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LeucemiasFisiopatología
Leucemias
Las leucemias que son neoplásicas
malignas de células derivadas
originalmente de las células madre
hematopoyéticas, se caracterizan por la
sustitución difusa de la médula ósea por
células neoplásicas de la serie blanca
inmaduras proliferantes no reguladas.
Leucemia
El término leucemia (sangre blanca) fue
utilizado por Virchow para describir una
relación glóbulos rojos : glóbulos blancos
inversa a la habitual.
Leucemia
Las células leucémicas pasan a la sangre,
donde se observa en gran cantidad.
También pueden infiltrar el hígado, bazo,
ganglios linfáticos y otros tejidos de todo
el organismo y causar un aumento de
tamaño en estos órganos.
Leucemia
Hay más niños con leucemia que con
cualquier otra forma de cáncer y la
leucemia es la causa principal de muerte
en los niños entre 1 y 14 años. Aunque la
leucemia suele considerarse una
enfermedad de la niñez, afecta más a los
adultos que a los niños.
Clasificación
Las leucemias suelen ser clasificadas de acuerdo con el tipo celular predominante (es decir linfocítica o mielocítica) y si la condición es aguda o crónica.
Las leucemias bifenotípicas muestran características de linajes linfoide y mieloide.
Clasificación
Un sistema de clasificación rudimentario
divide la leucemia en cuatro tipos:
Leucemia linfocítica aguda (linfoblástica)
(LLA)
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Leucemia mielógena aguda
(mieloblástica) (LMA)
Leucemia mielógena crónica (LMC)
Leucemias Linfocíticas
Comprometen a los linfocitos inmaduros y
sus progenitores que se originan en la
médula ósea pero infiltran el bazo, los
ganglios linfáticos, el SNC y otros tejidos.
Leucemias Mielocíticas
Comprometen las células madre
pluripotenciales mieloides en la médula
ósea, interfieren sobre la maduración de
todas las células sanguíneas, incluidos los
granulocitos, los eritrocitos y los
trombocitos.
Etiología y Biología Molecular
Etiología y Biología Molecular
Las causas de la leucemia en gran parte se desconocen.
La incidencia de leucemia entre personas que han estado expuestas a niveles altos de radiación es extraordinariamente elevada.
La exposición al benceno y el uso de fármacos antitumorales también se asocia con una incidencia aumentada de leucemia.
Etiología y Biología Molecular
La leucemia puede producirse como un
segundo cáncer después de la administración
de una quimioterapia agresiva para tratar otros
cánceres, como la enfermedad de Hodgkin.
La existencia de una predisposición genética al
desarrollo de una leucemia aguda es sugerida
por el aumento de la incidencia de leucemia
entre los pacientes con diversos trastornos
congénitos.
Etiología y Biología Molecular
Algunas leucemias de células T, la leucemia de células vellosas y el linfoma son causados por los retrovirus HTLV-1 y HTLV-2
La biología molecular de la leucemia sugiere que el o los acontecimientos que causan los trastornos ejercerán sus efectos a través de la ruptura o la desregulación de los genes que normalmente regulan el desarrollo de las células sanguíneas, la homeostasis de células de la sangre o ambas cosas.
Etiología y Biología Molecular
Los estudios citogenéticos han demostrado
que en más de la mitad de los casos de
leucemia se producen cambios
cromosómicos recurrentes.
La ruptura o la desregulación de genes
específicos y de productos génicos que
suceden en el sitio de estas aberraciones
cromosómicas contribuyen al desarrollo de
la leucemia.
Etiología y Biología Molecular
En consecuencia, la leucemia sería
resultado, al menos en parte, de la
interrupción de la actividad de genes
que normalmente regulan el desarrollo
de las células sanguíneas
Leucemias Agudas
Leucemias Agudas
Es un cáncer de las células progenitoras
hematopoyéticas que habitualmente
tiene un comienzo súbito y tormentoso
caracterizado por signos y síntomas
relacionados con la función deprimida
de la médula ósea.
Leucemias Agudas
La LLA es la leucemia más común en la niñez dado que constituye del 80 al 85% de los casos.
La incidencia máxima se produce entre los 2 y 4 años.
La LMA afecta sobre todo a los adultos, pero también se observa en niños y adultos jóvenes.
Leucemias Agudas
En la LMA del adulto, la incidencia
aumenta constantemente después de la
mediana edad, con un promedio de 60 a
65 años.
Las LLA incluyen un grupo de neoplasias
compuestas por precursores de linfocitos
B o T inmaduros.
Leucemias Agudas
La mayor parte de los casos se originan en células pre-B.
Las LMA constituyen un grupo sumamente heterogéneo de trastornos. Algunas de ellas se originan en las células madre pluripotenciales en las que predominan los mieloblastos y otras se originan en el precursor de monocitos y granulocitos, que es la célula de origen de la leucemia mielomonocítica.
Leucemias Agudas
De todas las leucemias, la LMA es la que
se relaciona de modo más firme con
toxinas y trastornos congénitos y
hematológicos subyacentes.
Manifestaciones
Leucemias Agudas
Manifestaciones
Aunque la LLA y la LMA son trastornos
separados, de manera típica se presentan
con características clínicas similares.
Los signos y síntomas de leucemia aguda
son:
Fatiga, palidez, pérdida de peso, infecciones
repetidas, contusiones fáciles, epistaxis, y
otros tipos de hemorragia.
Manifestaciones
Tanto la LLA como la LMA se caracterizan
por fatiga secundara a la anemia, fiebre
de bajo grado, diaforesis nocturna y
pérdida de peso debido a la proliferación
rápida y al hipermetabolismo de las células
leucémicas, sangrado debido a una
disminución del recuento de plaquetas y
dolor óseo y a la palpación debido a la
expansión de la médula ósea.
Manifestaciones
La infección es resultado de la neutropenia
aumentada cuando el recuento de
neutrófilos disminuye a menos de 500
células/μL.
La linfadenopatía generalizada, la
esplenomegalia y la hepatomegalia
causadas por la infiltración de células
leucémicas aparecen en todas las
leucemias agudas, pero son más comunes
en la LLA.
Manifestaciones
Además de las manifestaciones comunes de la leucemia aguda, la infiltración de las células malignas en la piel, las encías y otros tejidos blandos es muy común en la forma monocítica de la LMA.
Las células leucémicas también pueden atravesar la barrera hematoencefálica y establecerse en el SNC.
Manifestaciones
Los signos y síntomas de compromiso del
SNC incluyen parálisis de los nervios
craneanos, cefalea, náuseas, vómitos,
edema de papila y en ocasiones
convulsiones y coma.
La leucostasis es una condición en la que
el recuento de blastos circulantes
presenta una elevación notable (100.00
células/μL)
Manifestaciones
La leucostasis cerebral produce cefalea
difusa y letargo, que pueden progresar a
la confusión y al coma.
El tratamiento inicial es el empleo de
aféresis para eliminar el exceso de
blastos, seguido por quimioterapia para
detener la producción de células
leucémicas en la médula ósea.
Manifestaciones
La hiperuricemia aparece como
resultado del aumento de la proliferación
o de la degradación de los nucleótidos
de purina secundario a la destrucción de
las células leucémicas como
consecuencia de la quimioterapia.
El tratamiento profiláctico con alopurinol,
fármaco que inhibe la síntesis del acido
úrico.
Diagnostico y Estadificación
Leucemias Agudas
Diagnóstico y Estadificación
Se basa en los estudios de sangre y médula
ósea; requiere la demostración de células
leucémicas en sangre periférica, médula
ósea o tejido extramedular.
Los resultados de laboratorio revelan la
presencia de GB inmaduros (blastos) en la
circulación y médula ósea, en donde
pueden constituir del 60 al 100% de las
células
Diagnóstico y Estadificación
La anemia casi siempre está presente, y
el recuento de plaquetas disminuye.
En la LLA, la estadificación siempre
incluye una punción lumbar para evaluar
el compromiso del SNC.
Tratamiento
Leucemias Agudas
Tratamiento
El tratamiento de la LLA y de la LMA se
realiza con quimioterapia, en esquema
de varias fases.
Inducción
Remisión
Intensificación
Mantenimiento
Tratamiento
Criterios de remisión completa
Menos del 5% de blastos en médula ósea
Recuentos normales en sangre periférica
Ausencia de anormalidades
citogenéticas
Retorno al estado previo a la
enfermedad
Tratamiento
Factores para lograr una remisión
Edad
Tipo de leucemia
Estadio de la enfermedad en el momento
de la presentación
Tratamiento
El tratamiento de la LLA suele consistir en cuatro fases :
Terapéutica de inducción para estimular una remisión
Profilaxis del SNC
Terapéutica de consolidación o intensificación
Terapéutica de mantenimiento
Tratamiento
La terapéutica de inducción incorpora
fármacos quimioterápicos para lograr
una remisión.
La profilaxis del SNC es a través de
quimioterapia intratecal o irradiación
intracraneana con quimioterapia
sistémica.
Tratamiento El tratamiento de la LMA es similar al de LLA , pero en
el periodo de inducción se dan transfusiones de apoyo
y antibiótico (gemtuzumab)
En pacientes mayores de 60 años otra opción es un anticuerpo monoclonal conjugado con quimioterapia
Puede considerarse la realización de un transplante de
médula ósea o de células madre en las personas con
LLA y LMA que no responden a otras formas de tratamiento.
Leucemias Crónicas
Leucemias Crónicas
Son procesos malignos que comprometen la proliferación de células mieloides y linfoides bien diferenciadas.
La LLC es un trastorno que afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada
La LMC representa el 15% de todas las leucemias en los adultos, pero también puede afectar niños
Leucemias Crónicas
La LLC es una enfermedad
linfoproliferativa caracterizada por
linfocitosis, linfadenopatía y
esplenomegalia.
Las células B leucémicas no responden a
la estimulación antigénica; por ende las
personas con LLC tienen
hipogammaglobulinemia.
Leucemias Crónicas
También son comunes las anormalidades
inmunitarias como:
Anemia hemolítica autoinmune
Trombocitopenia mediada por
mecanismos inmunológicos
Leucemias Crónicas
La LMC es un trastorno mieloproliferativo
resultante de la transformación maligna de
una célula madre hematopoyética
pluripotencial, se asocia con la presencia
del cromosoma Ph.
Cromosoma Ph
Manifestaciones
Leucemias Crónicas
Manifestaciones
La LLC sigue una evolución lenta e
indolente
A menudo las personas afectadas se
encuentran asintomáticas en el momento
del diagnóstico y la linfocitosis se nota en
el hemograma completo
Manifestaciones
La fatiga, la tolerancia reducida al
ejercicio, el aumento de tamaño de los
ganglios linfáticos superficiales o la
esplenomegalia suelen reflejar un estadio
más avanzado.
Manifestaciones
A medida que la enfermedad progresa,
los ganglios linfáticos van aumentando
gradualmente de tamaño y se van
comprometiendo nuevos ganglios, a
veces en áreas inusuales como cuero
cabelludo, órbitas, faringe, pleura, tracto
GI, hígado, próstata y gónadas.
Manifestaciones
También se observan fatiga intensa,
infecciones recurrentes, palidez, edema,
tromboflebitis y dolor.
Manifestaciones
La LMC sigue una evolución trifásica
Fase crónica de duración variable
Fase acelerada breve
Fase de crisis blástica terminal
Manifestaciones
El comienzo suele ser lento con síntomas
inespecíficos como debilidad y pérdida
de peso
La fase acelerada se caracteriza por el
aumento de tamaño del bazo y síntomas
progresivos. La esplenomegalia a menudo
causa una sensación de plenitud
abdominal y malestar.
Manifestaciones
Durante esta fase se desarrollan síntomas
generales como fiebre de bajo grado,
diaforesis nocturna, dolor óseo y pérdida
de peso debido a la proliferación rápida
y al hipermetabolismo de las células
leucémicas.
Manifestaciones
La fase de crisis blástica terminal de la LMC representa la evolución de la leucemia aguda y se caracteriza por un número creciente de precursores mieloides, en especial células blásticas.
Los síntomas se tornan más pronunciados y la esplenomegalia puede aumentar de forma significativa.
Manifestaciones
Infiltrados aislados de células leucémicas
pueden afectar la piel, los ganglios
linfáticos, los huesos, y el SNC.
El pronóstico de los pacientes que se
encuentran en la fase blástica es
desfavorable, con una supervivencia
promedio de 3 meses
Diagnóstico y Tratamiento
Leucemias Crónicas
Diagnóstico y Tratamiento
El diagnóstico se basa en los estudios de
sangre y médula ósea
El tratamiento varia con el tipo de célula
leucémica, estadio de la enfermedad,
otros problemas de salud y edad.
Diagnóstico y Tratamiento
Las indicaciones para la quimioterapia y los cuerpos monoclonales incluyen fatiga progresiva, linfadenopatía molesta, anemia, trombocitopenia, y un recuento de linfocitos >150.000/mm.
En un comienzo se utiliza la quimioterapia con agentes alquilantes (clorambucilo) y el antimetabolito fludarabina.
Diagnóstico y Tratamiento
Para pacientes con LLC que no responden
a la quimioterapia se utiliza alemtuzumab.
La presencia de complicaciones como
anemia hemolítica o trombocitopenia
autoinmunes puede requerir tratamiento
con corticosteroides o una esplenectomía.
Diagnóstico y Tratamiento
En pacientes más jóvenes con
enfermedad agresiva un transplante
alogénico de células madre, ablativo o
no ablativo, es una opción terapéutica.
El tiempo de supervivencia de pacientes
con LLC varia de menos de 2 años en
pacientes con las formas agresivas, a más
de 10 años en los que se presentan en un
estadio temprano.
Diagnóstico y Tratamiento
EL mesilato de imatinib es un inhibidor de
la proteína tirosincinasa que se dirige de
manera selectiva a las células leucémicas
que expresan BCR-ABL para la apoptosis.
Discrasias de los plasmocitos
Discrasias de los plasmocitos
Se caracterizan por la expansión de un
solo clon de plasmocitos productores de
inmunoglobulina y un aumento resultante
de los niveles séricos de una sola
inmunoglobulina monoclonal o de sus
fracciones.
Discrasias de los plasmocitos
Las discrasias de los plasmocitos incluyen:
Mieloma múltiple
Plasmocitoma localizado (mieloma
solitario)
Linfoma linfoplasmocítico
Amiloidosis primaria o inmunocítica
Gammapatía monoclonal
Mieloma múltiple
Mieloma múltiple La más frecuente de las discrasias malignas de los
plasmocitos.
La causa del mieloma múltiple se desconoce.
Factores de riesgo sugeridos :
Estimulación inmunitaria crónica
Trastornos autoinmunes
Exposición a radiación ionizante
Exposición ocupacional a plaguicidas o herbicidas.
Patogenia
Mieloma Múltiple
Patogenia
Se caracteriza por la proliferación de
plasmocitos malignos a la médula ósea y
lesiones osteolíticas en todo el sistema
esquelético.
El mieloma múltiple se asocia con
translocaciones cromosómicas,
específicamente con las que
comprometen el locus de la IgG en el
cromosoma 14.
Patogenia
Una de las características del mieloma múltiple es la producción no regulada de un anticuerpo denominado proteína M debido a que se detecta como una espiga M en la electroforesis de la proteína.
En la mayor parte de los casos al proteína M es:
IgG 60% o IgA 20-25%
Patogenia
Las citocinas son importantes en la
patogenia del trastorno.
IL-6, factor de crecimiento para
enfermedad
IL-1, gran actividad osteoclástica
G-CSF , factor de crecimiento
Interferón alfa, factor de crecimiento
IL-10, factor de crecimiento
Manifestaciones
Mieloma Múltiple
Manifestaciones
Los principales sitos afectados son los
huesos y médula ósea.
Además de la proliferación anormal de
plasmocitos medulares, hay proliferación
y activación de osteoclastos que
conducen a la resorción y la destrucción
óseas.
Manifestaciones
Este aumento de la resorción ósea
predispone al paciente a fracturas
patológicas e hipercalcemia.
Aunque el mieloma múltiple se caracteriza
por la producción excesiva de
inmunoglobulina monoclonal, los niveles
de Ig normales suelen estar deprimidos.
Manifestaciones Los plasmocitos malignos también pueden formar
plasmocitomas en el hueso y en los tejidos
blandos.
El desarrollo de plasmocitomas en el tejido óseo se asocia con destrucción del hueso y dolor
localizado.
A veces las lesiones afectan la columna vertebral
y causan aplastamiento de vértebras y compresión de la médula espinal
Manifestaciones
Anemia e infecciones recurrentes por la
destrucción ósea que afecta a la
producción de eritrocitos y leucocitos.
IR se produce en el 50% de los casos.
También puede haber manifestaciones
neurológicas por compresión de la
médula espinal.
Diagnóstico y Tratamiento
Mieloma Múltiple
Diagnóstico y Tratamiento
El diagnóstico se basa en las
manifestaciones clínicas, los análisis de
sangre y examen de la medula ósea.
Las radiografías óseas, los estudios del
esqueleto y resonancia magnética son
importantes para establecer la presencia
de lesiones óseas.
Diagnóstico y Tratamiento
Melfalán y la prednisona con agregado
de antraciclinas, fármacos alquilantes
alternativos e interferón solo logran
mejoras mínimas.
La radioterapia solo sirve como
tratamiento de apoyo o alivio del dolor
por las lesiones osteolíticas.
Diagnóstico y Tratamiento La resistencia a los fármacos e desarrolla
rápidamente.
El tratamiento con bisfosfonatos ha permitido:
Reducir la incidencia de episodios esqueléticos
Prevenir la hipercalcemia
Aliviar el dolor óseo
Mejorar la calidad de vida del paciente.
Diagnóstico y Tratamiento
El tratamiento con EPO puede utilizarse
para mejorar la anemia asociada con el
mieloma.
La talidomida, fármaco con propiedades
antiangiogénicas, se utiliza para evitar
recaídas y casos refractarios de mieloma
múltiple.
Diagnóstico y Tratamiento
La talidomida combinada con pulsos de
dexametasona mostró resultados
prometedores, se utiliza para tratamiento
primario de la enfermedad avanzada.
Tratamiento actual es quimioterapia en
altas dosis con trasplante autólogo de
células madre.
Diagnóstico y Tratamiento
Se esta investigando el trióxido de arsénico que induce apoptosis y la inhibición de la proliferación de líneas celulares de mieloma resistentes a fármacos y la angiogénesis.
El bortezomib, es un inhibidor reversible de los proteosomas 26s, fue aceptado recientemente para tratamiento de mieloma progresivo.