nitrogenados (etidronato – clodronato): Inducen la muerte celular de los osteoclastos
2ª generación: Nitrogenados (Ibandronato, risedronato, pamidronato, zoledronato): Unión a enzima farnezyl pirofosfato sintetasa
Evidencia clínica de la efectividad de BF
Evidencia clínica de la efectividad de BF
• Lancet oncol 2010 Dec 11;376(9757):1989-99. Epub 2010 Dec 3.First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial.
• Lancet oncol 2011 Aug;12(8):743-52. Epub 2011 Jul 21.Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial
Superioridad en SG, SLE, Disminución de eventos esqueléticos.
Terapia con bifosfonatos
NCCNASCO
Mayo ClinicESMOIMWG
Terapia con bifosfonatos
• Componente del tto del MM en pacientes con lesiones osteolíticas (Grado A) u osteopenia (C)
• ZOL – PAM- CLO: Control del dolor, disminución de la necesidad de analgesia.
• Baja adherencia al tto con clodronato. Considerar administración domiciliaria IV
Inicio de terapia
• Identificación de lesiones líticas o fracturas
• Detección de osteopenia severa• En ausencia de lesión osea si el paciente
requiere QT, debe iniciar bifosfonatos. Suspender después de QT
• No recomendados en MGUS, plasmocitoma solitario o mieloma quiescente
Elección de BF, via de administración y dosis
Pamidronato: 90 mg en infusión de 2 horas, cada 3 – 4 semanasZoledronato: 4 mg en infusión de 15 minutos, cada 21 – 28 dias
Duración de la terapia:
2 AÑOS. REINICIAR SI RECAIDA
Dosis en Insuficiencia renal
Tratamiento de la hipercalcemia >12 mg/dl + clínica: Confusión, estupor, comaFatiga, Mialgias, Descenso de la función de
músculos respiratorios Náuseas y vómitos. Anorexia. Estreñimiento. Dolor
abdominal.
Zoledronico de elección: Respuesta más rápida. > tiempo hasta recaída de hipercalcemia 4 mg IV en 15 minutos
Efectos adversos
• Intolerancia GI (VO): Diarrea, nauseas, dolor abdominal, esofagitis, ulceras.
• Reacción inflamatoria en sitio de inyección
• Reacción de fase aguda: Influenza-like, fiebre, mialgias, artralgias, dolor oseo
• Hipocalcemia/hipofosfatemia: Leve y asintomática en la mayoría. Calcio y vitamina D
Efectos adversos
Insuficiencia renal:• Aguda• Necrosis tubular aguda: IRC
Monitorizar función renal antes de cada administración.
Riesgo mayor a altas dosis o infusiones rápidas
Sindrome nefrótico (glomerulosclerosis focal y segmentaria: IR terminal) Pamidronato
Osteonecrosis de mandíbula
Clínica:Dolor, supuración, falta de cicatrización.Exposición ósea de hueso necrótico por solución de continuidad de la mucosaLocalización más frecuente: molaresFrecuente infección por actinomices
Osteonecrosis de mandíbula
Exhaustivo exámen dental y educación Tratamiento previo de cualquier patología
dental. No procedimientos invasivos durante el
tratamiento. Si es necesario suspender tratamiento Reiniciar de manera individualizada
Osteonecrosis de mandíbula
Estadios:
1.Exposición ósea, sin inflamación ni infección o pequeña fístula
2.Inflamación de la mucosa con o sin supuración
3.Difícil tratamiento con AB, fístula cutánea.
Osteonecrosis de mandíbula
Tratamiento:
•Estadio 1:Antimicrobianos tópicos. Clorhexidina al 0,12%
•Estadio 2: Antibióticos orales: Penicilina, quinolonas, MNDZ, Clindamicina, doxiciclina, espiramicina. Actinomices: IV
•Estadio 3: Desbridamiento, resección Qx
Muchas gracias ¡
OTROS CUIDADOS PALIATIVOS
Claudia Juliana Salazar LozadaResidente 2º Hematología Hospital La Fe de Valencia
Noviembre de 2011
Causas de emesis en el paciente hematológico
Quimioterapia – Radioterapia Desequilibrio hidroelectrolítico: hipercalcemia,
hiponatremia, hiperglicemia. Uremia Fármacos (opiáceos) Gastroparesia: Fármacos (vincristina). Diabetes Ansiedad – Nauseas/vómito anticipatorio
Fisiopatología
CENTRO DEL VÓMITO
FORMACIÓN RETICULAR
DORSOLATERAL
ESTIMULOS PERIFERICOS VISCERALES
Y VASCULARES
CORTEZA CEREBRAL SISTEMA LIMBICO
ZONA DESENCADENANTE
DE QUIMIORRECEPTO
RES
APARATO LABERINTICO VESTIBULAR
QUIMIOTERAPIA
INFLAMACION ISQUEMIA
IRRITACION
DOLORASIEDAD
Emesis inducida por QT
FISIOPATOLOGÍA:Impulsos aferentes desde quimiorreceptores hasta el centro del vómito (vía vagal aferente)Neurotransmisores activados por agentes quimioterápicos: Serotonina, dopamina, acetilcolina, histamina, canabinoides, opiaceos, neurokinina-1
Emesis inducida por QT
FACTORES DE RIESGO:Agente QT específico.DosisHorario y ruta de administración.Variabilidad individual: sexo, edad, QT previa, historia de alcoholismo (menor inicidencia)Nauseas: Más frecuente en jóvenes, prolongadas más que agudas, severas, resistentes al tratamiento.
Emesis inducida por QT
CLASIFICACIÓN:
Aguda: Primeras 24 horas. Pico 5-6 hs.Diferida (o tardía): 24 horas después de la administración de quimioterapia (Cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina e ifosfamida administrados en dosis altas o durante dos o más días consecutivos. Anticipatoria: Antes del comienzo de un nuevo ciclo de quimioterapia. Más común nausea que vómito. 18 -57%Avanzada: Requiere agentes de rescateRefractaria: Falla de profiláxis y rescate
Guías clínicas
NCC GUIDLINES 2011
Clasificación de QT según riesgo emético
ESMO/MASCC CisplatinoCiclofosfamida >1500 mg/m2CarmustinaDacarbazina
Doxorrubicina >60 mg/m2)Epirrubicina >90 mg/m2
NCCN
RIESGO EMÉTICO ALTO > 90%
RIESGO EMÉTICO MODERADO (30-90%)
NCCN ESMO /MASCC
Trióxido de arsénicoAzacitidinaBendamustinaBusulfánCarboplatinoCiclofosfamida <1500 mg/m2Citarabina >200 mg/m2DaunorubicinaDoxorrubicina <60 mg/m2Epirrubicina <90 mg/m2IdarrubicinaIrinotecánMelphalánMetrotexate >250 mg/m2
OxaliplatinoCitarabina >1 g/m2CarboplatinoIfosfamidaCiclofosfamida <1500 mg/m2DoxorrubicinaDaunorrubicinaIrinotecanAzacitidinaBendamustinaClofarabinaAlemtuzumab
ESMO/MASCC NCCNPaclitaxelDocetaxelMitoxantronaDoxorrubicina liposomalTopotecánEtoposidoMetotrexateGemcitabinaCitarabina <1g/m25-FluoraciloBortezomib
Citarabina < 200 mg/m2DocetaxelEtoposidoGemcitabinaMetotrexate >50 mg/m2 <250 mg/m2MitomicinaMitoxantronaPaclitaxelTiotepaTopotecán
RIESGO EMÉTICO BAJO (10-30%)
RIESGO EMÉTICO MÍNIMO (<10%)
ESMO/MASCC NCCN
BleomicinaBusulfánFludarabinaVinblastinaVincristinaBevacizumab
AlemtuzumabAsparaginasaBevacizumabBortezomibCitarabina<100 mg/m2FludarabinaMetotrexate< 50 mg/m2RituximabVincristinaVinblastina
Tipos de fármacos antieméticos
Antagonistas de los receptores de dopamina (Fenotiacinas, butirofenonas, benzamidas)
Antagonistas del receptor 5HT3 Antagonistas del receptor de neurokinina 1 Corticosteroides Canabinoides Benzodiazepina
Tratamiento antiemético
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS:Fenotiacinas: Bajo y moderado riesgo emético. Proclorperazina:(compazine) VO, IM, IV y rectal. Dosis de 10 a 50 mg 3 o 4 cuatro veces por día0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) IV en QT de alto riesgo RAM: REP (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno, acinesias y discinesias) y sedación. Administración IV rápida, altas dosis: marcada hipotensión
BUTIROFENONAS.
Droperidol IM/IV, 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas,
Haloperidol IV, IM 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas BENZAMIDAS:
Metoclopramida: Antagonista competitivo débil en los receptores de 5-HT3. Aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejora la tasa del vaciado gástrico
IV: de 1 a 2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis
• RAM: acatisia (>30 años), efectos distónicos extrapiramidales (<30 años) Biperideno, difenhidramina
Antagonistas del receptor 5-HT3
Bloqueen la estimulación de la serotonina en nervios espinal y vago, la ZDQ y otras estructuras del SNC.
Menos efectos adversos que antagonistas dopaminérgicos.
Antagonistas del receptor 5HT3
Granisetrón, ondansetrón, dolasetrón: Similar eficacia y perfil de seguridad. Menos efectivos en emesis retardada.
Dolasetrón IV no recomendado en guías NCCN 2011: asociado con incremento en riesgo de arritmias.
Polanosetrón: > afinidad por el receptor 5HT3. Vida ½ 40 horas. Varios estudios multicentricos, randomizados, doble ciego, fase III: superioridad en prevención de emesis en QT alto y moderado riesgo emético, principalmente en retardada
NCCN 2011: 1ª LINEA
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)
• Aprepitrán: Oral• Fosaprepitrán: IV• Múltiples estudios: aprepitant + antagonista del
receptor de 5-HT3 + dexametasona mejora el control de la emesis aguda en comparación con un receptor antagonista 5-HT3 + dexametasona
• NyV agudo o diferido, relacionada con quimioterapia altamente emética. Moderado riesgo emético?
Corticosteroides
1ª linea en politerapia alto y moderado riesgo emético
Inmunodepresión. Debilidad muscular proximal Necrosis aséptica de los huesos largos. Cataratas. Hiperglucemia y exacerbación de la diabetes Supresión suprarrenal con hipocortisolismo. Aumento de peso. Irritación GI. Insomnio. Letargo Ansiedad. Cambios de humor. Psicosis.
Otros fármacos
• Canabinoides: Dronabinol. Nabilona• Benzodiazepinas: Lorazepam• Olanzapina• Jengibre
Pautas antieméticas adaptadas al riesgo
-DIA 1: Antagonista del
receptor de 5-HT3 (ondansetrón,
granisetrón, dolasetrón o palonosetrón), dexametasona (12 mg) y aprepitant (125 mg), +/- lorazepam
-Dexametasona (8 mg) los días 2–4 más aprepitant (80 mg) los días 2 y 3, con o sin lorazepam los días 2–4.
NCCN
ESMO/MASCC
ALTO RIESGO EMÉTICO
MODERADO RIESGO EMÉTICONCCN Día 1:
-Antagonista 5HT3 + Dexametasona 12 mg-+/- Aprepitant – fosaprepitan-+/- Lorazepam-+/- IBPDías 2-3:-Antagonista 5HT3 o Dexametasona o Aprepitant-+/- Lorazepam +/- IBP
ESMO/MSCC ANTRACICLINAS:Día 1:-Antagonista 5HT3 + Dexametasona + Fos(aprepitant)Día 2-3:Aprepitant
NO ANTRACICLINAS:Día 1:-Palonosetron + DexametasonaDías 2-3:Dexametasona
-Dexametasona 12 mg VO o IV/día o-Metoclopramida 10 -40 mg VO/IV c/4 -6 horas o-Plorclorperazina 10 mg VO/IV c/4-6 h-+/- Lorazepam-+/- IBP
NCCN
ESMO/MASCC
BAJO RIESGO EMÉTICO
Tratamiento de rescate en el vómito avanzado
BDZP: Lorazepam 0.5 – 2 mg c/4-6h Canabinoides:- Dronabinol: 5-10 mg c/3-6
-Nabilone: 1-2 mg c/12 h Haloperidol: 0.5 -2 mg c/4-6h Metoclopramida: 10 -40 mg c/4-6h Olanzapina: 2.5-5 mg c/12 horas Scopolamina: 1 parche c/72 horas Proclorperazina: 10 mg c/4-6h Prometazina: 12.5-25 mg c/4 horas
Protocolo servicio de hematología Hospital La Fe
• Pauta inicial:• Granisetrón (Kytril): 3 mg IV cada 12 horas,
desde antes de iniciar la quimioterapia hasta el día después de finalizar la misma.
• Lorazepam (Orfidal): 1mg cada 8 horas VO.• Pautas alternativas o de rescate • Dexametasona 10 mg IV antes de la
quimioterapia pudiendo repetirse la dosis hasta un total de 4 veces (10 mg/6 horas).
• En el caso de no poder utilizar antagonistas de los receptores tipo 3 de la serotonina metoclopramida Emesis retardada: Metoclopramida VO 10-40 mg/6 horas .
Otras causas de emesis
Gastroparesia: Metoclopramida 10 -20 mg c/6h Compromiso SNC: Dexametasona 4-8 mg c/6-
8h Corrección alteraciones metabólicas Retirar/modificar fármacos. Evaluar niveles sanguineos. Psicógena: haloperidol, lorazepam
Otras causas de emesis
ANTAGONISTAS DOPAMINA
ANTAGONISTAS 5HT3
CORTICOIDES
INFUSION IV CONTINUA
Anorexia - Caquexia
Cambios en la composición corporal Aumento de la tasa de metabolismo basal en
reposo Reducción de la ingesta alimentaria Pérdida de apetito: alteraciones de gusto y
olfato Disfagia, dolor, distensión abdominal Alteración en el metabolismo de nutrientes:
Hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia
Anorexia - Caquexia
FISIOPATOLOGÍA:Producción de citoquinas: TNF-A. IL-IB. IL-6Factor inductor de proteolisisFactor movilizante de lípidosTto quimioterápico
Anorexia - Caquexia
TRATAMIENTO:Estimulantes del apetito: •Corticosteroides: Efecto antinflamatorio Estimulación de hormonas orexigenicas en hipotálamo. Dexametasona 4mg/día o <•Agentes progestacionales: Incremento significativo en apetito y peso. Acetato de megestrol 480-800 mg/día RAM: Riesgo leve de TVP Supresión hipotalamo/hipófisis/SR
Estreñimiento
Medicamentos: alcaloides de la vinca, Opioides o sedantes, antiespasmódicos gastrointestinales, antidepresivos, Fenotiacinas, Antiácidos con base en calcio y aluminio, Diuréticos, hierro y calcio, ansiolíticos, hipnóticos.Ingestión insuficiente de líquidos.Uso excesivo de laxantes, enemas o ambos.Inmovilidad prolongada,
Estreñimiento
Lesión o compresión de la médula espinal, fracturas, fatiga, debilidad o inactividad
Trastornos metabólicos: Hipotiroidismo, Uremia., Deshidratación, Hipercalcemia, Hipocalcemia, Hiponatremia.
Anorexia, desnutrición, caquexia. Cualquier deterioro neuromuscular del
diafragma o de los músculos del abdomen
Tratamiento del estreñimiento
Evaluar causas y severidad Descartar impactación. Descartar obstrucción intestinal. Tratar otras causas Bisacodilo (laxante estimulante): 10-15 mg/día Impactación: supositorio de glicerina +/- enema
mineral/jabonoso/oleoso. Desimpactación manual previa analgesia
Estreñimiento
• Si persiste:
- Polietilenglicol
- Lactulosa
- Sorbitol
- Hidróxido de Mg
Estreñimiento secundario a Opiaceos
Prevención: Laxante estimulante más un ablandador de heces (por ejemplo, Senokot-S más docusato)
Tratamiento: Ablandador de heces ( docusato sódico,).en combinación con un laxante estimulante. No se recomienda el uso de laxantes de masa (celulosa)
Leche de magnesia, de 30 a 45 ml si no se logra movimiento intestinal 24 horas después de haber utilizado otros métodos.
supositorios de glicerina o bisacodil o enemas (fosfato/bifosfato, retención de aceite o agua de la llave),
Evitar fármacos rectales en el paciente con trombocitopenia, leucopenia o mucositis: pueden llevar a fisuras anales o abscesos.
Antagonistas opioides (naloxona, metilnaltrexona) sólo si otros medicamentos han fallado
Metilnaltrexona: subcutánea, 0,15 mg por kilogramo de peso corporal, diariamente o día por medio.
MUCHAS GRACIAS¡