M A R Í A D E L C A S T I L L O T O U S R O M E R O

R 4 U N I D A D D E G E S T I Ó N C L Í N I C A D E E N D O C R I N O L O G Í A Y N U T R I C I Ó N

M A R Í A B U E N O D E L G A D O

D E P A R T A M E N T O D E M E T A B O L O P A T Í A S Y N U T R I C I Ó N I N F A N T I L

M A Y O , 2 0 1 2

H O S P I T A L U N I V E R S I T A R I O V I R G E N D E L R O C Í O

Manejo de la mujer con fenilcetonuria durante el embarazo

Enfermedades cribadas en la prueba del talón ampliada en Andalucía

I.- Aminoacidopatías: Fenilcetonuria, hiperfenilalaninemia,

déficit de cofactor BH4. Tirosinemias tipos I y II. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de

arce (MSUD). Homocistinuria. Argininemia. Citrulinemia. Aciduria Arginosuccínica.

II.- Acidurias /acidemias orgánicas. Acidemia Propiónica. Acidemia Metilmalónica Acidemia Isovalérica. Aciduria Glutárica tipo I Deficiencia múltiple de carboxilasa. Metilcrotonilglicinuria. Déficit de HMG o 3OH metil-glutaril CoA

Liasa. Déficit de Beta-cetotiolasa.

III.- Defectos de la beta oxidación de los ácidos grasos.

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD).

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD).

Deficiencia de carnitina/ acilcarnitina translocasa (CACT).

Déficit de 3 hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD).

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD).

Deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa (MAD).

Deficiencia de carnitina/palmitoil transferasa (CPT) I y II.

Defecto del transporte de la carnitina.

IV.- Hipotiroidismo congénito.

V.- Fibrosis Quística.

Fenilcetonuria

Presentación de caso

Manejo de fenilcetonuria en el embarazo

Resolución del caso

FENILCETONURIA

Un poco de historia…hitos en fenilcetonuria.

1934: Asbjörn Fölling → “idiocia fenilpirúvica”

1937: Penrose y Quastel → Fenilcetonuria (PKU)

1953: Jervis: defecto de la actividad de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH). Bickel: tratamiento con restricción de Phe.

1961: método de cribaje (test de inhibición bacteriana de Guthrie)→ prevención del retraso mental. Aplicación cribado→ otras casusas PKU, sin relación actividad PAH.

1983: Woo. Gen PHA, cromosoma 12q24.1→ 400 mutaciones en la actualidad.

1999: Kure. Tratamiento con BH4.

FENILCETONURIA O PKU

• Debida al aumento persistente de Fenilalanina (Phe) en plasma

• Por la alteración de su hidroxilación hepática a tirosina en el hígado.

• Enfermedad hereditaria autosómica recesiva. (Cromosoma 12, q22q24.1).

• Incidencia:

• Afectación en todo el mundo: 1/15000 r.n.

• Varía según área geográfica. Andalucía: 1/11000 r.n

• Incidencia de portadores. 2% de la población general

FISIOPATOLOGÍA

Fenilalanina

Tirosina

PAH

BH4

qBH2

DPHR

-Cualquier fallo en este sistema produce un aumento de Phe en sangre→ HIPERFENILALANINEMIA

- Principal causa PKU 98% déficit PAH

- Sólo 2% por defectos síntesis o reciclaje cofactor (afecta también a la síntesis de neurotrasmisores dopaminergicos y serotoninérgicos)

CLASIFICACIÓN

Según etiología:

Defecto de PAH (98%)

Defecto de sistesis y reciclaje del cofactor→ MALIGNA.

Según diagnóstico:

Pruebas de cribado.

En adulto.

CLASIFICACIÓN

Fenilcetonuria clásica no tratada.

Retraso mental severo es la regla. 10 % de los no tratados función intelectual casi normal.

Epilepsia (25 %) o anormalidades en EEG (80%)

Temblor y movimientos involuntarios (33%)

Paraparesia espástica (5%).

Síntomas de Párkinson.

Personalidad: Hiperactividad y rasgos psicóticos en forme de tendencias destructivas, automutilaciones, y ataques incontrolados de impulsividad.

Cribabo neonatal en España no se estableció totalmente en todas las comunidades hasta 1983. Polonia 1,7-2,5 % de PKU no están tratados. En Reino Unido 1500-2000 afectos de PKU sin diagnosticar.

CLASIFICACIÓN

Fenilcetonuria maligna.

Trastornos del metabolismo de la tetrahidrobiopterina (BH4).

1-3 % de PKU.

No responden al tratamiento restrictivo a PHE.

Aafecta también a la síntesis de neurotrasmisores dopaminergicos y serotoninérgicos.

Tratamiento: BH 4, L-dopa y 5OH triptofano.

CLASIFICACIÓN

Fenilcetonuria detectada en pruebas de cribaje:

Se basa en las concentraciones plasmáticas Phe al diagnóstico y la tolerancia a la Phe (cantidad de Phe de la dieta capaz de mantener las

concentraciones plásmaticas del aminoácido dentro del rango recomendado)

FENOTIPO % actividad residual PAH

Cifras PHE al diagnóstico (mg/dl)

Tolerancia PHE (mg/día)

Prevalencia en es España

PKU CLÁSICA < 1 % > 20 250-350 15,7 %

PKU MODERADA 1-5 % > 10-20 350-400 9,0 %

PKU LEVE > 5 % > 6-10 400-600 23, 0 %

Hiperfenilalaniemia benigna

> 5 % 2,5-6 > 600 47,7 %

CLÍNICA PKU CLASICA TRATADA

Buena evolucion, con CI dentro de los límites de la normalidad si tratamiento correcto.

Niveles de Phe en los primeros 6años → correlación negativa con el CI y con las demás funciones cognitivas.

Temblor postural(10-60 %) → se relaciona con inicio tardío de la restricción en Phe.

Si mal control → hiperactividad, trastorno del comportamiento y sueño → deterioro neurológico.

DIAGNÓSTICO

1963, Test de Guthrie: concentración elevada de Phe sangre impregnada en un palpe de flitro (Guthrie card) → espectrometia de masas en tandem.

Si valor > 120-150 umol/L → centro de referencia (HVR: departamento de metabolopatías Hospital Infantil. )

Consulta (Dra Bueno): se comprueba resultado y diagnostico diferencial: análisis cuantiativo de aminoacinoacidos → ↑ Phe y ↓ Tirosina

Actividad de dihidropterina reductasa, valores de pterinas orinas → excluir formas malignas.

Estudio genético→ predecir severidad enfermedad (buena correlacion genotipo-fenotipo) y estudios de portadores.

TRATAMIENTO

Se basa restricción de Phe de la dieta + adminitración de fórmula especial libre de Phe.

Tratamiento de por vida con diferentes objetivos de control.

Monitorizacion de control mediante niveles de Phe y del estado nutricional → periodicidad depende de edad.

Suplementación con aminoacidos neutros→ asegurar las necesidades proteicas del paciente + vitaminas + oligoelementos + acidos grasos esenciales..

Tratamiento BH4 (tetrahidrobiopterina)

Kure, 1999. Mejora Phe con dosis farmacologica del cofactor.

Permite liberalizar la dieta restrigida en este aminoácido, haciendo innecesaria la fórmula especial.

-Prueba de sobrecarga con Phe. BH4. Valora porcentaje de respuesta. - Dosis: 5-20 mg/kg.

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

Mujer, 20 años.

Diagnosticada de Fenilcetonuria mediante la prueba de cribaje neonatal en el año 1982.

Estudio de fenilcetonuria:

Cifra de fenilalanina al diagnóstico: 22,6 mg.→ PKU clásica

Ptreridinas en orina: normal.

Estudio DHPR: normal

Estudio genético: heterocigoto (V388/pendiente)

Test de BH4: descenso del 37 % (NEGATIVO)

Tratamiento: Dieta restringida en Phe. + suplementos exentos en Phe.

Se descartó PKU maligna

CASO CLÍNICO

CONTROL DE LA ENFERMEDAD: Buen control de la enfermedad los 2 primeros años de vida (cifras

menores 4 mg/ml)

Mal control 3º, 4º , 5º Y 6º año de vida (cifras cercanas a 20 mg/ml)

Control oscilante a partir del 7 º años pero siempre subóptimo.

Principal problema: mala adherencia a dieta y no toma de suplementos.

DESARROLLO NEUROLÓGICO: Repitió preescolar de 5 años y 5 º de EGB.

Nivel de inteligencia dentro de la deficiencia (C.I. 64)

Dificultades de atención.

Problemas de rendimiento escolar.

Tendencia a somatizar sus problemas.

CASO CLÍNICO

Último control de fenilalanina : 14 mg/dl.

Acude a la consulta embarazada de 7 semanas..

¿ Y AHORA QUE?

Síndrome de fenilcetonuria materna o embriopatía por pku

S.FENILCETONURIA MATERNA

1957: Lenke y Levy: SPKUM (Síndrome de fenilcetonuria materna) o embriopatía por PKU.

La fenilalanina es un aminoácido esencial suministrado por la madre al feto a través de la placenta.

En concentraciones elevadas es teratogénico.

La madre con hiperfenilalaninemia precisa planificar su embarazo y realizar cuidados nutricionales y metabólicos estrictos.

S. FENILCETONURIA MATERNA

SE CARACTERIZA POR: Microcefalia

Retraso crecimiento intrauterino.

Signos de dismorfia facial: hipertelorismo, fisuras palpebrales cortas, epicanto, paladar ojival, micrognatia, filtrum largo, labio superior fino, pabellones auriculares grandes o poco desarrolados.

Malformaciones cardiacas.

Retraso mental.

Dificultades de aprendiazaje.

Menos frecuente: fisura palatina, atresia de esófago, malrotación intestinal, extrofia vesical, defectos oculares. Mayor número de abortos espontáneos.

RELACIÓN CON LA CONCENTRACIÓN DE FENILALANILA, LA DURACIÓN DE LA EXPOSICIÓN Y LA ETAPA DEL EMBARAZO

FISIOPATOLOGIA

- Gradiente activo a traves de la placenta 1:1.7-2. Phe compite por el trasporte placentario de otros aminoacidos de alto peso molecular. - Mecanismos patogénicos desconocidos (≈ S. alcoholico fetal.)

Efectos son teratogénicos mínimos o nulos si los niveles de Phe 120-360 mmol/L (2-6 mg /dl) durante al menos 8 semanas previas a la concepción.

Si no se ha planificado, la restricción DEBE COMENZAR LOS ANTES POSIBLE. Si no se inicia antes de la semana 8 → no se garantiza desarrollo normal del feto.

PREVENCIÓN

Información adecuada de la mujer con hiperfenilalaninemia (desde los 5 años → forma progresiva → adolescencia)

Planificar embarazo: métodos anticonceptivos seguros

Riesgo de hijo con PKU: 1/100 (0,5 % frecuencia de portadores en España).

TRATAMIENTO DIETETICO DURANTE EMBARAZO

Fenilalanina:

Objetivo 100-240 umol/L en sangre..

No inferior a 50 umol/L por la noche (se limita síntesis de proteínas cerebrales en el feto hasta niveles deficientes).

Inicio ingesta 250-500 mg/día de Fhe que se ajusta según niveles.

Consumo generoso de alimentos permitidos: frutas, verduras, productos bajos en proteinas.

A partir semana 20-22 sem gestación→ ↑ síntesis proteica feto-materna → > capacidad metabolizar fenilalanina por parte del feto heterocigoto → ↑ tolerancia → aporte de proteinas naturales para que valores > 50 umol/L

TRATAMIENTO DIETETICO DURANTE EMBARAZO

Proteínas:

15 % adicional a las necesidades (60-70 g día).

Mayoría en forma de suplemento.

Energía: 2000-3000 KCal/día

Vitaminas y minerales:

Acido fólico, Vit B12, Fe, Selenio, Ca, P, Zn (según RDA en emabarazada)

L-tirosina: Phe + Tir ₌ 8 gr día . Suplemento a partir sem 16 si no suficiente con suplemento.

Acidos grasos esenciales:

200 mg DHA/día (a traves de sustitutivo o suplemento)

CONTROLES DURANTE EL EMBARAZO

Determinación Phe: 2 veces a la semana (tomadas en ayunas)

1 cada 15 día (antes de la cena)

Control bioquimico-nutricional cada 1-2 meses: Perfil de aa, hemograma, bq, ferritina, b12, folico, ca, P, Zn, Se,

Carnitica y ac. Grasos esenciales.

Control de peso semanal (una vez al mes en la clínica)

Control clinico mensual.

Control dietista cada 15 días.

Contrl embarazo habituales: ecografía fetal periódicos y ecografía de alta resolución a las 18-20 semana.

CONTROLES POSTERIORES AL PARTO

Al RN:

Exploracion neonatal habitual.

Prueba de cribaje 3º día de vida.

Exploración al mes de vida y valoración de Ph en sangre.

Valoración cardiologica antes de los 2 meses.

Seguimiento neurólogico y psicologicos a 1, 4, 7, y 14 años.

A la madre:

Se recomienda lactancia (incluso sin dieta estricta).

Reajuste de la dieta niveles < 600 mol/L.

Continuar su seguimiento.

Ojo! Cribaje se estableció en 1982 con cobertura nacional, por tanto , población mayor a 30 años puede no tener hecho cribado.

Además, el valor de cribado se descendió en 2005 de 5 a 2,5 mg/dl por lo que la población mayor a 7 años, podría existir hiperfenilalanemia no diagnósticada.

VOLVIENDO AL CASO…

Mujer con mal control de la enfermedad y gestante de 7 semanas.

Último control de fenilalanina : 14 mg

Se intensifica dieta.

Y se plantea nueva dieta para optimizar control.

CONFECCIONANDO UNA DIETA…

PROTEÍNAS TOTALES LÍPIDOS H.C

Prot. ESPECIAL Prot. NATURAL Grasas Azúcares

FORMULA

Nº 15 PORCIONES DE 20 mg de

Fen/día

Aceites

Margarina

s

Azúcar,

miel,

mermelad

a

LOPHLEX- LQ

Fruta

Verduras

Patata

4 a 5 / día

460 a 575 cal/ día

y de 80 a 100g

Prot

3 10 2 2-3 4

MENU de aprox.1500 calorías / 5g de Proteína de origen Vegetal + 60g Proteina Especial con LOPHLEX PKU/ día

FORMULA FRUTAS VERDURAS PATATA GRASA PRODUCTOS

APROTEICOS

DESAYUNO

1 1 P

MEDIA MAÑANA

ALMUERZO 1 1 P

5 P

1 P

1 X

MERIENDA 1

CENA 1 1 P 5 P 1 P 1 X

TOTAL/ día

De 4 a 5 / día

3 P 10 P 2 P 2-3 50g / día

DISTRIBUIR PORCIONES DE PHE Y SUPLEMENTOS EN 4 TOMAS A LO LARGO DEL DÍA. OJO! CON PRODUCTOS APROTEICOS → HIPERCALÓRICOS

Lunes

Des

a

yuno

LOPHLEX

Fruta

Alm

uer

zo Espagueti Especiales tomate frito Orlando 80g (2 P)

Ensalada con lechuga 80g ( 2P) Y tomate 60g ( 1P)

Manzana 250 g ( 1 P)

LOPHLEX

Mer

i

enda LOPHLEX

Fruta

Cen

a

Tortilla de patata con sustituto de huevo

Patatas cruda 75g ( 3P)

Calabacín 45g ( 1P)

LOPHLEX

MENU de aprox.1500 calorías / 5g de Proteína de origen Vegetal + 60g Proteina Especial con LOPHLEX PKU/ día

Ejemplos de porciones de fenilalanina

LISTADO DE PORCIONES DE VERDURA DE 20mg de FENILALANINA

( 1P = 20 mg)

VERDURAS CANTIDAD

Gramos

Ajo, Guisante congelado, Guisante fresco, Haba fresca, Patata

frita (chip), Puré de patata, Trufa

10g

Col de Bruselas, Patata frita bastón, Perejil 15g

Alcachofa, Brócoli, Espinaca fresca o congelada, Patata asada 20g

Boniato, Coliflor, Espárrago fresco, Grelo, Judía tierna,

Lombarda, Nabiza, Patata cruda

25g

Acelga, Ajos tiernos ( Pescanova ), Escarola, Patata cocida,

Puerro, Tomate frito

30g

Apio, Berro, Champiñón, Espárrago en lata, Seta, Sopas

verduras (Frudesa )

35g

Berenjena, Endibia, Lechuga, Rábano, Remolacha 40g

Calabacín, Calabaza , Cardo, Maíz cocido 45g

Alcachofa cocida, Cebolla, Zanahoria 50

CONTROL DE LA ENFERMEDAD DURANTE EMBARAZO

Tratamiento:

Control: fenilalanina

Pimer mes: en torno a 8-9 mg

Desde según mes: < 4 incluso por debajo de 1

Porciones de felinalanina de 7 a 17 porciones.

Parto a termino.

Revisiones según protocolo del feto: sin complicaciones.

Paciente actualmente seguimiento irregular sin deseo de gestación.