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M e d i c a m e n t o sB i o s i m i l a r e sM a r c o r e g u l a d o r y n o r m a t i v o
Olga Delgado Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares
Barcelona, 22 abril 201516:15-16:40 h
Fármacos biológicospresente y futuro de enfermedades graves
Contienen uno o más principios activos sintetizados o derivados de una fuente biológica:
fluidostejidos humanos o animalesmicroorganismos
Técnicas producción:
•Organismos vivos: factores coagulación (plasma)
•Biosíntesis en células vegetales o animales, bacterias, levaduras o virus por técnica de biología molecular o biotecnológicas:
medicamentos biotecnológicos
Fármacos biológicospresente y futuro de enfermedades graves
Más de 650 fármacos biológicos innovadores para tratar enfermedades como el cáncer y otras enfermedades graves neurológicas, reumatológicas o endocrinas, entre otras.
En los próximos años un alto porcentaje de los fármacos que saldrán al mercado serán medicamentos biológicos.
A medida que la patente de los medicamentos biológicos vence, el arsenal terapéutico se va ampliando con el desarrollo de los
fármacos biosimilares..
Biosimilarpresente y futuro de enfermedades graves
El concepto Biosimilar es regulatorio: sólo aplicable a productos que han demostrado ser similares a los productos de referencia en estudios comparativos apropiados.
Base legal determinada y un desarrollo basado en la demostración de similaridad.
Los que no han demostrado ser similares al producto de referencia deberían ser autorizados en base a un programa de desarrollo completo de dicho producto.
El uso de copias que no atiendan a ninguno de estos supuestos entraña potenciales problemas de seguridad.
Biosimilarpresente y futuro de enfermedades graves
Biosimilar no es copia de biológicos en mercados no regulados
presente y futuro de enfermedades graves
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Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E
Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7
Approved biosimilar in EU
Sample 1 2 3 4
NO difference to originator
Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilarNOT similar to Reference E
6
Síntesis
Estructura
Contaminación en fabricación
Sesibilidad factores físicos (temperatura, luz, etc.)
Fabricación
Peso molecular
Inmunogenicidad
ADME
Vida media
Seguridad
Regulación
Regulación EMA Biosimilares
Desarrollo normativo
Alex
Bar
tosik
, Vic
toria
Stu
siak
Comparability studies are needed to generate evidence substantiating the similar nature, in terms of quality, safety and efficacy, of the similar biological medicinal
product and the chosen reference medicinal product authorised in the EEA.23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
Comparability studies are needed to generate evidence substantiating the similar nature, in terms of quality, safety and efficacy, of the similar biological medicinal
product and the chosen reference medicinal product authorised in the EEA.23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
Caracterización físico-química
Caracterización biológica
Preclínica
PK/PD
EECC
Calidad: Caracterización físico químicaActividad biológicaPureza
EficaciaEstudios no clínicos in vitro e in vivoEstudios toxicológicos repetición dosisEficacia clínica:
FarmacocinéticosEnsayos clínicos 2-3 brazos
SeguridadPerfil efectos adversosInmunogenicidadPlan farmacovigilancia postcomercialización
Calidad GMO en producción
Calidad Comparada: FASE MÁS SENSIBLE EN DETECCIÓN DE POSIBLES DIFERENCIAS
Control de calidad– Variabilidad lote a lote
Estructura: primaria, secundaria, terciaria..puentes disulfuro…
Masa molecular, hidrofobicidad, carga…
Actividad biológica in vitro (Fab, Fc, ADCC, CDC), SFR, etc…
Análisis glicosilación, agregados, degradación, impurezas…
Cromatografía líquida Patrón glicosilación
Xie at al. Rapid comparison of a candidate biosimilar to an innovator monoclonal antibody with Advanced liquid chromatography and mass spectometry technologies. mAbs, 2:4, 379-394, 2010
Calidad: comparabilidad estructural y biológica
Identificación y validacidación
de dianas
Detección de hits
Optimización de cabezas
de serie
Primeros estudios de seguridad y
eficacia clínica
Ensayos Fase I
Ensayos Fase II
Ensayos Fase III
Registro Ensayos Fase IV
Descubrimiento del fármaco Desarrollo temprano Desarrollo completo
Innovador
Identificación y validacidación
de dianas
Detección de hits
Optimización de cabezas
de serie
Primeros estudios de seguridad y
eficacia clínica
Ensayos Fase I
Ensayos Fase II
Ensayos Fase III
Registro Ensayos Fase IV
Descubrimiento del fármaco Desarrollo temprano Desarrollo completo
Biosimilar
Ellar Coltrane, Boyhood, 2014
Regulación biosimilaresEU draft general guidelinesadopted
First biosimilar Somatropinapproved and launched in EU
2004 2005 2006 2007 2008 2009
First Epoetin approved and launched in EU
First Filgrastim approved in EU
Japan regulatory guidelines
First biosimilarapproved and launched in Japan & Canada
US regulatory pathway
Draft EMA mAbguidelines
28
2010
US regulatory pathway
US draft guidelines
2012
Final EMA mAbguidelines
Regulación biosimilares
Eficacia
Variable de los ensayos
• Variables clínicas de eficacia como SG o SLP no sirven para establecer la equivalencia con el producto de referencia
• Ejercicio es demostrar eficacia y seguridad, pero no beneficio clínico
• Respuesta global o reducción masas tumoral son más adecuadas
fernando.demora@uab.cat
EMA/CHMP/BMWP/403543/2010: Contempla la posibilidad de extrapolar los datos de “equivalencia clínica” a una indicación aprobada para el producto de referencia pero no evaluada en un ejercicio de comparabilidad → (y autorizar esa indicación para biosimilar).
Mecanismo acción esté bien determinado, misma diana molecular, justificación.
Extrapolación indicaciones
Filgrastim
Infliximab
fernando.demora@uab.cat
Normativos
UE: DIRECTIVA DE EJECUCIÓN 2012/52/UE DE LA COMISIÓN de 20 de diciembre de 2012 por la que se establecen medidas para facilitar el reconocimiento de las recetas médicas expedidas en otro Estado miembro Se prescribirá por marca comercial si se trata de un biológico
España: RD 81/2014, de 7 de febrero (modifica el RD 1718/2010, sobre receta médica y órdenes de dispensación)Marca comercial si se trata de un medicamento biológico.
Prescripción
Prescripción
✔
Sustitución e intercambiabilidadEvaluation of biosimilar medicines for authorisation purposes by the EMA
does not include recommendations on whether a biosimilar should be used interchangeably with its reference medicine.
Substitution policies are within the remit of the EU member states.
23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal productshttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
• FDA contempla la designación de intercambiable entre biosimilares
• El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica específica
• Mayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico
FDA states in its Federal Register publication that the information submitted to meetthe standard for interchangeability must show that:
1. the biological product is biosimilar to the reference product and can be expectedto produce the same clinical result as the reference product in any given patient;
2. for a biological product that is administered more than once to an individual, therisk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching betweenuse of the biological product and the reference product is not greater than therisk of using the reference product without such alternation or switch.
Condiciones FDA para establecer intercambiabilidad entre medicamentos
http://gabionline.net/Guidelines/FDA-calls-for-comment-on-biosimilars-interchangeability?utm_source=GONL5&utm_campaign=063cb5f36b-GONL+V15B06-5&utm_medium=email&utm_term=0_cad479fc1d-063cb5f36b-281434405
Sustitución e intercambiabilidad
Hospital
Práctica habitual en la práctica clínica
Comisión de Farmacia y Terapéutica
Formulario de medicamentos
Compras: Ley de Contratos de las Administraciones Públicas
Pacientes agudos y crónicos
Estudios de switching
Trazabilidad• Requisito clínico pero también legal
• Directiva 2010/84/UE: “se tendrán que tomar las medidas oportunas par identificar al fármaco con su nombre y su número de lote”
• RD 577/2013 de Farmacovigilancia12. Implementar las medidas oportunas acordadas en el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia, encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el número de lote en aquellas notificaciones que involucren a medicamentos de origen biológico o biotecnológico.
Trazabilidad• GTIN (Global Trade Item Number) número que identifica a nivel mundial
un producto: 8,12, 13 o 14 números
• España 84, Producto 7000
• EAN 13 no incorpora lote ni caducidad
• GS1-128
Trazabilidad
GS1-128
Trazabilidad
GS1-128
Económicos
Económicos
Aportación de valor: pagadores, pacientes
Económicos
Tratamientos reservados para uso tardío: los pacientes pueden recibir el tratamiento antes.
Tratamiento reservado para los más graves: los pacientes menos graves se pueden beneficiar
Limitado uso de tratamientos innovadores: presupuesto liberado para tratamientos innovadores.
Presupuesto limitado para áreas importantes: liberación de recursos
Factores limitantes:
• Coste de desarrollo y producción
• Patrón comparación en la práctica es el biológico segunda generación
• Competencia: modifica el valor de referencia
-20000
0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
140000
1012 2 4 6 8 10 1 3 5 7 9 11 1 3 5 7 9 11 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
PEGFILGRASTIM
FILGRASTIM
Evolución del gasto en factores estimulantes de colonias de granulocitos HUSE
Obstáculos científicos, jurídicos, económicos y conductuales
Formación e información para prescriptores como para paciente
Compromiso y confianza
Incentivo al desarrollo de nuevas moléculas y elemento contención gasto sanitario, mayor acceso
Tratamientos reservados para uso tardío: los pacientes pueden recibir el tratamiento antes.
Tratamiento reservado para los más graves: los pacientes menos graves se pueden beneficiar
Limitado uso de tratamientos innovadores: presupuesto liberado para tratamientos innovadores.
Presupuesto limitado para áreas importantes: liberación de recursos
Estas aportaciones son pasos adelante hacia nuevos avances biomédicos.
EconómicosSeguridad NormativosEficacia
Obstáculos científicos, jurídicos, económicos y conductuales
Formación e información para prescriptores y pacientes
Compromiso y confianza
Incentivo al desarrollo de nuevas moléculas
Contención gasto sanitario, mayor acceso
Estas aportaciones son pasos adelante hacia nuevos avances biomédicos.
EconómicosSeguridad NormativosEficacia
Muchas gracias
F r a n ç o i s B r u n e l l eP e r s o n a s q u e s o n i d é n t i c a s s i n s e r f a m i l i a
Ponencia 1. Marco regulador y normativo de medicamentos biosimilares: Dra. Olga Delgado
•• Definición de producto biológico• Fármacos biotecnológicos vs. fármacos de síntesis química• Estructura-Función: heterogeneidad• El proceso es el producto. Desarrollo y procesos de fabricación• Modificaciones en el proceso de fabricación: comparabilidad• El marco regulatorio de la EMA: estudios head-to-head de biosimilaridad• Las guías de la EMA: generales y específicas• Biosimilares vs Genéricos: diferencias regulatorias• Biosimilares vs. Innovadores: diferencias regulatorias• Aspectos económicos de los biosimilares• Experiencia de uso