SC Fenilcetonuria Diagnostico Tratamiento

FENILCETONURIAFENILCETONURIA

ENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIASENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIASFenilcetonuria: Diagnóstico y TratamientoFenilcetonuria: Diagnóstico y Tratamiento

Alejandra EscobarJesús Gonzales

Ángela PeñaDamaris Varjas

Yeniber Vásquez

• Enfermedades metabólicas hereditariasEnfermedades metabólicas hereditarias

- Grupo muy heterogéneo - Grupo muy heterogéneo

- Baja incidencia- Baja incidencia

- Desconocimiento generalizadoDesconocimiento generalizado

- Médicos, población generalMédicos, población general

- Escaso apoyo por parte de la administración- Escaso apoyo por parte de la administración


FENILCETONURIA


• Conocida como PKU internacionalmente

• Enfermedad de origen hereditario

• Afecta al metabolismo de la Fenilalanina (Phe), aminoácido esencial

¿Qué es la Fenilcetonuria?


GENÉTICA DE LA PKU

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

MUTACIONES DEL GEN PAH


•Afectación en todo el mundo

- 1/15000 rn

•Incidencia varía según área geográfica

- Andalucía: 1/11000 rn

•Incidencia de portadores

- 2% de la población general


•Gen de la PAH en cromosoma 12 clonado e identificado en humanos en 1983

•Existen más de 400 mutaciones descritas

- Algunas de novo en España

•Espectros mutacionales distintos según raza y población


1934: Describe “Oligofrenia Fenilpirúvica”

1938: Encuentra Phe elevada en sangre y orina

Ivar Folling


1937: Penrose y Quastel instauran el nombre de Fenilcetonuria por la excrección en orina de Fenilpirúvico

1960: Inicio de los programas de screening neonatales – evolución exponencial del conocimiento de esta metabolopatia


1974: Blaskovics clasifica HFA en 8 tipos:

- Tipo I y II: PKU Clásica

- Tipo III, IV y V: Variantes

- Tipo VI: Déficit de Phe Transaminasa

- Tipo VII y VIII: Tirosinemia del R.N y Tirosinosis

1975: HFA con alteraciones neurológicas a pesar de control de Phe en sangre adecuado


1. Aminoácido esencial

2. Primer paso catabólico:

- Hidroxilación a Tirosina

3. Sistema de hidroxilación implica a:

- Fenilalanina hidroxilasa (PAH)

- Coenzima tetrahidrobiopterina (BH4)

- Dihidropterina Reductasa ( DHPR)

¿Qué es la Fenilalanina?


Principal causa PKU 98% déficit PAH


Sólo 2% por defectos síntesis o reciclaje cofactor

Cualquier fallo en este sistema produce un

aumento de Phe en sangre

HIPERFENILALANINEMIA


CLASIFICACIÓN

• Concentraciones plasmáticas de Phe al diagnóstico

• Tolerancia de PheFENILCETONURIA CLÁSICA NO TRATADA

FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA

FENILCETONURIA MODERADA Y LEVE

HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA

HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA


FENILCETONURIA CLÁSICA NO TRATADA

Retardo mental y motor graves junto a epilepsia

Rasgos psicóticos (tendencia destructiva, automutilaciones…)

A partir de los 6 meses de vida

Concentraciones Phe al diagnóstico > 1200 micromol/L

Tolerancia < 350 mg/día


FENILCETONURIA CLÁSICA TRATADA

Buena evolución CI límite normalidadInferior hermanos sanos

Pequeñas dificultades aprendizajes

FENILCETONURIA MODERADA

Concentraciones Phe al diagnóstico 600 - 1200 micromol/L

Tolerancia 350 – 400 mg/día


Unidad deMetabolopatíasHospital InfantilHHUU V. del Rocío

HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA

- Concentraciones FA al diagnóstico 150 - 360 micromol/L

- Tolerancia buena- Podrían tener dieta libre sin secuelas neurológicas importantes

- Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 años significativamente menor que la población general y similar en aquellos que hacen dieta

- Concentraciones FA al diagnóstico 150 - 360 micromol/L

- Tolerancia buena- Podrían tener dieta libre sin secuelas neurológicas importantes

- Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 años significativamente menor que la población general y similar en aquellos que hacen dieta



• Variante que no responde a la restricción de Phe

• Trastornos del metabolismo de la Tetrhidrobiopterina

• Deterioro neurológico por déficit de neurotransmisores (catecolaminas y serotonina) con tratamiento adecuado


• Inicio primeros meses de vida: - Microcefalia, retraso psicomotor- Deterioro neurológico progresivo (dificultad respiratoria, parkinsonismo, mioclonus, corea, signos piramidales, epilepsia rebelde e hipertermia)


SÓLO UN 2% DE LAS HFA CORRESPONDEN A ESTA ENTIDAD


1968 Inicio en España (Granada)

Screening Metabólico

1963 – Guthrie diseña método de detección de Phe en sangre para aplicar a toda la población

neonatal

Permite tratamiento precoz

Evita retraso mental


1. Cobertura del 100% de la población

2. Padres deben recibir información del programa

3. Determinación analítica rápida y segura

4. Localizar rápidamente a los RN pruebas positivas

5. Posibilidad de tratamiento adecuado a los pacientes según diagnóstico

6. Asesoramiento y consejo genético a los padres

Programa de despistaje neonatal de PKU-HFA


TOMA DE MUESTRA

5º - 7º día de vida

Prematuros, alimentación parenteral ó RN en tratamiento por enfermedad a partir del 10º día

Punción del talón

Sangre impregnada en un papel Scheleiner and Schull 903. Se deja secar y se remite por correo al Centro de

Referencia

Importante no tocar los círculos con los dedos


TOMA DE MUESTRA


La muestra se extrae en los Centros de Salud correspondientes

Se procesa actualmente en Laboratorio de Metabolopatias de HHUU Virgen del Rocío

(Referencia Andalucía)

TOMA DE MUESTRA


INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS

Niveles de Fenilalanina normales en plasma

RN: <100 micromol/L


POSIBLES CASOS PATOLÓGICOS

1. Niveles de Fenilalanina 150 -360 micromol/L

• Extraer nueva muestra lo más rápidamente posible

• Si alterada remitir al centro de referencia para diagnóstico

2. Niveles Fenilalanina >360 micromol/L

• Repetir en la misma muestra, si confirmación

• Remitir al centro de referencia: Comprobación, D/D y tratamiento


DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

Importante diagnóstico correcto

Diferente tratamiento según déficit FAH ó BH4

No diferencias clínicas hasta 3-8 meses de vida

DAÑO NEUROLÓGICO IRREVERSIBLE


1. Determinación inmediata de Phe en sangre

2. Comprobar alimentación adecuada para su edad

3. Repetir extracción dos horas después de una toma

4. Recoger orina para ácidos orgánicos (metabolitos de Phe) y preservada de la luz y el aire para pteridinas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL


5. Extraer sangre para estudio cuali y cuantitativo de aminoácidos:

Tirosina:

• Disminuida en HFA

• Normal ó elevada:

• E. genéticas (Tirosinemia, Galactosemia, intolerancia a la fructosa)

• Adquiridas: Insuficiencia hepática ó renal ó HFA transitoria del RN

Resto de aminoácidos: Normales



6. Se extrae sangre para estudio genético del niño y de los padres

7. Se estudian parámetros de funcionamiento hepático y renal

8. Se impregna papel de Scheleiner and Schull 903 para actividad de DHPR que permite excluir defecto de función de la misma

9. Se realiza test de sobrecarga con Phe y respuesta a la administración con BH4



DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICOConfirmación defecto actividad PAH sólo con biopsia hepática

La enzima no se expresa en fibroblastos pero sí el gen que la codifica (cromosoma 12)

DIAGNÓSTICO POR ANÁLISIS DIRECTO DEL ADN EN CÉLULAS NUCLEADAS

D/D suficientemente informativo se prescinde de la biopsia y se confirma el diagnóstico por estudio mutacional


DIAGNÓSTICO PRENATAL

Detección de mutaciones del caso índice en vellosidades coriales ó amniocitos

DIAGNÓSTICO DE LA EMBRIOPATÍA POR PKU MATERNA

Tener presente mientras existan mujeres fértiles no sometidas a sceening

Sospechar si abortos de repetición ó embarazo anterior con CIR de origen desconocido,

cardiopatía congénita, microcefalia y rasgos dismórficos


La mayoría de los pacientes PKU/HFA son heterocigotos combinados

Dificultad correlación fenotipo-genotipo

Fenotipo más exacto para correlacionar con genotipo es el bioquímico

Neurológico y cognitivo influenciados por diagnóstico precoz y buen control dietético


TRATAMIENTO

1. Consideraciones generalesLa detección precoz y el inicio precoz de la dieta han dado como frutos una generación PKU con

buena calidad de vida

La hipótesis mantenida en los años 70-80 de relajar la dieta a partir de los 7-8 años cuando

el SNC no se afectaba por niveles elevados de Phe se abandonó en los 90


TRATAMIENTO

1. Consideraciones generales

Interrupción del tratamiento:

• Disminución media de 6 puntos CI

• Problemas de carácter y comportamiento

• Trastornos del sueño

• Temblores y trastornos neurológicos más graves



Único tratamiento eficaz:

NUTRICIONAL

PARA TODA LA VIDA

REDUCIR ALIMENTOS CON FENILALANINA

ASOCIAR FÓRMULA CON RESTO AMINOÁCIDOS Y MICRONUTRIENTES



Manejo complejo: buen control bioquímico-clínico-dietético

Mejor pronóstico



Para tratamiento óptimo:

1. Diagnóstico en el primer mes de vida

2. Tratamiento y control periódico durante la infancia, adolescencia y edad adulta

3. Control estricto durante el embarazo de madres PKU

4. Restricciones de Phe para Phe<360 µmol/L en la infancia y <600 µmol/L en adultos



Aproximación terapéutica más efectiva: BH4

En grupo seleccionado por test BH4

Permite liberalizar la dieta y retirar fórmulas

En estudio terapia génica y enzimática sustitutiva


2. Pauta de seguimiento en lactantes

En función de las cifras de Phe:

• <360 µmol/L:

- Dieta libre y control clínico

• >360 µmol/L

- Tratamiento dietético y control clínico


Phe >360 µmol/L

1. Retirar proteínas naturales y control cada 48 horas

2. Alimentación con fórmulas exentas de Phe

3. Cuando Phe 0 -60 µmol/L introducción progresiva Phe hasta niveles 150 - 360µmol/L

4. Una vez estabilizados los niveles de Phe controles semanales hasta los 3 meses y posteriormente quincenales hasta los doce meses


3. Dieta en período infantil

Inicio diversificación alimentaria a los 6 meses

Necesidades nutricionales similares a otros niños

10% proteínas

35% lípidos

55% hidratos de carbono

Mayoría de alimentos contienen Phe


La alimentación está restringida en proteínas naturales

Fórmulas exentas de Phe para aportar aminoácidos y suplementos de Tirosina y

micronutrientes

Preparados alimentarios bajos en proteínas útiles en la preparación de menús diarios


IMPORTANTE

NO DAR ASPARTAMO

(a nivel intestinal libera Phe)


3. Manejo dietético en las descompensaciones

Se producen por:

• Ayuno

• Vómitos

• Aumento de las necesidades energéticas

( enfermedades crecimiento, estrés ó excesiva actividad física)

• Aumento de la ingesta diaria de Phe


3. Manejo dietético en las descompensaciones

Reducir proteínas naturales

Recalcular ingesta de Phe

Proporcionar aporte energético evitar catabolismo

Aportar la ingesta de aminoácidos normal para favorecer la síntesis proteica


4. Dieta en el embarazo

Prevención embriopatía PKU:

Planificar el embarazo para mantener desde 10 semanas antes de quedar embarazada cifras entre

120 – 240 µmol/L


5. Monitorización de la dieta

Importante vigilar signos de malnutrición proteíca

Valorar estado de oligoelementos (sistema antioxidante, Se, carnitina, ácidos grasos

poliinsaturados…)

Valorar riesgo osteopenia: marcadores bioquímicos y densitometría ósea



5. Monitorización de la dieta

En lactantes control semanal por su rápido crecimiento

Quincenal entre el primer y segundo año de vida

Mensual posteriormente si lo permite la estabilidad de las concentraciones del paciente


- Test de sensibilidad a BH4 apto para la población atendida en nuestro centro

- Gran variabilidad geográfica

- El ingreso hospitalario de los pacientes constituye un problema familiar

Test BH4



Test BH4

- Extracción de fenilalanina basal en sangre venosa.- Sobrecarga con 100 mg/Kg de fenilalanina.- A las 3 horas: Extracción de sangre en papel de filtro y administrar BH4 20 mg/Kg oral. - En domicilio: Extracciones en papel a la 7, 12 y 24 horas de la ingesta de BH4 que remitirán por correo a la unidad


•Programa establecido-Controles periódicos de metabolitos según la enfermedad-Ajuste de dieta-Controles pediátricos generales, de nutrición, desarrollo y neuropsicológicos

•Apoyo a la familia- Conexión con médicos de atención primaria y colegios - Intercambio de experiencias entre familias a través de la asociación de padres

Nuestra unidadNuestra unidad

Pilares fundamentales para la eficacia del programa


1. Dieta para toda la vida

- <18 años cifras <360 micromol/L- >18 años cifras <600 micromol/L

2. Cuidado con el embarazo- Planificar para mantener desde 16

semanas antes cifras < 240 micromol/L

ConclusionesConclusiones



FIN

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