Interpretación clínica del antibiograma en bacterias

Grampositivas. Lorena López Cerero

Antibiograma: predicción clínica

BACTERIA ANTIBIOTICO

Cmax

MIC (µg/ml)

Tmax

Conc

entr

ation

(µg

/ml)

Situación estática: inóculo fijoConcentración fija

Situación dinámica:Multiplicación en tejidosFarmacocinética

Antibiograma

• Método: – Difusión en disco– Dilución: agar, caldo, e-test

• Condiciones estándar– Inóculo (carga del microorganismo)– Medio de cultivo– Concentración del antimicrobiano– Condiciones de incubación (tiempo)

BACTERIA ANTIBIOTICO

Puntos de corte

• Epidemiológicos

• Clínicos

• Farmacológicos

Criterio epidemiológicoClasifica a los microorganismos según posean o no mecanismos de resistencia: la resistencia como comportamiento estadísticamente anormal

– Tipo salvaje ≤ Z mg/l– Con mecanismos de resistencia > Z mg/L

Son criterios que no cambian a lo largo del tiempo

www.eucast.org

Criterio farmacológico

• Correlaciona el resultado de la CMI con la concentración que se alcanza en el lugar de la infección

• Correlaciona el resultado de la CMI con la concentración que se alcanza en el lugar de la infección

Co

nce

ntr

atio

n

(µg

/ml)

CmaxCMI > Cmax: ResistenteCMI > Cmax: Resistente

Tmax

CMI < Cmax: Sensible CMI < Cmax: Sensible

Criterio farmacológico

Antimicrobiano Efecto

bactericida Efecto

prolongado Parámetro

PK/PD

Aminoglicósidos Fluoroquinolonas

concentración dependiente SI Cmax/CMI

ß-lactámicos, Macrólidos Clindamicina, Linezolid

tiempo dependiente No

Tiempo / CMI

Tetraciclinas, Quinu/Dalfo Glicopéptidos, Azitromicina

Fluoroquinolonas

tiempo dependiente

SI 24-h

AUC/MIC

Los diferentes regímenes (dosis e intervalo) y lugar de la infección afectan los parámetros PK/PD

ANTIBIOGRAMA: problemas del criterio farmacológico

Interrupción de la población normal

Mala discriminación entre subpoblaciones

Criterio clínicoCorrelaciona la respuesta clínica con el valor de la CMI

• Sensible (S) respuesta favorable

• Intermedio (I) respuesta favorable con dosis elevadas

• Resistente(R) respuesta no favorable- - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- pocos estudios prospectivos o retrospectivos

- restringidos a algunos ensayos clínicos

- focalizados en bacterias con alto nivel de R

Relación entre el éxito terapéutico y la resistencia a la penicilina en S. pneumoniae

SENSIBLE INTERMEDIO RESISTENTE - NCCLS - S 0,06 I 0,12-1 R 2

Ausencia de fracaso terapéutico

Posiblefracaso

terapéutico

Categorías clínicas (CDC) S 1 I 2 R 4

Sindatos

0.12 0.5 1 2 4 80.06

0

20

40

60

% of

isol

ates

0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 >4

MIC (µg/ml)

0

20

40

60

% of

isol

ates

0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 >4

MIC (µg/ml)

PEN-S (58.7%)

PEN-R (18.8%)

PEN-I (22.6%)

PEN-S (81.3%)

PEN-R ( 3.8%)

PEN-I (15.0%)

NCCLS breakpoints “clinical breakpoints”

independently of breakpoints, population analysis will reveal PBP modifications !

Categorización clínicapuntos de corte

Población sensible

Población sin mecanismos de resistencia

Puede ser tratada

Población resistente

Fracaso terapéutico

Resistencia natural

Muro de AdrianoSiglo I

Lectura interpretada vs puntos de corte

• Inóculos bajos: problemas con subpoblaciones

• Bajo nivel de expresión de algunos determinantes de resistencia

• Resistencia en “escalones” o mecanismos que se inducen por antibióticos

• Puntos de corte especie-específicos: fenotipos imposibles

Problemas con las subpoblaciones

Inóculo estándar Inóculo “clínico”

Punto de corte

Subpoblaciones resistentes

S. aureus hVISAEtest Vancomicina 2 MacFarland en BHI agar

hVISA:subpoblaciones resistentes de S. aureus

S. aureus EriR

Eri R Da R

Inducible erm

Bomba de flujo

Eri R Da S

ermBermB ermB

Forma cerradaNo se expresa

Expresión de metilasa

Protección del ribosoma frente a eritromicina y

clindamicina

ERITROMICINA

107 células mutantes con la forma abierta107 células mutantes con la forma abierta

Mecanismos inducibles

Panagea et al. J Antimicrob Chemother 1999

0.12 0.25… 1… 4 168

Clindamicina mg/l

1er pase

2º pase

S. aureus ermACMI 0,125 mg/l

Escalada de mutaciones

Mutaciones Norfloxacina (mm)

Levofloxacina (mg/l)

parC 6 mm 1-2

parC y gyrA 6 mm >16

Lim et al. Antimicrob Agents chemother 2003

1 sola mutación

1 sola mutación

Escalada de mutaciones

1,1 / 109 mutaciones/divisiones celulares

1,6 / 1011 mutaciones/divisiones celulares

7,2 / 109 mutaciones/divisiones celulares

parCparC

gyrAgyrA

gyrAgyrALevofloxacina 1-2 mg/l S

Levofloxacina >16 mg/l R

Gillespie et al. Microb Drug Resist 2003

Antibiótico CMI (mg/l)

Penicilina 0.06 S

Levofloxacina 1-1.5 S

Eritromicina 0.5 S

Levofloxacina > 32 mg/lFallo terapéutico tras 4 días de tratamiento

Norfloxacina R

Baja expresión fenotípica:S. aureus productor de ANT (4´) (4´´)

Antibiótico Halo (mm)

Puntos de corte

Gentamicina 22 S

Tobramicina 6 R

Amikacina 16 S

Se debe incluir los 3 aminoglicósidos

INFORMAR COMO AMIKACINA R

Fenotipos imposibles

Antibiótico CMI (mg/l)

Interpretación según puntos de corte

Ampicilina ≥ 16 R

Ciprofloxacino ≥ 4 R

Vancomicina 2 S

Teicoplanina 1 S

Eritromicina ≥ 8 R

Estreptomicina ≥ 1000 R alto nivel

Linezolid 1 S

Según el panel automático: Enterococcus faecalis

Repetir la identificación: Enterococcus faecium

Lectura interpretada: conclusiones

• Permite estimar los determinantes de resistencia posibles para cada perfil

• Completa la información que proporciona la interpretación según puntos de corte

• En determinadas combinaciones de antibiótico-microorganismo predice mejor la respuesta terapéutica

• Convergencia de los puntos de corte internacionales a criterios de lectura interpretada