TRATAMIENTO DE SOPORTE DE LA LESION OSEA EN EL

MIELOMA MULTIPLE

Claudia Juliana Salazar LozadaResidente 2º Hematología Hospital La Fe de Valencia

Noviembre de 2011

Indice

Fisiopatología de la enfermedad ósea en el MM

Mecanismo de acción de los bifosfonatos Evidencia clínica de la efectividad de los

BF Terapia con bifosfonatos (Dosis, inicio,

duración, efectos adversos)

Fisiopatología de la enfermedad ósea en el MM

70% lesiones líticas +/- osteoporosis 20% osteoporosis severa con o sin

fractura 15 – 20% hipercalcemia Compresión medular

plasmocitoma – Fractura)

Fisiopatología de la enfermedad osea en el MM

Aumento de la actividad osteoclastica

IL-6, IL-1b, IL 11, TGF-B. RANKL

TNF-A, TGF-B IL, 7, IL13

Inhibición de la maduración y apoptosis de osteoblastos

CELULAS DE MM Y CELULAS DEL ESTROMA MEDULAR

Desequilibrio entre formación osea y

resorción

Fisiopatología de la enfermedad osea en el MM

Patrón de afectación ósea en MM

Lesiones múltiples, pequeñas, diseminadas, simétricas.

Gran osteoporosis: Fracturas patológicas Grandes lesiones osteolíticas. Rx osea normal: 10%

.

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Mecanismo de acción de los BF

Análogos sintéticos del pirofosfato. Alta afinidad por el calcio. Unión a

hidroxiapatita en regiones de mayor resorción.

1ª generación: No nitrogenados (etidronato – clodronato): Inducen la muerte celular de los osteoclastos

2ª generación: Nitrogenados (Ibandronato, risedronato, pamidronato, zoledronato): Unión a enzima farnezyl pirofosfato sintetasa

Evidencia clínica de la efectividad de BF

Evidencia clínica de la efectividad de BF

• Lancet oncol 2010 Dec 11;376(9757):1989-99. Epub 2010 Dec 3.First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial.

• Lancet oncol 2011 Aug;12(8):743-52. Epub 2011 Jul 21.Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial

Superioridad en SG, SLE, Disminución de eventos esqueléticos.

Terapia con bifosfonatos

NCCNASCO

Mayo ClinicESMOIMWG

Terapia con bifosfonatos

• Componente del tto del MM en pacientes con lesiones osteolíticas (Grado A) u osteopenia (C)

• ZOL – PAM- CLO: Control del dolor, disminución de la necesidad de analgesia.

• Baja adherencia al tto con clodronato. Considerar administración domiciliaria IV

Inicio de terapia

• Identificación de lesiones líticas o fracturas

• Detección de osteopenia severa• En ausencia de lesión osea si el paciente

requiere QT, debe iniciar bifosfonatos. Suspender después de QT

• No recomendados en MGUS, plasmocitoma solitario o mieloma quiescente

Elección de BF, via de administración y dosis

Pamidronato: 90 mg en infusión de 2 horas, cada 3 – 4 semanasZoledronato: 4 mg en infusión de 15 minutos, cada 21 – 28 dias

Duración de la terapia:

2 AÑOS. REINICIAR SI RECAIDA

Dosis en Insuficiencia renal

Tratamiento de la hipercalcemia >12 mg/dl + clínica: Confusión, estupor, comaFatiga, Mialgias, Descenso de la función de

músculos respiratorios Náuseas y vómitos. Anorexia. Estreñimiento. Dolor

abdominal.

Zoledronico de elección: Respuesta más rápida. > tiempo hasta recaída de hipercalcemia 4 mg IV en 15 minutos

Efectos adversos

• Intolerancia GI (VO): Diarrea, nauseas, dolor abdominal, esofagitis, ulceras.

• Reacción inflamatoria en sitio de inyección

• Reacción de fase aguda: Influenza-like, fiebre, mialgias, artralgias, dolor oseo

• Hipocalcemia/hipofosfatemia: Leve y asintomática en la mayoría. Calcio y vitamina D

Efectos adversos

Insuficiencia renal:• Aguda• Necrosis tubular aguda: IRC

Monitorizar función renal antes de cada administración.

Riesgo mayor a altas dosis o infusiones rápidas

Sindrome nefrótico (glomerulosclerosis focal y segmentaria: IR terminal) Pamidronato

Osteonecrosis de mandíbula

Clínica:Dolor, supuración, falta de cicatrización.Exposición ósea de hueso necrótico por solución de continuidad de la mucosaLocalización más frecuente: molaresFrecuente infección por actinomices

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Osteonecrosis de mandíbula

Exhaustivo exámen dental y educación Tratamiento previo de cualquier patología

dental. No procedimientos invasivos durante el

tratamiento. Si es necesario suspender tratamiento Reiniciar de manera individualizada

Osteonecrosis de mandíbula

Estadios:

1.Exposición ósea, sin inflamación ni infección o pequeña fístula

2.Inflamación de la mucosa con o sin supuración

3.Difícil tratamiento con AB, fístula cutánea.

Osteonecrosis de mandíbula

Tratamiento:

•Estadio 1:Antimicrobianos tópicos. Clorhexidina al 0,12%

•Estadio 2: Antibióticos orales: Penicilina, quinolonas, MNDZ, Clindamicina, doxiciclina, espiramicina. Actinomices: IV

•Estadio 3: Desbridamiento, resección Qx

Muchas gracias ¡

OTROS CUIDADOS PALIATIVOS

Claudia Juliana Salazar LozadaResidente 2º Hematología Hospital La Fe de Valencia

Noviembre de 2011

Causas de emesis en el paciente hematológico

Quimioterapia – Radioterapia Desequilibrio hidroelectrolítico: hipercalcemia,

hiponatremia, hiperglicemia. Uremia Fármacos (opiáceos) Gastroparesia: Fármacos (vincristina). Diabetes Ansiedad – Nauseas/vómito anticipatorio

Fisiopatología

CENTRO DEL VÓMITO

FORMACIÓN RETICULAR

DORSOLATERAL

ESTIMULOS PERIFERICOS VISCERALES

Y VASCULARES

CORTEZA CEREBRAL SISTEMA LIMBICO

ZONA DESENCADENANTE

DE QUIMIORRECEPTO

RES

APARATO LABERINTICO VESTIBULAR

QUIMIOTERAPIA

INFLAMACION ISQUEMIA

IRRITACION

DOLORASIEDAD

Emesis inducida por QT

FISIOPATOLOGÍA:Impulsos aferentes desde quimiorreceptores hasta el centro del vómito (vía vagal aferente)Neurotransmisores activados por agentes quimioterápicos: Serotonina, dopamina, acetilcolina, histamina, canabinoides, opiaceos, neurokinina-1

Emesis inducida por QT

FACTORES DE RIESGO:Agente QT específico.DosisHorario y ruta de administración.Variabilidad individual: sexo, edad, QT previa, historia de alcoholismo (menor inicidencia)Nauseas: Más frecuente en jóvenes, prolongadas más que agudas, severas, resistentes al tratamiento.

Emesis inducida por QT

CLASIFICACIÓN:

Aguda: Primeras 24 horas. Pico 5-6 hs.Diferida (o tardía): 24 horas después de la administración de quimioterapia (Cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina e ifosfamida administrados en dosis altas o durante dos o más días consecutivos. Anticipatoria: Antes del comienzo de un nuevo ciclo de quimioterapia. Más común nausea que vómito. 18 -57%Avanzada: Requiere agentes de rescateRefractaria: Falla de profiláxis y rescate

Guías clínicas

NCC GUIDLINES 2011

Clasificación de QT según riesgo emético

ESMO/MASCC CisplatinoCiclofosfamida >1500 mg/m2CarmustinaDacarbazina

Doxorrubicina >60 mg/m2)Epirrubicina >90 mg/m2

NCCN

RIESGO EMÉTICO ALTO > 90%

RIESGO EMÉTICO MODERADO (30-90%)

NCCN ESMO /MASCC

Trióxido de arsénicoAzacitidinaBendamustinaBusulfánCarboplatinoCiclofosfamida <1500 mg/m2Citarabina >200 mg/m2DaunorubicinaDoxorrubicina <60 mg/m2Epirrubicina <90 mg/m2IdarrubicinaIrinotecánMelphalánMetrotexate >250 mg/m2

OxaliplatinoCitarabina >1 g/m2CarboplatinoIfosfamidaCiclofosfamida <1500 mg/m2DoxorrubicinaDaunorrubicinaIrinotecanAzacitidinaBendamustinaClofarabinaAlemtuzumab

ESMO/MASCC NCCNPaclitaxelDocetaxelMitoxantronaDoxorrubicina liposomalTopotecánEtoposidoMetotrexateGemcitabinaCitarabina <1g/m25-FluoraciloBortezomib

Citarabina < 200 mg/m2DocetaxelEtoposidoGemcitabinaMetotrexate >50 mg/m2 <250 mg/m2MitomicinaMitoxantronaPaclitaxelTiotepaTopotecán

RIESGO EMÉTICO BAJO (10-30%)

RIESGO EMÉTICO MÍNIMO (<10%)

ESMO/MASCC NCCN

BleomicinaBusulfánFludarabinaVinblastinaVincristinaBevacizumab

AlemtuzumabAsparaginasaBevacizumabBortezomibCitarabina<100 mg/m2FludarabinaMetotrexate< 50 mg/m2RituximabVincristinaVinblastina

Tipos de fármacos antieméticos

Antagonistas de los receptores de dopamina (Fenotiacinas, butirofenonas, benzamidas)

Antagonistas del receptor 5HT3 Antagonistas del receptor de neurokinina 1 Corticosteroides Canabinoides Benzodiazepina

Tratamiento antiemético

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS:Fenotiacinas: Bajo y moderado riesgo emético. Proclorperazina:(compazine) VO, IM, IV y rectal. Dosis de 10 a 50 mg 3 o 4 cuatro veces por día0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) IV en QT de alto riesgo RAM: REP (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno, acinesias y discinesias) y sedación. Administración IV rápida, altas dosis: marcada hipotensión

BUTIROFENONAS.

Droperidol IM/IV, 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas,

Haloperidol IV, IM 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas BENZAMIDAS:

Metoclopramida: Antagonista competitivo débil en los receptores de 5-HT3. Aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejora la tasa del vaciado gástrico

IV: de 1 a 2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis

• RAM: acatisia (>30 años), efectos distónicos extrapiramidales (<30 años) Biperideno, difenhidramina

Antagonistas del receptor 5-HT3

Bloqueen la estimulación de la serotonina en nervios espinal y vago, la ZDQ y otras estructuras del SNC.

Menos efectos adversos que antagonistas dopaminérgicos.

Antagonistas del receptor 5HT3

Granisetrón, ondansetrón, dolasetrón: Similar eficacia y perfil de seguridad. Menos efectivos en emesis retardada.

Dolasetrón IV no recomendado en guías NCCN 2011: asociado con incremento en riesgo de arritmias.

Polanosetrón: > afinidad por el receptor 5HT3. Vida ½ 40 horas. Varios estudios multicentricos, randomizados, doble ciego, fase III: superioridad en prevención de emesis en QT alto y moderado riesgo emético, principalmente en retardada

NCCN 2011: 1ª LINEA

Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)

• Aprepitrán: Oral• Fosaprepitrán: IV• Múltiples estudios: aprepitant + antagonista del

receptor de 5-HT3 + dexametasona mejora el control de la emesis aguda en comparación con un receptor antagonista 5-HT3 + dexametasona

• NyV agudo o diferido, relacionada con quimioterapia altamente emética. Moderado riesgo emético?

Corticosteroides

1ª linea en politerapia alto y moderado riesgo emético

Inmunodepresión. Debilidad muscular proximal Necrosis aséptica de los huesos largos. Cataratas. Hiperglucemia y exacerbación de la diabetes Supresión suprarrenal con hipocortisolismo. Aumento de peso. Irritación GI. Insomnio. Letargo Ansiedad. Cambios de humor. Psicosis.

Otros fármacos

• Canabinoides: Dronabinol. Nabilona• Benzodiazepinas: Lorazepam• Olanzapina• Jengibre

Pautas antieméticas adaptadas al riesgo

-DIA 1: Antagonista del

receptor de 5-HT3 (ondansetrón,

granisetrón, dolasetrón o palonosetrón), dexametasona (12 mg) y aprepitant (125 mg), +/- lorazepam

-Dexametasona (8 mg) los días 2–4 más aprepitant (80 mg) los días 2 y 3, con o sin lorazepam los días 2–4.

NCCN

ESMO/MASCC

ALTO RIESGO EMÉTICO

MODERADO RIESGO EMÉTICONCCN Día 1:

-Antagonista 5HT3 + Dexametasona 12 mg-+/- Aprepitant – fosaprepitan-+/- Lorazepam-+/- IBPDías 2-3:-Antagonista 5HT3 o Dexametasona o Aprepitant-+/- Lorazepam +/- IBP

ESMO/MSCC ANTRACICLINAS:Día 1:-Antagonista 5HT3 + Dexametasona + Fos(aprepitant)Día 2-3:Aprepitant

NO ANTRACICLINAS:Día 1:-Palonosetron + DexametasonaDías 2-3:Dexametasona

-Dexametasona 12 mg VO o IV/día o-Metoclopramida 10 -40 mg VO/IV c/4 -6 horas o-Plorclorperazina 10 mg VO/IV c/4-6 h-+/- Lorazepam-+/- IBP

NCCN

ESMO/MASCC

BAJO RIESGO EMÉTICO

Tratamiento de rescate en el vómito avanzado

BDZP: Lorazepam 0.5 – 2 mg c/4-6h Canabinoides:- Dronabinol: 5-10 mg c/3-6

-Nabilone: 1-2 mg c/12 h Haloperidol: 0.5 -2 mg c/4-6h Metoclopramida: 10 -40 mg c/4-6h Olanzapina: 2.5-5 mg c/12 horas Scopolamina: 1 parche c/72 horas Proclorperazina: 10 mg c/4-6h Prometazina: 12.5-25 mg c/4 horas

Protocolo servicio de hematología Hospital La Fe

• Pauta inicial:• Granisetrón (Kytril): 3 mg IV cada 12 horas,

desde antes de iniciar la quimioterapia hasta el día después de finalizar la misma.

• Lorazepam (Orfidal): 1mg cada 8 horas VO.• Pautas alternativas o de rescate • Dexametasona 10 mg IV antes de la

quimioterapia pudiendo repetirse la dosis hasta un total de 4 veces (10 mg/6 horas).

• En el caso de no poder utilizar antagonistas de los receptores tipo 3 de la serotonina metoclopramida Emesis retardada: Metoclopramida VO 10-40 mg/6 horas .

Otras causas de emesis

Gastroparesia: Metoclopramida 10 -20 mg c/6h Compromiso SNC: Dexametasona 4-8 mg c/6-

8h Corrección alteraciones metabólicas Retirar/modificar fármacos. Evaluar niveles sanguineos. Psicógena: haloperidol, lorazepam

Otras causas de emesis

ANTAGONISTAS DOPAMINA

ANTAGONISTAS 5HT3

CORTICOIDES

INFUSION IV CONTINUA

Anorexia - Caquexia

Cambios en la composición corporal Aumento de la tasa de metabolismo basal en

reposo Reducción de la ingesta alimentaria Pérdida de apetito: alteraciones de gusto y

olfato Disfagia, dolor, distensión abdominal Alteración en el metabolismo de nutrientes:

Hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia

Anorexia - Caquexia

FISIOPATOLOGÍA:Producción de citoquinas: TNF-A. IL-IB. IL-6Factor inductor de proteolisisFactor movilizante de lípidosTto quimioterápico

Anorexia - Caquexia

TRATAMIENTO:Estimulantes del apetito: •Corticosteroides: Efecto antinflamatorio Estimulación de hormonas orexigenicas en hipotálamo. Dexametasona 4mg/día o <•Agentes progestacionales: Incremento significativo en apetito y peso. Acetato de megestrol 480-800 mg/día RAM: Riesgo leve de TVP Supresión hipotalamo/hipófisis/SR

Estreñimiento

Medicamentos: alcaloides de la vinca, Opioides o sedantes, antiespasmódicos gastrointestinales, antidepresivos, Fenotiacinas, Antiácidos con base en calcio y aluminio, Diuréticos, hierro y calcio, ansiolíticos, hipnóticos.Ingestión insuficiente de líquidos.Uso excesivo de laxantes, enemas o ambos.Inmovilidad prolongada,

Estreñimiento

Lesión o compresión de la médula espinal, fracturas, fatiga, debilidad o inactividad

Trastornos metabólicos: Hipotiroidismo, Uremia., Deshidratación, Hipercalcemia, Hipocalcemia, Hiponatremia.

Anorexia, desnutrición, caquexia. Cualquier deterioro neuromuscular del

diafragma o de los músculos del abdomen

Tratamiento del estreñimiento

Evaluar causas y severidad Descartar impactación. Descartar obstrucción intestinal. Tratar otras causas Bisacodilo (laxante estimulante): 10-15 mg/día Impactación: supositorio de glicerina +/- enema

mineral/jabonoso/oleoso. Desimpactación manual previa analgesia

Estreñimiento

• Si persiste:

- Polietilenglicol

- Lactulosa

- Sorbitol

- Hidróxido de Mg

Estreñimiento secundario a Opiaceos

Prevención: Laxante estimulante más un ablandador de heces (por ejemplo, Senokot-S más docusato)

Tratamiento: Ablandador de heces ( docusato sódico,).en combinación con un laxante estimulante. No se recomienda el uso de laxantes de masa (celulosa)

Leche de magnesia, de 30 a 45 ml si no se logra movimiento intestinal 24 horas después de haber utilizado otros métodos.

supositorios de glicerina o bisacodil o enemas (fosfato/bifosfato, retención de aceite o agua de la llave),

Evitar fármacos rectales en el paciente con trombocitopenia, leucopenia o mucositis: pueden llevar a fisuras anales o abscesos.

Antagonistas opioides (naloxona, metilnaltrexona) sólo si otros medicamentos han fallado

Metilnaltrexona: subcutánea, 0,15 mg por kilogramo de peso corporal, diariamente o día por medio.

MUCHAS GRACIAS¡