TDS en la sepsis Joan Sabater Riera

Servei de Medicina Intensiva

Hospital Universitari de Bellvitge

SIRAKI

Índice

Introducción

Evidencia estrategias “precoces”

Evidencia estrategias “tardías”

Nuevos estudios

Estado actual

Conclusiones

• Epidemiología

• Fisiopatología

• Tratamiento extracorporeo

• Sepsis

Incidencia Sepsis

Lancet 2010; 375: 1339–46

Crit Care Med 2014; 2:625-631

JAMA. 2014;311 :1308-1316

Sepsis Mortality

Fisiopatología Patrones moleculares asociados a daño Patrones moleculares asociados a patógenos

Pattern recognition receptors (PRRs)

8

1886 Neumonía comunitaria, ↑ citoquinas: 82% 583 Sepsis severa (31%), Mortalidad 26%.

Mediadores inflamatorios y sepsis

9

IL-6 citoquina antinflamatoria IL-10 itoquina proinflamatoria

Sépticos: ↑ Citoquinas

↑ Citoquinas: ↑ mortalidad

Y con respuesta disbalanceada

Las citoquinas juegan un papel crítico en la sepsis

¿Qué pueden aportar las TDS en la sepsis, sepsis -AKI / SRIS?

• Control temperatura. • Equilibrio acido-base. • Control de fluidos. • Control del medio interno. • Aclaramiento de mediadores inflamatorios: ¿¿¿¿Inmunomodulación???.

•¿Mejoran el pronóstico?.

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• 25-30 ml/kg /h Dosis

• Convencionales (cut off < 40 Kd) Membranas

• Continua: Convección/Difusión Técnica

• Criterios clásicos de inicio?? Timing

Tratamiento clásico de las TDS sepsis -AKI / SRIS

¿Elimina mediadores: Inmunomodulamos?

Bello 2012

Aclaramiento de mediadores plasmáticos de forma transitoria y poco significativa

sin un claro impacto en la supervivencia

¿Tenemos algo más para eliminar mediadores en la sepsis?

Formi 2015

Oxiris Alteco

Plasmaferesis

¿Como podemos aumentala el aclaramiento de

sustáncias? I

↑↑Volumen de convección 50-70 ml/kg/h

Aclaramiento limitado por: •Los poros de las membranas •Caracteristicas técnicas (presiones, bombas) •Caracteristicas de la sangre (HTO).

Convección

HVHF (↑↑convección):

•Mediadores circulantes hidrosolubles.

•Potencialmente eliminables por convección.

•Capacidad de adsorción de algunas MB. AN69.

Gallo 2012 Kellum JA 1998, Rimmele T 2011, Formi 2015

• Dosis convencional: 25-30 ml/kg/h.

• HVHF: >35 ml/kg/ h. > 50ml/kg/h.

- HVHF continua: 50 a 70ml/kg/h durante las 24 h .

- VHVHF intermitente o pulsos: 100 a 120 ml/kg/h (4-8 h).

HVHF en sepsis

Cornejo 2006

12 pacientes críticos con shock séptico refractario

Sesión de 12 h de HVHF

HVHF evidencia

• Hemofiltración de bajo volumen: 35-50 ml/kg/h (Renal-ICU-dose-HF).

• HVHF: > 50ml/kg/h (sepsis-ICU-dose-HF).

- HVHF continua: 50 a 70ml/kg/h durante las 24 h .

- VHVHF intermitente o pulsos: 100 a 120 ml/kg/h (4-8 h).

Honore PM 2007. Rimmelé 2011.

Joanes-Bayou 2013

Durante 96 h:

SVHF: 35 mL/kg/h (66 pacientes).

HVHF: 70 mL/kg/h (71 pacientes). 137 pacientes con AKI-séptico.

Filtro polisulfona 1.9 m2: 35 kDa, sin adsorción.

IVOIRE …….¿Definitivo?

HVHF: - No mejora la mortalidad. - No mejora la hemodinamia. - No recupera la disfunción orgánica.

Honore 2014

• Ningún impacto significativo sobre la mortalidad a corto plazo / recuperación renal. • No mejoría mantenida del perfil hemodinámico / reducción estancias UCI o hospital. • No existen recomendaciones para el uso rutinario de HVHF en la sepsis y AKI séptico. • Los futuros estudios futuros deberían centrarse en terapias alternativas.

Solo 4 artículos de aceptable calidad

↑↑permeabilidad ( tamaño del poro)

Incrementa el aclaramiento de sustancias de mayor tamaño Perdemos moleculas beneficiosas: albumina.

Difusión

¿Como podemos aumentala el aclaramiento de

sustáncias? I

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Mb de alto cut-off (HCO-MB): •Poro 10 nm: paso moléculas de in vivo hasta 45-60 kd, In vitro hasta 100 Kd (mediadores: 9-60 Kd).

•Superficie: 1.1 m2. •Cut off inicial: 60 Kd. Polyamide S TM. Sin capacidad de adsorción.

Superficie: 1.8 m2. Cut off inicial: 40 Kd. Polysulfona TM. Sin capacidad de adsorción Difusión: minimiza

pérdidas albúmina

HCO-MB: Eliminación de mediadores.

•Es una técnica con una buena capacidad para eliminar mediadores

Atanet 2012, Villa 2014, Morgera S 2006, Naka 2010.

Coagulación: No efectos sobre los factores de la coagulación (>PM)

Clínicos: ↓Noradrenalina ↓ Scores de gravedad. ↑Oxigenación

Membranas muy diversas

•HCO-HDVVC. •Filtro convencional HDVVC.

•81 pacientes. •35 ml/Kg/h. •5 días tratamiento.

33-31%

No diferencias: Mortalidad. Vasopresor, VM. Estancia UCI.

No mayores perdidas de albúmina.

Morguera 2009

Necesitamos más estudios clínicos

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24 SS + AKI: 16 HC-HD 25 ml/kg/h Septex 8 CVVHDF 40 ml/kg/h 150 ST

HCO-HD: Mejoría HMD menos días de VM estancia UCI. Menor mortalidad en UCI ??

Chelanci 2016

6 casos rabdomiolisis. HCO-CVVH. 100KDa cut off mb.

Premru 2011

High cut off-HD

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21 MM +AKI (debuts)

HCO 1100 dialyzer 1.1 m2 cut-off (45 kDa)

•No muertes precoces •Bien tolerado •Mejoría mantenida de la función renal

Zannett 2015

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¿Como podemos aumentar el

aclaramiento? Adsorción III 1. External “interphase”

Transfer solute from bulk Thin film on outer surface of resin

2. Internal “intraphase” Solute enters pore by diffusion

3. Surface Diffusion

4. Surface Adsorption hydrophobic binding

Affinity binding (if specific resin)

Adapted Winchester ASN 2002

¿Que esperamos eliminar? Moléculas de alto peso molecular: •Componentes bacterianos: Endotoxina •Citoquinas

Columnas de adsorción de endotoxina:

Cohen J 2002.

•Endotoxina (lipopolisacarido): componente membrana Gram-negativos (10% peso).

•Elemento principal en la patogenia de sepsis por Gram-negativos.

Pacientes críticos y endotoxemia:

Opal SM 2002, Marshall JC 2004.

Estimula inmunidad

Shock y Muerte

Reducción niveles circulantes de endotoxina aborta la progresión de la cascada de la sepsis.

•Sanos: 0.26 U A E.

•Enfermos críticos:

Bajo: < 0.4 UAE. Medio: 0.4-0.6 UAE. Alto: >0.6 UAE.

Sepsis, detección de endotoxina

Toraymyxin®: Polimixina B: - Antibiótico bactericida contra G-. - Alta afinidad para la endotoxina (lipido A) - Alta nefrotoxicidad y neurotoxicidad (no ev).

Sobre fibras de polistireno: absorción endotoxina (64000 ng tto aprox: 90% del pool circulante de endotoxina).

Toraymyxin®: Fases precoces de la sepsis (MUY PRECOCES).

Mantenimiento complejo (↑↑ Heparina).

Sesiones 2 h / 2 días. Saturación cartucho.

↑↑↑↑↑↑ Caro y sin capacidad depurativa.

No capacidad depurativa

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↑HMD y ↓vasopresor.

↑Oxigenación.

↓Endotoxina.

↑Supervivencia sepsis GRAM-

Necesarios más estudios.

Japón 1994 Europa 2006

Cruz D 2009.

¿Evidencia?

•↑ Hemodinámica a las 72 h. •↓ Vasopresor a las 72 h. •↓ SOFA a las 72 h. •↑ Supervivencia. • No efectos adversos.

•Concluido precozmente: análisis intermedio al alcanzar significancia la mortalidad (1p podría inclinar el resultado). • Objetivo secundario: mortalidad solo a 28 d. • Objetivo primario: parámetros HMD / 72 h. • No medición endotoxinas. • Pacientes muy seleccionada y poco real. (sepsis abdominal, tratamiento 1ª 6 h ). • Grupo control mortalidad relativamente alta (53%).

EUPHAS

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•Mayor mortalidad en el grupo PMX (27 vs 19%) •Igual disminución del SOFA •Igual reducción de catecolaminas •Igual duración de la VM y estancias Payen 2015

37

Shock séptico Endotoxina EAA ≥ 0.6

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Alteco® LPS Adsorber:

• Polipéptido sinténtico unido 20 discos de polietileno (7500 UAE tto).

• Escasa experiencia (2000 tratamientos). Disminuye valores endotoxina, técnica segura.

• Sepsis abdominal y cirugía cardiaca.

Yaroustovsky 2009

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Columanas de adsorción de citoquinas: CytoSorbTM

• Perlas de polystyrene divinyl benzene copolymer

• Cada gramo de material tiene

una superficie de 850 m2 (cartucho 10 g)

No adsorbe endotoxina

Cytosorb TM Hemoperfusión flujo ~200-300 ml/min (6 h/d 7 días) 43 pacientes sépticos + ALI (18 tratados vs 25 control)

“Dispositivo aparentemente seguro y disminuye los niveles sanguineos de citoquinas.”

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Membranas de adsorción incrementada: AN 69 family

AN69 core membrane efficient renal support by diffusion & convection, as well as cytokine & toxin adsorption

Selectively absorbed into the membrane bulk: all molecules which can access the membrane pores (MW<35kDa) and have a physico-chemical affinity w/ membrane (ionic binding for the positively charged molecules or hydrophilic interaction)

Haberthür C 2011.

Superficie efectiva 1.5 m2

x 3 [ ] polietilamina: adsorción endotoxina.

X 10 [ ] heparina: ↓ Trombogenidad.

Polietilamina (electropositivo): ↓ reactividad.

↑Adsorción que el M-100, adsorbe vanco y aminoglicosidos, NO ENDOTOXINA.

Heparina: insuficiente para ser reactiva.

150 ST

Oxiris

TNF IL-6 IL-8 HMGB-1 ….

Evidencia: Estudios humanos

Oxiris vs Polisulfona

Buena tolerancia Mejoría HMD Mejoría SOFA

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330 SS: CPFA 5 dias durante 10 h TTO estándar

No diferencias en la mortalidad

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Podría ser efectivo en los pacientes que recibieron una dosis mas alta de tratamiento

Plasmaféresis

•Eliminamos toxinas y citoquinas.

•Recambiamos “malas moléculas” por nuevas y buenas (tb perdemos buenas).

•Requiere aporte externo de plasma.

Plasmaféresis: evidencia

Rimer 2014

¿Sirven para algo?

Zhou 2013

Zou 2013

¿Las columna de adsorción son las técnicas con mejor evidencia?

Zou 2013

Pero lo mejor es ser Japonés………

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•Estudios Mala calidad metodológica, mala selección de pacientes. •Adsorción endotoxina: Técnica más estudiada, pendiente resultados. •CPFA: Estudio parado por futilidad

En vista a estas limitaciones, nuestra confianza en la evidencia es muy baja ya sea a favor o en contra de las técnicas de purificación de sangre; Por lo tanto, no proporcionamos una recomendación. Se necesitan más investigaciones para aclarar el beneficio clínico de las técnicas de purificación de sangre.

Rhodes 2017

Futuro?

McCrea 2014

Concluisones

La incidencia y complejidad de los pacientes con sepsis sigue aumentando

Su mortalidad sigue siendo muy alta aunque con una tratamiento precoz y “estructurado” ha mejorado.

Grandes recambios con técnicas convectivas y difusión mediante el uso de membranas de poro ancho no han mostrado una mejoría clínica.

Técnicas basadas en la adsorción parecen que jugaran un destacado papel en el futuro.

Otros en fase totalmente experimental todavía son un gran interrogante.