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Leucemias Fisiopatología

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LeucemiasFisiopatología

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Leucemias

Las leucemias que son neoplásicas

malignas de células derivadas

originalmente de las células madre

hematopoyéticas, se caracterizan por la

sustitución difusa de la médula ósea por

células neoplásicas de la serie blanca

inmaduras proliferantes no reguladas.

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Leucemia

El término leucemia (sangre blanca) fue

utilizado por Virchow para describir una

relación glóbulos rojos : glóbulos blancos

inversa a la habitual.

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Leucemia

Las células leucémicas pasan a la

sangre, donde se observa en gran

cantidad.

También pueden infiltrar el

hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros

tejidos de todo el organismo y causar un

aumento de tamaño en estos órganos.

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Leucemia

Hay más niños con leucemia que con

cualquier otra forma de cáncer y la

leucemia es la causa principal de muerte

en los niños entre 1 y 14 años. Aunque la

leucemia suele considerarse una

enfermedad de la niñez, afecta más a los

adultos que a los niños.

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Clasificación

Las leucemias suelen ser clasificadas de acuerdo con el tipo celular predominante (es decir linfocítica o mielocítica) y si la condición es aguda o crónica.

Las leucemias bifenotípicas muestran características de linajes linfoide y mieloide.

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Clasificación

Un sistema de clasificación rudimentario

divide la leucemia en cuatro tipos:

Leucemia linfocítica aguda (linfoblástica)

(LLA)

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Leucemia mielógena aguda

(mieloblástica) (LMA)

Leucemia mielógena crónica (LMC)

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Leucemias Linfocíticas

Comprometen a los linfocitos inmaduros y

sus progenitores que se originan en la

médula ósea pero infiltran el bazo, los

ganglios linfáticos, el SNC y otros tejidos.

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Leucemias Mielocíticas

Comprometen las células madre

pluripotenciales mieloides en la médula

ósea, interfieren sobre la maduración de

todas las células sanguíneas, incluidos los

granulocitos, los eritrocitos y los

trombocitos.

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Etiología y Biología Molecular

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Etiología y Biología Molecular

Las causas de la leucemia en gran parte se desconocen.

La incidencia de leucemia entre personas que han estado expuestas a niveles altos de radiación es extraordinariamente elevada.

La exposición al benceno y el uso de fármacos antitumorales también se asocia con una incidencia aumentada de leucemia.

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Etiología y Biología Molecular

La leucemia puede producirse como un

segundo cáncer después de la administración

de una quimioterapia agresiva para tratar otros

cánceres, como la enfermedad de Hodgkin.

La existencia de una predisposición genética al

desarrollo de una leucemia aguda es sugerida

por el aumento de la incidencia de leucemia

entre los pacientes con diversos trastornos

congénitos.

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Etiología y Biología Molecular

Algunas leucemias de células T, la leucemia de células vellosas y el linfoma son causados por los retrovirus HTLV-1 y HTLV-2

La biología molecular de la leucemia sugiere que el o los acontecimientos que causan los trastornos ejercerán sus efectos a través de la ruptura o la desregulación de los genes que normalmente regulan el desarrollo de las células sanguíneas, la homeostasis de células de la sangre o ambas cosas.

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Etiología y Biología Molecular

Los estudios citogenéticos han demostrado

que en más de la mitad de los casos de

leucemia se producen cambios

cromosómicos recurrentes.

La ruptura o la desregulación de genes

específicos y de productos génicos que

suceden en el sitio de estas aberraciones

cromosómicas contribuyen al desarrollo de

la leucemia.

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Etiología y Biología Molecular

En consecuencia, la leucemia sería

resultado, al menos en parte, de la

interrupción de la actividad de genes

que normalmente regulan el desarrollo

de las células sanguíneas

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Leucemias Agudas

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Leucemias Agudas

Es un cáncer de las células progenitoras

hematopoyéticas que habitualmente

tiene un comienzo súbito y tormentoso

caracterizado por signos y síntomas

relacionados con la función deprimida

de la médula ósea.

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Leucemias Agudas

La LLA es la leucemia más común en la niñez dado que constituye del 80 al 85% de los casos.

La incidencia máxima se produce entre los 2 y 4 años.

La LMA afecta sobre todo a los adultos, pero también se observa en niños y adultos jóvenes.

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Leucemias Agudas

En la LMA del adulto, la incidencia

aumenta constantemente después de la

mediana edad, con un promedio de 60 a

65 años.

Las LLA incluyen un grupo de neoplasias

compuestas por precursores de linfocitos

B o T inmaduros.

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Leucemias Agudas

La mayor parte de los casos se originan en células pre-B.

Las LMA constituyen un grupo sumamente heterogéneo de trastornos. Algunas de ellas se originan en las células madre pluripotenciales en las que predominan los mieloblastos y otras se originan en el precursor de monocitos y granulocitos, que es la célula de origen de la leucemia mielomonocítica.

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Leucemias Agudas

De todas las leucemias, la LMA es la que

se relaciona de modo más firme con

toxinas y trastornos congénitos y

hematológicos subyacentes.

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Manifestaciones

Leucemias Agudas

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Manifestaciones

Aunque la LLA y la LMA son trastornos

separados, de manera típica se presentan

con características clínicas similares.

Los signos y síntomas de leucemia aguda

son:

Fatiga, palidez, pérdida de peso, infecciones

repetidas, contusiones fáciles, epistaxis, y

otros tipos de hemorragia.

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Manifestaciones

Tanto la LLA como la LMA se caracterizan

por fatiga secundara a la anemia, fiebre

de bajo grado, diaforesis nocturna y

pérdida de peso debido a la proliferación

rápida y al hipermetabolismo de las células

leucémicas, sangrado debido a una

disminución del recuento de plaquetas y

dolor óseo y a la palpación debido a la

expansión de la médula ósea.

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Manifestaciones

La infección es resultado de la neutropenia

aumentada cuando el recuento de

neutrófilos disminuye a menos de 500

células/μL.

La linfadenopatía generalizada, la

esplenomegalia y la hepatomegalia

causadas por la infiltración de células

leucémicas aparecen en todas las

leucemias agudas, pero son más comunes

en la LLA.

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Manifestaciones

Además de las manifestaciones comunes de la leucemia aguda, la infiltración de las células malignas en la piel, las encías y otros tejidos blandos es muy común en la forma monocítica de la LMA.

Las células leucémicas también pueden atravesar la barrera hematoencefálica y establecerse en el SNC.

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Manifestaciones

Los signos y síntomas de compromiso del

SNC incluyen parálisis de los nervios

craneanos, cefalea, náuseas, vómitos, ed

ema de papila y en ocasiones

convulsiones y coma.

La leucostasis es una condición en la que

el recuento de blastos circulantes

presenta una elevación notable (100.00

células/μL)

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Manifestaciones

La leucostasis cerebral produce cefalea

difusa y letargo, que pueden progresar a

la confusión y al coma.

El tratamiento inicial es el empleo de

aféresis para eliminar el exceso de

blastos, seguido por quimioterapia para

detener la producción de células

leucémicas en la médula ósea.

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Manifestaciones

La hiperuricemia aparece como

resultado del aumento de la proliferación

o de la degradación de los nucleótidos

de purina secundario a la destrucción de

las células leucémicas como

consecuencia de la quimioterapia.

El tratamiento profiláctico con

alopurinol, fármaco que inhibe la síntesis

del acido úrico.

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Diagnostico y Estadificación

Leucemias Agudas

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Diagnóstico y Estadificación

Se basa en los estudios de sangre y médula

ósea; requiere la demostración de células

leucémicas en sangre periférica, médula

ósea o tejido extramedular.

Los resultados de laboratorio revelan la

presencia de GB inmaduros (blastos) en la

circulación y médula ósea, en donde

pueden constituir del 60 al 100% de las

células

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Diagnóstico y Estadificación

La anemia casi siempre está presente, y

el recuento de plaquetas disminuye.

En la LLA, la estadificación siempre

incluye una punción lumbar para evaluar

el compromiso del SNC.

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Tratamiento

Leucemias Agudas

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Tratamiento

El tratamiento de la LLA y de la LMA se

realiza con quimioterapia, en esquema

de varias fases.

Inducción

Remisión

Intensificación

Mantenimiento

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Tratamiento

Criterios de remisión completa

Menos del 5% de blastos en médula ósea

Recuentos normales en sangre periférica

Ausencia de anormalidades

citogenéticas

Retorno al estado previo a la

enfermedad

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Tratamiento

Factores para lograr una remisión

Edad

Tipo de leucemia

Estadio de la enfermedad en el momento

de la presentación

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Tratamiento

El tratamiento de la LLA suele consistir en cuatro fases :

Terapéutica de inducción para estimular una remisión

Profilaxis del SNC

Terapéutica de consolidación o intensificación

Terapéutica de mantenimiento

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Tratamiento

La terapéutica de inducción incorpora

fármacos quimioterápicos para lograr

una remisión.

La profilaxis del SNC es a través de

quimioterapia intratecal o irradiación

intracraneana con quimioterapia

sistémica.

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Tratamiento El tratamiento de la LMA es similar al de LLA , pero en

el periodo de inducción se dan transfusiones de apoyo

y antibiótico (gemtuzumab)

En pacientes mayores de 60 años otra opción es un anticuerpo monoclonal conjugado con quimioterapia

Puede considerarse la realización de un transplante de

médula ósea o de células madre en las personas con

LLA y LMA que no responden a otras formas de tratamiento.

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Leucemias Crónicas

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Leucemias Crónicas

Son procesos malignos que comprometen la proliferación de células mieloides y linfoides bien diferenciadas.

La LLC es un trastorno que afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada

La LMC representa el 15% de todas las leucemias en los adultos, pero también puede afectar niños

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Leucemias Crónicas

La LLC es una enfermedad

linfoproliferativa caracterizada por

linfocitosis, linfadenopatía y

esplenomegalia.

Las células B leucémicas no responden a

la estimulación antigénica; por ende las

personas con LLC tienen

hipogammaglobulinemia.

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Leucemias Crónicas

También son comunes las anormalidades

inmunitarias como:

Anemia hemolítica autoinmune

Trombocitopenia mediada por

mecanismos inmunológicos

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Leucemias Crónicas

La LMC es un trastorno mieloproliferativo

resultante de la transformación maligna de

una célula madre hematopoyética

pluripotencial, se asocia con la presencia

del cromosoma Ph.

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Cromosoma Ph

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Manifestaciones

Leucemias Crónicas

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Manifestaciones

La LLC sigue una evolución lenta e

indolente

A menudo las personas afectadas se

encuentran asintomáticas en el momento

del diagnóstico y la linfocitosis se nota en

el hemograma completo

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Manifestaciones

La fatiga, la tolerancia reducida al

ejercicio, el aumento de tamaño de los

ganglios linfáticos superficiales o la

esplenomegalia suelen reflejar un estadio

más avanzado.

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Manifestaciones

A medida que la enfermedad progresa,

los ganglios linfáticos van aumentando

gradualmente de tamaño y se van

comprometiendo nuevos ganglios, a

veces en áreas inusuales como cuero

cabelludo, órbitas, faringe, pleura, tracto

GI, hígado, próstata y gónadas.

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Manifestaciones

También se observan fatiga intensa,

infecciones recurrentes, palidez, edema,

tromboflebitis y dolor.

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Manifestaciones

La LMC sigue una evolución trifásica

Fase crónica de duración variable

Fase acelerada breve

Fase de crisis blástica terminal

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Manifestaciones

El comienzo suele ser lento con síntomas

inespecíficos como debilidad y pérdida

de peso

La fase acelerada se caracteriza por el

aumento de tamaño del bazo y síntomas

progresivos. La esplenomegalia a menudo

causa una sensación de plenitud

abdominal y malestar.

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Manifestaciones

Durante esta fase se desarrollan síntomas

generales como fiebre de bajo grado,

diaforesis nocturna, dolor óseo y pérdida

de peso debido a la proliferación rápida

y al hipermetabolismo de las células

leucémicas.

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Manifestaciones

La fase de crisis blástica terminal de la LMC representa la evolución de la leucemia aguda y se caracteriza por un número creciente de precursores mieloides, en especial células blásticas.

Los síntomas se tornan más pronunciados y la esplenomegalia puede aumentar de forma significativa.

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Manifestaciones

Infiltrados aislados de células leucémicas

pueden afectar la piel, los ganglios

linfáticos, los huesos, y el SNC.

El pronóstico de los pacientes que se

encuentran en la fase blástica es

desfavorable, con una supervivencia

promedio de 3 meses

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Diagnóstico y Tratamiento

Leucemias Crónicas

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Diagnóstico y Tratamiento

El diagnóstico se basa en los estudios de

sangre y médula ósea

El tratamiento varia con el tipo de célula

leucémica, estadio de la enfermedad,

otros problemas de salud y edad.

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Diagnóstico y Tratamiento

Las indicaciones para la quimioterapia y los cuerpos monoclonales incluyen fatiga progresiva, linfadenopatía molesta, anemia, trombocitopenia, y un recuento de linfocitos >150.000/mm.

En un comienzo se utiliza la quimioterapia con agentes alquilantes (clorambucilo) y el antimetabolito fludarabina.

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Diagnóstico y Tratamiento

Para pacientes con LLC que no responden

a la quimioterapia se utiliza alemtuzumab.

La presencia de complicaciones como

anemia hemolítica o trombocitopenia

autoinmunes puede requerir tratamiento

con corticosteroides o una esplenectomía.

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Diagnóstico y Tratamiento

En pacientes más jóvenes con

enfermedad agresiva un transplante

alogénico de células madre, ablativo o

no ablativo, es una opción terapéutica.

El tiempo de supervivencia de pacientes

con LLC varia de menos de 2 años en

pacientes con las formas agresivas, a más

de 10 años en los que se presentan en un

estadio temprano.

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Diagnóstico y Tratamiento

EL mesilato de imatinib es un inhibidor de

la proteína tirosincinasa que se dirige de

manera selectiva a las células leucémicas

que expresan BCR-ABL para la apoptosis.

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Discrasias de los plasmocitos

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Discrasias de los plasmocitos

Se caracterizan por la expansión de un

solo clon de plasmocitos productores de

inmunoglobulina y un aumento resultante

de los niveles séricos de una sola

inmunoglobulina monoclonal o de sus

fracciones.

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Discrasias de los plasmocitos

Las discrasias de los plasmocitos incluyen:

Mieloma múltiple

Plasmocitoma localizado (mieloma

solitario)

Linfoma linfoplasmocítico

Amiloidosis primaria o inmunocítica

Gammapatía monoclonal

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Mieloma múltiple

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Mieloma múltiple La más frecuente de las discrasias malignas de los

plasmocitos.

La causa del mieloma múltiple se desconoce.

Factores de riesgo sugeridos :

Estimulación inmunitaria crónica

Trastornos autoinmunes

Exposición a radiación ionizante

Exposición ocupacional a plaguicidas o herbicidas.

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Patogenia

Mieloma Múltiple

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Patogenia

Se caracteriza por la proliferación de

plasmocitos malignos a la médula ósea y

lesiones osteolíticas en todo el sistema

esquelético.

El mieloma múltiple se asocia con

translocaciones cromosómicas,

específicamente con las que

comprometen el locus de la IgG en el

cromosoma 14.

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Patogenia

Una de las características del mieloma múltiple es la producción no regulada de un anticuerpo denominado proteína M debido a que se detecta como una espiga M en la electroforesis de la proteína.

En la mayor parte de los casos al proteína M es:

IgG 60% o IgA 20-25%

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Patogenia

Las citocinas son importantes en la

patogenia del trastorno.

IL-6, factor de crecimiento para

enfermedad

IL-1, gran actividad osteoclástica

G-CSF , factor de crecimiento

Interferón alfa, factor de crecimiento

IL-10, factor de crecimiento

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Manifestaciones

Mieloma Múltiple

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Manifestaciones

Los principales sitos afectados son los

huesos y médula ósea.

Además de la proliferación anormal de

plasmocitos medulares, hay proliferación

y activación de osteoclastos que

conducen a la resorción y la destrucción

óseas.

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Manifestaciones

Este aumento de la resorción ósea

predispone al paciente a fracturas

patológicas e hipercalcemia.

Aunque el mieloma múltiple se caracteriza

por la producción excesiva de

inmunoglobulina monoclonal, los niveles

de Ig normales suelen estar deprimidos.

Page 74: Leucemias 110626185935-phpapp02

Manifestaciones Los plasmocitos malignos también pueden formar

plasmocitomas en el hueso y en los tejidos

blandos.

El desarrollo de plasmocitomas en el tejido óseo se asocia con destrucción del hueso y dolor

localizado.

A veces las lesiones afectan la columna vertebral

y causan aplastamiento de vértebras y compresión de la médula espinal

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Manifestaciones

Anemia e infecciones recurrentes por la

destrucción ósea que afecta a la

producción de eritrocitos y leucocitos.

IR se produce en el 50% de los casos.

También puede haber manifestaciones

neurológicas por compresión de la

médula espinal.

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Diagnóstico y Tratamiento

Mieloma Múltiple

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Diagnóstico y Tratamiento

El diagnóstico se basa en las

manifestaciones clínicas, los análisis de

sangre y examen de la medula ósea.

Las radiografías óseas, los estudios del

esqueleto y resonancia magnética son

importantes para establecer la presencia

de lesiones óseas.

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Diagnóstico y Tratamiento

Melfalán y la prednisona con agregado

de antraciclinas, fármacos alquilantes

alternativos e interferón solo logran

mejoras mínimas.

La radioterapia solo sirve como

tratamiento de apoyo o alivio del dolor

por las lesiones osteolíticas.

Page 79: Leucemias 110626185935-phpapp02

Diagnóstico y Tratamiento La resistencia a los fármacos e desarrolla

rápidamente.

El tratamiento con bisfosfonatos ha permitido:

Reducir la incidencia de episodios esqueléticos

Prevenir la hipercalcemia

Aliviar el dolor óseo

Mejorar la calidad de vida del paciente.

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Diagnóstico y Tratamiento

El tratamiento con EPO puede utilizarse

para mejorar la anemia asociada con el

mieloma.

La talidomida, fármaco con propiedades

antiangiogénicas, se utiliza para evitar

recaídas y casos refractarios de mieloma

múltiple.

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Diagnóstico y Tratamiento

La talidomida combinada con pulsos de

dexametasona mostró resultados

prometedores, se utiliza para tratamiento

primario de la enfermedad avanzada.

Tratamiento actual es quimioterapia en

altas dosis con trasplante autólogo de

células madre.

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Diagnóstico y Tratamiento

Se esta investigando el trióxido de arsénico que induce apoptosis y la inhibición de la proliferación de líneas celulares de mieloma resistentes a fármacos y la angiogénesis.

El bortezomib, es un inhibidor reversible de los proteosomas 26s, fue aceptado recientemente para tratamiento de mieloma progresivo.